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Hck基因通过egfr通路对肺腺癌细胞增殖和侵袭能力的影响

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中国继续医学教育 2020年第5期12卷 162-166页

作者：张超曲晓翰中国医科大学附属第一医院胸外科

目的探讨造血细胞激酶(Hck)基因对肺腺癌A-549细胞增殖和侵袭的影响及机制。方法利用干扰和过表达Hck质粒转染A-549细胞,用MTT法检测细胞增殖能力,Transwell小室检测细胞侵袭能力,细胞划痕试验检测细胞迁移能力,RT-PCR法检测Hck和上皮... 详细信息

目的探讨造血细胞激酶(Hck)基因对肺腺癌A-549细胞增殖和侵袭的影响及机制。方法利用干扰和过表达Hck质粒转染A-549细胞,用MTT法检测细胞增殖能力,Transwell小室检测细胞侵袭能力,细胞划痕试验检测细胞迁移能力,RT-PCR法检测Hck和上皮生长因子受体(egfr)mRNA表达水平,Western blot法检测Hck和egfr蛋白表达水平。RT-PCR法检测18例临床肺腺癌组织和癌旁组织中Hck和egfr mRNA表达水平,Pearson法分析Hck mRNA和egfr mRNA的相关性。结果过表达Hck后A-549细胞增殖能力、侵袭能力和迁移能力均升高(P egfr mRNA和蛋白表达水平也有所升高(P egfr mRNA和蛋白表达水平也对应降低(P egfr mRNA的相对表达量均高于癌旁组织。Pearson相关性分析结果显示,癌组织中Hck mRNA与egfr mRNA的表达呈正相关(r=0.555,P=0.017)。结论本研究发现Hck可能通过改变egfr的表达水平调节肺腺癌细胞的生物学功能。

关键词：造血细胞激酶上皮生长因子受体肺腺癌增殖侵袭 egfr通路

Cytohesins介导egfr通路在结直肠癌细胞增殖中的作用

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现代生物医学进展 2016年第32期16卷 6210-6213页

作者：肖海娟杨洋李晨胡双双杨林王会仓陕西中医药大学附属医院肿瘤科陕西咸阳712000 咸阳市中心医院肝胆外科陕西咸阳712000

目的:研究Cytohesins介导egfr通路在结直肠癌细胞增殖中的作用。方法:选择人结直肠癌细胞系HT-29作为研究细胞,采用免疫荧光检测结直肠癌细胞系HT29中egfr表达情况,Secin H3阻断结直肠癌细胞系HT29细胞内cytohensins观察细胞内egfr通路... 详细信息

目的:研究Cytohesins介导egfr通路在结直肠癌细胞增殖中的作用。方法:选择人结直肠癌细胞系HT-29作为研究细胞,采用免疫荧光检测结直肠癌细胞系HT29中egfr表达情况,Secin H3阻断结直肠癌细胞系HT29细胞内cytohensins观察细胞内egfr通路激活情况,MTT法检测细胞增殖情况。结果:EGF+Secin H3组细胞内p-egfr水平显著低于EGF组(Pegfr通路能够显著抑制结直肠癌细胞的增殖。

关键词： Cytohesins egfr通路结直肠癌细胞增殖

TUBB3/STMN1基因表达与非小细胞肺癌egfr通路的相关性

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中国肺癌杂志 2013年第10期16卷 547-552页

作者：王波王彬张连斌初向阳余刚中国人民解放军总医院胸外科北京100853 益善生物技术股份有限公司广州510663

背景与目的已有研究表明分子标志物在指导肺癌个体化治疗中起着重要作用。本研究旨在探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)抗微管类药物靶点TUBB3(tubulin,beta 3 class III)/STMN1(stathmin1)基因表达水平与egfr(epider... 详细信息

背景与目的已有研究表明分子标志物在指导肺癌个体化治疗中起着重要作用。本研究旨在探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)抗微管类药物靶点TUBB3(tubulin,beta 3 class III)/STMN1(stathmin1)基因表达水平与egfr(epidermal growth factor receptor)、KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)、BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B)、PI3K(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase)基因突变的相关性,为NSCLC预后及药物疗效判断提供参考依据。方法回顾性分析我院经病理确诊的46例NSCLC患者手术切除的肿瘤标本,通过分支DNA-液相芯片法检测TUBB3、STMN1基因mRNA表达水平,通过xTAG液相芯片法检测egfr、KRAS、BRAF、PI3K基因突变,对检测结果应用SPSS 19.0软件采用Spearman相关进行分析基因表达与基因突变的关系。结果抗微管靶点TUBB3和STMN1存在很强的共表达性,TUBB3基因高表达时,STMN1趋向于高表达(P=0.006)。egfr E21突变与TUBB3存在负相关关系:egfr E21无突变时TUBB3趋向于高表达(P=0.004,6)。KRAS E2突变与STMN1存在正相关关系:KRAS E2突变时STMN1趋向于高表达(P=0.038,6)。结论抗微管耐药相关因子TUBB3和STMN1与egfr通路的关键因子突变相关,提示了egfr突变和KRAS突变是调控TUBB3/STMN1表达的重要因素,为研究化疗药物耐药性提供了重要的参考因素。

关键词：肺肿瘤 TUBB3表达 STMN1表达 egfr通路

egfr通路与结直肠癌细胞放疗敏感性的关系及西妥昔单抗对结直肠癌放疗敏感性的影响效果研究

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中国农村卫生 2017年第12期9卷 82-82页

作者：梁磊山东大学齐鲁医院(青岛) 266000

目的:研究egfr通路与结直肠癌细胞放疗敏感性的关系及西妥昔单抗对结直肠癌放疗敏感性的影响效果。方法:应用Realtime RT—PCR检测9个人结直肠癌细胞系egfr的表达,应用Western blot检测egfr在蛋白水平的表达,分析结直肠癌细胞egfr表达... 详细信息

目的:研究egfr通路与结直肠癌细胞放疗敏感性的关系及西妥昔单抗对结直肠癌放疗敏感性的影响效果。方法:应用Realtime RT—PCR检测9个人结直肠癌细胞系egfr的表达,应用Western blot检测egfr在蛋白水平的表达,分析结直肠癌细胞egfr表达与放疗敏感性的关系;根据RKO在体外培养过程中给予不同干预措施分为2Gy射线照射组、西妥昔单抗联合2Gy射线照射组,行CCK8实验检测细胞增殖情况,分析不同干预方式对RKO结直肠癌细胞系增殖的影响。结果:人结直肠癌细胞系egfr表达高低与其放疗敏感性之间呈负相关(r=0.717,Pegfr表达越高克隆形成分数越高,egfr高表达与放疗抵抗相关;西妥昔单抗联合放射组明显提高了放疗对肿瘤细胞的生长抑制作用与2Gy放射线单独照射的凋亡率,且明显降低了瘤体重量,对比各组差异均有统计学意义(Pegfr通路与结直肠癌细胞放疗敏感性之间呈负相关,西妥昔单抗明显增加了2Gy照射对裸鼠移植瘤的生长抑制作用。

关键词： egfr通路结直肠癌放疗敏感性西妥昔单抗

探讨广东汉族女性乳腺癌的egfr信号通路主要基因及乳腺癌细胞中主要癌基因的突变情况

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探讨广东汉族女性乳腺癌的EGFR信号通路主要基因及乳腺癌细胞中主...

作者：佟琳南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的：乳腺癌现已成为女性最常见的恶性肿瘤。2008年,全球乳腺癌新增病例约138万,占所有新发癌症病例的22.9%。在欧美国家,乳腺癌占女性恶性肿瘤的25%-30%。与西方发达国家相比,中国女性乳腺癌的发病率总体稍低,但随着经济和... 详细信息

研究背景和目的：乳腺癌现已成为女性最常见的恶性肿瘤。2008年,全球乳腺癌新增病例约138万,占所有新发癌症病例的22.9%。在欧美国家,乳腺癌占女性恶性肿瘤的25%-30%。与西方发达国家相比,中国女性乳腺癌的发病率总体稍低,但随着经济和社会的飞速发展以及生活方式的西化中国乳腺癌发病率却逐年增长。2008年中国乳腺癌新发病例(16.9万)比2002年(12.6万)增长了34%,对女性的身心健康构成严重威胁。按照当前的趋势,预计到2021年,我国女性乳腺癌的发病率将达到85.3/100,000,乳腺癌已成为我国肿瘤防治计划实施重点之一。在过去的20年里,乳腺癌的治疗发展的非常迅速,因此也变得逐渐复杂。对乳腺癌的系统治疗包括手术治疗、化疗、内分泌治疗、放疗和分子靶向治疗,这同时需要对患者进行综合的评价和全面的分析。近几年,许多新生的分子靶向治疗药物逐渐发展起来,使得乳腺癌的治疗得到了极大的进展。许多学者努力探讨癌基因的功能及特点,基因突变可能导致癌基因的异常激活,从而增加了正常细胞向癌细胞转变的几率。最近研究显示30%的肿瘤组织存在着至少1中癌基因的突变。研究者们希望通过对恶性肿瘤细胞的突变的探索而开展更多的针对靶点基因的个体化治疗。逐渐对基因突变的认知,可以使我们突破治疗恶性肿瘤的瓶颈。完成这样一项任务需要大量的对癌症基因的特性信息,这些信息的累积便可以转化为靶向治疗的有力证据。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,egfr)是乳腺癌靶向治疗的潜在靶点之一。egfr基因编码的表皮生长因子受体是跨膜糖蛋白,属于蛋白激酶家族成员,其配体主要为表皮生长因子家族,能够实现对癌细胞的存活和增殖的调节。egfr酪氨酸激酶抑制剂可以通过抑制活化的表皮生长因子受体,进而阻断癌症细胞增殖的主要动力,从而改善癌症病人的预后。egfr酪氨酸激酶抑制剂包括拉帕替尼、吉非替尼和厄洛替尼,现在已经被广泛用于非小细胞肺癌和大肠癌。在肺癌、乳腺癌、大肠癌和胰腺癌等恶性肿瘤中都存在egfr的过表达,但是抗egfr的治疗在乳腺癌中却并没有十分突出的优势。在对非小细胞肺癌的研究中显示,存在egfr突变的患者对抗egfr的治疗较敏感。此外,关于egfr在乳腺癌中的表达、突变情况的研究尚少,因此,目前对乳腺癌组织中egfr突变情况的研究是十分必要的。除egfr本身因素外,其下游信号转导通路中的其它成员与egfr靶向治疗疗效的关系也倍受关注。PI3K/AKT和RAS/RAF是egfr下游的两个主要通路,与egfr相同,参与癌细胞的许多生理和病理过程,包括增殖、转移、抗细胞凋亡、血管生成和癌细胞浸润等。这两条通路的主要基因的突变情况的不同影响着基因靶向治疗后患者的获益情况。egfr下游的PIK3CA、KRAS和BRAF基因作为耐药基因,以上基因的突变情况目前位列在奎斯特诊断结直肠癌的突变列表中(the Quest Diagnostics Colorectal Cancer Mutation Panel)。奎斯特报告显示,检测egfr下游两个重要信号通路的主要基因(BRAF和KRAS)可以增加对直结肠癌对靶向药物的敏感性和是否耐药。然而,目前的对乳腺癌的治疗的指南中没有要求对这些基因的突变进行检测。因此,评估乳腺癌egfr基因及其下游重要基因突变的情况以了解对乳腺癌的基因信息有进一步的了解并且可以为探索抗egfr等靶向药物对乳腺癌作用,获益较少的原因。国外已有大量报道显示不同人群的乳腺癌的发生发展及病因规律存在差异。在全球乳腺癌患病率都在下降的大的背景下,中国乳腺癌发病率却仍成上升趋势,其间可能存在着中国女性乳腺癌与西方国家乳腺癌的异质性。许多对乳腺癌的临床病理特征的描述及分析都是基于西方女性的数据,对亚洲乳腺癌的病理特征的描述并不充分。此外,目前少量的对于乳腺癌在突变的研究,大多基于对白种人的研究,因此对于中国汉族乳腺癌患者不能完全适用。本研究对中国广东汉族女性乳腺癌的临床病理特征进行描述及分析,利用高准确率、高敏感性的Sequenom基因检测系统,对egfr通路上主要基因的突变情况进行研究,以期增加对中国乳腺癌的了解。继对乳腺癌病例进行egfr通路的主要基因的突变情况研究后,本研究对10种常用的乳腺癌细胞株,利用同样的方法,进行包括19个癌症相关基因上的238个重要突变位点的突变的检测,其中包括egfr通路基因的多个位点。此项研究的目的是想通过对乳腺癌细胞株的重要癌基因及影响功能的突变位点进行筛查,为今后的靶向药物方面的研究提供实验依据。研究方法：1、收集2011年5月至2012年5月间于南方医院住院并经手术治疗,具备详细的临床资料并且保存有冰冻病理组织的乳腺癌病例12

关键词：乳腺癌 egfr通路乳腺癌细胞株基因突变

QIC1抑制egfr-STAT3-HKⅡ信号通路诱导肿瘤细胞凋亡的研究

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QIC1抑制EGFR-STAT3-HKⅡ信号通路诱导肿瘤细胞凋亡的研究

作者：刘迎滑河南大学

学位级别：硕士

目的:表皮生长因子受体（egfr）对人类肿瘤增殖具有重要作用,是癌症治疗的有效靶目标。本研究将对以egfr为靶点合成的20种新的喹诺酮-吲哚酮衍生物单体进行抗肿瘤活性筛选,获得活性最强的化合物,并研究其作用机制及其对耐药肿瘤细胞的... 详细信息

目的:表皮生长因子受体（egfr）对人类肿瘤增殖具有重要作用,是癌症治疗的有效靶目标。本研究将对以egfr为靶点合成的20种新的喹诺酮-吲哚酮衍生物单体进行抗肿瘤活性筛选,获得活性最强的化合物,并研究其作用机制及其对耐药肿瘤细胞的影响。方法:MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2）-2,5-二苯基四氮唑溴盐）法筛选20种喹诺酮-吲哚酮衍生物单体对人类肝癌Hep G-2细胞、人类乳腺癌MCF-7细胞、人类肺腺癌A549细胞及人类宫颈癌Hela细胞的活性,获得抗肿瘤活性最强的单体成分;流式细胞仪检测该单体化合物对肿瘤细胞周期的影响;高内涵活细胞成像系统分析该单体化合物对肿瘤细胞凋亡的影响;Western blotting检测该单体化合物对肿瘤细胞中egfr、p-egfr、STAT3、p-STAT3、HKⅡ蛋白及细胞凋亡相关蛋白表达水平的影响。结果:1、从20种喹诺酮-吲哚酮衍生物单体中筛选出抗肿瘤活性最强的单体成分--QIC1{9-氟-3-甲基-10-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-[（Z）-（2-羰基-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基）甲基]-2,3-二氢-7H-[1,4]氧杂联氮基[2,3,4-ij]喹啉-7-酮}。2、QIC1对Hep G-2、MCF-7、A549细胞的抗增殖作用明显强于阳性对照苏尼替尼（Sunitinib）。QIC1对Hep G-2、MCF-7、A549细胞作用48h的IC50分别为:2.44±0.63μmol/L、1.85±0.54μmol/L、2.69±0.03μmol/L;阳性对照Sunitinib对Hep G-2、MCF-7、A549作用48 h的IC50分别为:16.66±0.93μmol/L、17.96±1.13μmol/L、8.77±1.38μmol/L。3、而QIC1对正常肝细胞QSG7701（IC50=17.91±0.14μmol/L）的毒性与阳性对照Sunitinib（IC50=17.00±0.16μmol/L）对正常肝细胞QSG7701的毒性相似。4、QIC1阻滞Hep G-2细胞周期于G2/M期,且呈剂量依赖性;QIC1使A549细胞S期细胞减少,可能抑制A549细胞DNA的合成。5、QIC1可呈剂量依赖性地诱导Hep G-2、A549及MCF-7细胞凋亡,可促使Bax表达增加,同时抑制Bcl-2表达。6、QIC1下调egfr的活性进而影响下游的STAT3,调节HKⅡ信号通路。7、QIC1抑制人类乳腺癌耐药细胞MCF-7/DOX的增殖并增强阿霉素对MCF-7/DOX细胞的抗肿瘤活性。结论:新的喹诺酮-吲哚酮衍生物QIC1可通过egfr-STAT3-HKⅡ通路抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡,并可逆转肿瘤细胞的耐药性。

关键词：喹诺酮-吲哚酮衍生物QIC1 egfr通路己糖激酶细胞增殖细胞凋亡

芹菜素与氧化苦参碱联合用药抑制非小细胞肺癌的作用及其机制研究

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中国中药杂志 2023年第3期48卷 752-761页

作者：计荣盛王梓灵吴婷李舟媛陈乐邓欣然卢山杜鸿志刘大会湖北中医药大学药学院中药资源中心湖北武汉430065 湖北中医药大学药物制剂研究中心湖北武汉430065 中国中医科学院中药资源中心道地药材国家重点实验室培育基地北京100700

研究芹菜素、氧化苦参碱、芹菜素与氧化苦参碱联合给药(以下简称“联合给药”)对非小细胞肺癌细胞系的增殖作用及其分子作用机制的影响。采用CCK-8法检测芹菜素、氧化苦参碱以及联合给药对非小细胞肺癌A549与NCI-H1975细胞活力的影响;... 详细信息

研究芹菜素、氧化苦参碱、芹菜素与氧化苦参碱联合给药(以下简称“联合给药”)对非小细胞肺癌细胞系的增殖作用及其分子作用机制的影响。采用CCK-8法检测芹菜素、氧化苦参碱以及联合给药对非小细胞肺癌A549与NCI-H1975细胞活力的影响;通过平板克隆实验考察芹菜素、氧化苦参碱以及联合给药后对非小细胞肺癌细胞克隆形成能力的影响;EdU实验验证芹菜素、氧化苦参碱以及联合给药对非小细胞肺癌NCI-H1975细胞增殖率的影响;RT-qPCR与Western blot实验考察芹菜素、氧化苦参碱以及联合给药后对PLOD2 mRNA与蛋白相对表达的影响;分子对接实验探究芹菜素、氧化苦参碱与PLOD2、egfr蛋白的直接作用能力与作用位点;利用Western blot法检测芹菜素、氧化苦参碱以及联合给药对egfr下游信号通路相关蛋白表达水平的影响。结果发现,芹菜素、联合给药在20、40、80μmol·L-1均能显著抑制人非小细胞肺癌A549与NCI-H1975细胞的活力并呈浓度依赖性;芹菜素、联合给药作用于NCI-H1975细胞可显著抑制非小细胞肺癌细胞的克隆形成能力;芹菜素以及联合给药后可显著抑制PLOD2的mRNA与蛋白相对表达;芹菜素、氧化苦参碱与PLOD2、egfr蛋白有较强的结合作用;芹菜素、联合给药可显著下调非小细胞肺癌细胞egfr及其下游信号通路蛋白表达水平。联合给药能抑制非小细胞肺癌,且其作用机制可能与egfr及其下游信号通路相关。该研究为芹菜素与氧化苦参碱联合应用治疗非小细胞肺癌提供科学依据,对联合给药抗肿瘤作用机制的深入研究具有一定的参考意义。

关键词：芹菜素氧化苦参碱人非小细胞肺癌增殖 PLOD2 egfr通路

MCM8受egfr信号调控并通过与DNA复制起始因子相互作用促进胶质瘤干细胞的生长

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MCM8受EGFR信号调控并通过与DNA复制起始因子相互作用促进胶质瘤...

作者：王晓亮中国医科大学

学位级别：硕士

背景与目的胶质母细胞瘤（Glioblastomas,GBM）是人类致死率最高的癌症之一,即使经过包括手术和放化疗在内的各种积极的治疗后,也无法完全控制病情,且面临复发的风险。越来越多的证据表明,GBM是由具有干细胞特性的特定肿瘤细胞群来维持... 详细信息

背景与目的胶质母细胞瘤（Glioblastomas,GBM）是人类致死率最高的癌症之一,即使经过包括手术和放化疗在内的各种积极的治疗后,也无法完全控制病情,且面临复发的风险。越来越多的证据表明,GBM是由具有干细胞特性的特定肿瘤细胞群来维持的,即胶质瘤干细胞（GSC）。GSC可表达干细胞标志物,且具有自我更新能力和多向分化的能力,有助于肿瘤的发生、治疗抵抗和复发,是GBM治疗的关键细胞靶点。然而,调节GSC增殖加剧和异常自我更新的分子机制仍未知。微小染色体维持蛋白（Mini chromosome maintenance MCM）在DNA复制许可中起着不可替代的作用,并与侵袭性人类恶性肿瘤有关。MCM功能的破坏导致基因组不稳定,从而生成癌细胞。MCM8的扩增和过表达已在多种人类癌症中被确定,其促进癌细胞的恶变和进展,这强调了MCM8在致癌过程中的重要性。一些MCM家族成员（如MCM2、MCM6和MCM7）与GBM的不良预后有关。然而,MCM8在GBM细胞和GSCs生物学中的作用目前尚未阐明。研究方法1.伦理审查本研究经中国医科大学附属第一医院伦理审查委员会批准。所有动物实验均获得中国医科大学动物伦理委员会的批准（批准文号:2017001M）。***分离培养将临床切除的胶质瘤标本分离成单个细胞,并在干细胞培养基中培养。3.实时荧光定量PCR通过试剂盒说明分离总RNA,进而逆转录成c DNA,然后使用SYBR进行定量PCR（q PCR）。每样品重复四次,β-肌动蛋白用作内参。4.蛋白质印迹先后进行蛋白质提取,BCA蛋白定量,蛋白质电泳,转印,封闭,一抗及二抗孵育,超敏ECL发光检测等步骤获得western blot条带,MCM8,egfrv III,egfr,CDC6,EZH2,CDCA2和ORC2等抗体被用作一抗。使用Image J等软件进行定量。5.慢病毒转染从Gene Chem获得用于MCM8沉默的两个独立的慢病毒sh RNA构建体。根据生产商的过表达方案,将cDNA克隆至基于慢病毒的载体中。6.细胞活力测定GSCs接种到96孔板中,定期使用细胞增殖测定试剂盒来检查细胞活力。*** U染色细胞增殖试验单细胞被铺在24孔板上并培养过夜。第二天,将10μM的Ed U添加到培养基中并孵育1小时。而后使用试剂盒通过EDU染色观察增殖细胞。细胞核用Hoechst33342复染。8.流式细胞术将GSCs单细胞接种到六孔板中并培养24h。然后收获细胞,使用流式细胞仪定量细胞,通过Flow Jo V10软件进行分析。检测凋亡细胞。9.神经球形成实验分离的GSCs以一定个数铺于96孔板中。4天后检查神经球。对于辐射试验和替莫唑胺（TMZ）处理试验,用辐射或TMZ预处理等量的GSCs。五天后,计算每个样本中神经球的总数。10.颅内原位成瘤应用脑立体定位仪将转染的GSCs植入6周龄雌性BALB/c裸鼠的大脑,观察症状及记录生存期。一定时间后收集实验动物大脑进行HE染色,以分析肿瘤大小。11.谷胱甘肽S-转移酶（GST）下拉试验通过序列插入,转染,分离纯化,共孵育,离心洗脱等步骤后,使用抗His和抗GST通过免疫印迹分析蛋白。12.统计分析所有结果重复至少三次,且均为独立实验,最终呈现为多次实验平均值±平均值的标准误差（SEM）。采用卡方检验、t检验和方差分析确定统计学显著性。所有数据均呈正态分布,且方差相似。研究者对所有实验样本设盲。采用Pearson相关性检验基因表达水平之间的相关性。通过对数秩检验和Kaplan—Meier分析确定生存差异。P值＜0.05被视为具有统计学显著性。使用SPSS v.19.0软件进行统计分析。结果MCM8在GSCs中表达上调,控制GSCs的自我更新、体内致瘤性和治疗抵抗。MCM8的表达受表皮生长因子受体（egfr）通路活性的调控。MCM8与DNA复制起始因子EZH2、CDC6和CDCA2相互作用,诱导这些因子与染色质结合。结论我们的研究揭示了由egfr通路调节的MCM8通过与DNA复制起始因子相互作用维持GSCs的克隆形成和致瘤潜能,这可能为未来的研究提供新的治疗靶点。

关键词：胶质母细胞瘤胶质瘤干细胞 MCM8 egfr通路 DNA复制起始因子

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高山黄杨生物碱化学成分及抗肿瘤活性研究

高山黄杨生物碱化学成分及抗肿瘤活性研究

作者：赵璐昆明理工大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤已经成为危害人类健康的主要问题之一。近年来对于肿瘤的诊断与治疗方面虽然取得了很大进展,但由于肿瘤患者常伴有肿瘤异质性、耐药性、化疗药物缺乏特异性以及严重的毒副作用。因此,如何高效精确的靶向肿瘤治疗已成为主要的研... 详细信息

恶性肿瘤已经成为危害人类健康的主要问题之一。近年来对于肿瘤的诊断与治疗方面虽然取得了很大进展,但由于肿瘤患者常伴有肿瘤异质性、耐药性、化疗药物缺乏特异性以及严重的毒副作用。因此,如何高效精确的靶向肿瘤治疗已成为主要的研究方向。黄杨植物为我国传统中药,具有祛风除湿,行气活血等功效。在前期的研究表明黄杨生物碱KBA01在癌细胞中通过伴侣辅助泛素/蛋白酶体降解途径降解突变p53蛋白,对肿瘤治疗具有良好效果。然而,目前对于黄杨属植物的化学成分研究比较有限,未能有效的阐明其抗肿瘤活性机制。为此,筛选安全有效、机制明确的黄杨生物碱活性成分对于探究其抗肿瘤治疗十分必要。本课题通过酸提碱沉提取黄杨生物碱化合物,通过运用多种分离手段进行分离纯化,结合多种波谱技术鉴别其结构。运用MTT法筛选黄杨生物碱化合物对HT29人结肠癌细胞、H1299 p53 null人非小细胞肺癌细胞以及H1299 p53 R273H人非小细胞肺癌细胞三种肿瘤细胞细胞毒活性。通过网络药理学方法建立“化合物-靶点-通路”网络和“蛋白间相互网络”筛选确定黄杨生物碱抗结肠癌作用的关键靶点,通过分子对接进行分析黄杨生物碱化合物与核心靶点之间的对接能量和作用位点,通过结合能确定其核心靶点以及作用通路。本研究通过酸提碱沉从高山黄杨中共分离鉴定了 11个化合物,全部为黄杨生物碱化合物。其中化合物10、11为新化合物,化合物1、2、4为首次高山黄杨中分离得到,化合物1与2、3与4为同分异构体结构。其中化合物1、2、3、4、8、9、10为C-9,C-10与C-19位成三元环的A型生物碱,化合物5、6、7、11为C-9与C-10键断裂后形成七元环的B型生物碱结构。通过MTT筛选确定黄杨生物碱化合物对HT29结直肠癌细胞株具有显著的细胞毒活性,而对H1299肺癌细胞的活性相对较弱,其中化合物4(IC50=2.85 μM)对HT29结肠癌细胞与阳性对照顺铂(IC50=16 μM)相比具有显著的细胞毒活性。网络药理学构建的“化合物-靶点-通路”网络与“蛋白间相互作用”网络进行筛选,确定MAPK3,AKT1,PIK3CA,egfr等为黄杨生物碱抗结肠癌的核心靶点。分子对接结果不仅验证了这一点,还证实黄杨生物碱化合物作用于egfr靶点具有较强的亲和力,揭示egfr靶点在黄杨生物碱化合物对治疗结肠癌中起着关键作用,为后期更为深入的研究奠定了基础。

关键词：高山黄杨生物碱抗肿瘤活性靶向p53 网络药理学 egfr通路