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eets对胰岛β细胞增殖及胰岛素分泌的影响

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内蒙古农业大学学报（自然科学版） 2020年第1期41卷 1-4页

作者：程铭么宏强武志红玉斯日古楞内蒙古农业大学兽医学院呼和浩特010018 农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室呼和浩特010018 内蒙古自治区畜牧工作站呼和浩特010011

本实验旨在分析不同浓度的eets对胰岛β细胞的影响,为防治2型糖尿病提供理论依据。体外培养MIN6小鼠胰岛瘤细胞,经不同浓度eets处理细胞后,分别采用CCK-8法和ELISA法检测细胞活性和胰岛素含量。浓度为100 nM的11,12-EET和14,15-EET对胰... 详细信息

本实验旨在分析不同浓度的eets对胰岛β细胞的影响,为防治2型糖尿病提供理论依据。体外培养MIN6小鼠胰岛瘤细胞,经不同浓度eets处理细胞后,分别采用CCK-8法和ELISA法检测细胞活性和胰岛素含量。浓度为100 nM的11,12-EET和14,15-EET对胰岛β细胞增殖及胰岛素分泌能力具有显著促进作用。100 nM11,12-EET和14,15-EET均显著增加胰岛β细胞的增殖以及其胰岛素分泌能力。

关键词： eets 胰岛β细胞增殖胰岛素分泌能力

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细胞色素P450表氧化酶2J2及其代谢产物eets通过PPARα发挥抗心肌肥厚的作用及机制研究

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中国病理生理杂志 2016年第8期32卷 1503-1504页

作者：赖金胜陈琛唐家荣汪道文华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科

目的:心肌肥厚是心脏对于压力负荷或者容量负荷所产生的适应性反应。细胞色素P450表氧化酶2J2(CYP 2J2)及其代谢产物eets可以发挥抵抗心肌肥厚的作用,而其中的机制仍有待进一步探索。方法和结果:在体内研究中,我们采用PPARα缺陷小鼠以... 详细信息

目的:心肌肥厚是心脏对于压力负荷或者容量负荷所产生的适应性反应。细胞色素P450表氧化酶2J2(CYP 2J2)及其代谢产物eets可以发挥抵抗心肌肥厚的作用,而其中的机制仍有待进一步探索。方法和结果:在体内研究中,我们采用PPARα缺陷小鼠以及野生小鼠为研究对象,并采用血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导小鼠发生心肌肥厚。结果表明,Ang Ⅱ可以明显诱导心肌肥厚,具体包括心脏肥大、心脏功能减低和心肌肥厚标志物表达增加。而在野生小鼠中,CYP 2J2过表达可以抑制Ang Ⅱ所诱导的心肌肥厚,但是这一抑制作用在PPARα缺陷小鼠则没有体现。在离体研究中,我们以大鼠乳鼠心肌细胞作为研究对象并采用Ang Ⅱ作为诱导因子。研究表明,外源性加入11,12-EET可明显抑制Ang Ⅱ所诱导的心肌肥大,而PPARα特异性阻断剂GW6471可以阻断11,12-EET的作用,并且这一作用可能与Ras/MAPK以及NF-κB通路有关。另外,我们通过荧光报告基因系统以及染色质免疫沉淀实验证实,PPARα可以直接结合到caveolin-1的转录子区,并诱导caveolin-1的表达,而且采用si RNA介导caveolin-1的沉默,可以抑制11,12-EET抵抗Ang Ⅱ的效应。结论:CYP 2J2及其代谢产物eets可以通过PPARα缓解Ang Ⅱ诱导的心肌肥厚,这一作用可能与其在转录水平上调caveolin-1的表达,并进一步抑制Ras/MAPK和NF-κB通路有关。

关键词：心肌肥厚 eets PPAR 代谢产物代谢物氧化酶细胞色素

eets对体外PAH合并LIRI模型中肺血管内皮细胞的保护作用

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EETs对体外PAH合并LIRI模型中肺血管内皮细胞的保护作用

作者：凃鹏杰福建医科大学

学位级别：硕士

目的:研究细胞色素P450表氧化酶（CYP）2J2代谢产物环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids,eets）对体外肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）合并肺缺血再灌注损伤（lung ischemia-reperfusion injury,LIRI）模型中肺血管内皮细胞的保护作用及其机制。材料与方法:（1）实验细胞分组:选用人肺动脉内皮细胞（HPAECs）进行细胞培养及传代,将细胞随机分为6组:对照组（Control组）、单纯TNF-α处理组（TNF-α组）、TNF-α处理+缺氧复氧处理组（TNF-α+AR组）、TNF-α处理+缺氧复氧+DMSO对照处理组（TNF-α+AR+DMSO组）、TNF-α处理+缺氧复氧+eets处理组（TNF-α+AR+eets组）、TNF-α处理+缺氧复氧+eets处理+选择性eets拮抗剂预处理组（TNF-α+AR+eets+EEZE组）。（2）体外PAH模型构建:加入50ng/ml TNF-α构建体外PAH模型。（3）体外LIRI模型构建:采用缺氧复氧处理法,先用无糖无血清的培养基替换原培养基,并在37°C缺氧培养箱（5%CO,95%氮气）中培养。8小时后,更换回完整的细胞培养基,并在常氧的培养箱中继续培养16小时。（4）体外PAH合并LIRI模型的构建:按上述方法构建PAH模型,4小时后,取出培养基,用磷酸盐缓冲液（PBS）清洗细胞两次。再采用缺氧复氧处理法构建体外PAH合并LIRI细胞模型。（5）用CCK8试剂盒检测细胞增殖,观察各组不同干预方法对细胞增殖的影响。（6）采用DCFH-DA荧光探针测缺氧复氧后细胞内ROS水平。（7）用AnnexinⅤ-FITC/PI试剂盒进行标记,用流式细胞仪检测细胞凋亡。（8）使用线粒体膜电位检测探针（JC-1）进行标记,通过流式细胞仪分析线粒体膜的损伤程度。（9）ELISA法检测细胞中IL-1β、IL-6、IL-10的含量。（10）Western blot法检测HPAECs中Bax、Bcl-2、Caspase-3表达。结果:（1）eets对细胞增殖的影响:TNF-α+AR组细胞活力明显低于TNF-α组和Control组（Peets组细胞活力明显高于TNF-α+AR组（Peets对细胞内ROS的影响:TNF-α+AR组ROS明显高于TNF-α组和Control组（Peets组ROS明显低于TNF-α+AR组（Peets对线粒体跨膜电位的影响:TNF-α+AR组较TNF-α和Control组相比,线粒体跨膜电位降低（Peets作用后起到保护线粒体功能的作用,减少细胞线粒体的跨膜电位改变（Peets对HPAECs凋亡以及相关蛋白的影响:TNF-α+AR组较TNF-α和Control组相比,细胞凋亡明显增加,Caspase-3、Bax明显增加,Bcl-2减少（Peets组细胞凋亡明显低于TNF-α+AR组,Caspase-3、Bax明显减少,Bcl-2增加（Peets对炎症因子的影响:与TNF-α和Control组相比,TNF-α+AR组血清中IL-1β、IL-6的表达均增加（Peets明显抑制NF-α+AR组上述促炎因子的升高,并增加抗炎因子IL-10的表达（Peets显著减轻体外PAH合并LIRI模型中的肺血管内皮细胞损伤。（3）eets可抑制体外PAH合并LIRI模型中肺血管内皮细胞的氧化应激反应。（4）eets可减少体外PAH合并LIRI模型中肺血管内皮细胞的线粒体损伤和细胞凋亡。（5）eets可抑制体外PAH合并LIRI模型中的肺血管内皮细胞的炎症反应。综上,eets可以通过抗炎、抗氧化应激和抗凋亡作用对体外PAH合并LIRI模型中肺血管内皮细胞起保护作用。

关键词：肺动脉高压肺缺血再灌注损伤 eets 氧化应激凋亡

急性冠脉综合征患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷反应性及与血浆eets的相关性

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实用医学杂志 2017年第6期33卷 912-916页

作者：李厚敏冯燕娴黄宇理李妙男王洪巨蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院心内科 233000 蚌埠医学院第一附属医院心内科 233000

目的:评价ACS患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷反应性及与血浆eets的相关性。方法:选取氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的ACS患者123例,根据其CYP2C19基因型分为快代谢型(CYP2C19*1/*1)、中等代谢型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)和... 详细信息

目的:评价ACS患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷反应性及与血浆eets的相关性。方法:选取氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的ACS患者123例,根据其CYP2C19基因型分为快代谢型(CYP2C19*1/*1)、中等代谢型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)和慢代谢型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)3组,比较3组PAIR、eets水平。Logistic回归分析LCR的危险因素。利用ROC曲线检测eets水平预测CYP2C19基因型的效力。结果:CYP2C19基因快代谢型、中等代谢型和慢代谢型3组之间eets水平、PAIR差异均有统计学意义(Peets含量降低为LCR的危险因素。利用eets预测CYP2C19基因型的ROC曲线下面积为0.893(95%CI:0.791~0.965,Peets水平升高为保护因素。

关键词：急性冠脉综合征氯吡格雷低反应血栓弹力图 CYP2C19 eets

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急性冠脉综合征患者氯吡格雷低反应性与细胞色素P4502C19基因多态性及与血浆eets相关性研究

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急性冠脉综合征患者氯吡格雷低反应性与细胞色素P4502C19基因多态...

作者：李厚敏蚌埠医学院

学位级别：硕士

目的评估急性冠脉综合征(ACS)患者氯吡格雷低反应(LCR)与细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因多态性的关系;探讨人血浆环氧二十碳三烯酸(eets)对CYP2C19基因型的预测作用;研究人血浆eets水平与ACS患者冠状动脉病变狭窄程度、与氯吡格雷血小... 详细信息

目的评估急性冠脉综合征(ACS)患者氯吡格雷低反应(LCR)与细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因多态性的关系;探讨人血浆环氧二十碳三烯酸(eets)对CYP2C19基因型的预测作用;研究人血浆eets水平与ACS患者冠状动脉病变狭窄程度、与氯吡格雷血小板聚集抑制率(PAIR)的关系。方法选择阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的ACS患者123例,进行CYP2C19基因型、血小板聚集抑制率(PAIR)、eets含量的检测。根据选取对象CYP2C19基因型分为快代谢型(CYP2C19*1/*1)、中等代谢型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)和慢代谢型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)3组,比较3组患者PAIR、人血浆eets浓度。利用血栓弹力图(TEG)测定服用氯吡格雷负荷量后的PAIR,根据测定结果分为氯吡格雷低反应(LCR)组(PAIReets水平预测CYP2C19基因型的效力。对所有研究对象进行冠脉狭窄程度Gensini评分估值,采用Pearson相关系数分析人血浆eets水平与ACS患者冠脉狭窄程度、与氯吡格雷血小板聚集抑制率相关性。结果CYP2C19基因快代谢型、中等代谢型和慢代谢型3组之间eets含量、PAIR差异均有统计学意义(Peets水平降低为氯吡格雷低反应的危险因素。利用人血浆eets水平预测CYP2C19基因型的ROC曲线下面积(AUC)为0.893(95%CI:0.791-0.965,Peets的水平取最佳预测临界值(40.12pg/ml),诊断CYP2C19基因慢代谢型的敏感性为81.9%,特异性为88.9%,阳性预测值是54%,阴性预测值为97%。血浆eets水平与PAIR呈正相关(r=0.295 95%CI:0.108—0.454,P=0.001)。血浆eets水平与冠脉狭窄程度呈负相关(r=-0.462 95%CI:-0.630—-0.292,Peets水平含量越低。结论CYP2C19基因慢代谢型为LCR的独立危险因素,而人血浆eets水平升高为保护因素。当测得ACS患者血浆eets的含量为40.12pg/ml时,应考虑对患者做CYP2C19基因型的检测,为抗血小板的个体化治疗提供指导。

关键词：急性冠脉综合征氯吡格雷低反应血栓弹力图细胞色素P4502C19 eets

CYP2J3/eets-PPARs在柚皮素保护糖尿病心肌肥厚中的作用

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CYP2J3/EETs-PPARs在柚皮素保护糖尿病心肌肥厚中的作用

作者：张杰重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨细胞色素P450表氧化酶2J3(CYP2J3)/环氧二十碳三烯酸(eets)-过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)在糖尿病心肌肥厚中的作用,并观察柚皮素(NAR)的作用及其可能机制。方法:小鼠高糖高脂喂养4 w后,链脲佐菌素(STZ)40 mg/kg/d连续5 ... 详细信息

目的:探讨细胞色素P450表氧化酶2J3(CYP2J3)/环氧二十碳三烯酸(eets)-过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)在糖尿病心肌肥厚中的作用,并观察柚皮素(NAR)的作用及其可能机制。方法:小鼠高糖高脂喂养4 w后,链脲佐菌素(STZ)40 mg/kg/d连续5 d i.p.,7 d后空腹血糖值(FBG)超过11.1 mmol/L,视为糖尿病模型建立成功;继续喂养4 w,检测小鼠心肌肥厚指数(LVHI,左心室/右心室+室间隔)、左室/体重(LV/BW)、组织病理学和心房利钠因子(ANF)mRNA表达,确定糖尿病心肌肥厚模型成立。而后予不同剂量NAR(25 mg/kg/d和75 mg/kg/d,i.g.)治疗给药4 w。每周监测FBG和BW;实验结束时用试剂盒检测血脂(总胆固醇,甘油三酯)、胰岛素、糖化血红蛋白(HbA1c),计算胰岛素抵抗指数(***),检测14,15-EET含量;利用qRT-PCR法和Western blotting法分别检测mRNA及蛋白的表达。为进一步确定信号通路的作用,利用高糖(HG,葡萄糖25.5 mmol/L)诱导心肌细胞肥大模型,用14,15-EET特异性阻断剂14,15-EEZE进行干预,观察PPARs的变化;并观察CYP2J3抑制剂PPOH对NAR作用的影响。结果:***2J3/eets-PPARs与糖尿病心肌肥厚的关系1)给予STZ 7 d后,模型组小鼠FBG持续高于11.1 mmol/L,提示糖尿病形成。4 w后,血脂、HbA1c、***明显升高(Peets-PPARs的关系1)小鼠糖尿病心肌肥厚形成(即糖尿病形成4 w)后,给予不同剂量NAR(25 mg/kg/d和75 mg/kg/d,i.g.)治疗4 w,小鼠心肌肥厚指标明显好转(Peets-PPARs参与了糖尿病心肌肥厚的发生发展。2)NAR对糖尿病心肌肥厚有保护作用,其机制可能与NAR激活CYP2J3/eets-PPARs有关。

关键词：柚皮素糖尿病心肌肥厚 CYP2J3 eets PPARs

花生四烯酸CYP450表氧化酶代谢物eets在病毒性暴发型肝炎中作用研究

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花生四烯酸CYP450表氧化酶代谢物EETs在病毒性暴发型肝炎中作用研...

作者：郭卉华中科技大学

学位级别：硕士

背景及目的重型肝炎发病率高，危害大，发病机制非常复杂，临床缺乏特异有效的治疗手段。经研究发现eets具有抗炎、促进新生血管形成、调节离子通道、舒张血管以及促进肿瘤细胞的增殖、迁移等作用。eets产生于花生四烯酸的第三条代谢途... 详细信息

背景及目的重型肝炎发病率高，危害大，发病机制非常复杂，临床缺乏特异有效的治疗手段。经研究发现eets具有抗炎、促进新生血管形成、调节离子通道、舒张血管以及促进肿瘤细胞的增殖、迁移等作用。eets产生于花生四烯酸的第三条代谢途径，由CYP450表氧化酶的亚家族CYP2C和CYP2J的同工酶催化花生四烯酸生成具有较高生物活性的四种形式eets:5,6-eets、8,9-eets、11,12-eets和14,15-eets。正常情况下生成的eets在很短的时间内即被可溶性环氧化物水解酶(sEH)催化降解,产生DHET。通过抑制sEH（sEHI）可减慢eets的降解速度，提高eets的水平。目前关于eets在病毒性暴发型肝炎中的研究在国内外未见报道。CYP450表氧化酶可催化多种物质的合成和代谢，亚家族以CYP2J和CYP2C家族为主，CYP2C9是CYP2C家族中的一员，主要分布在肝脏，约占肝微粒体CYP酶总量的20％，肝疾病对CYP2C9的影响比较明显。近十年来sEH抑制剂（sEHI）在活体和临床试验中的应用进步显著。研究表明注射sEHI可降低自发性高血压大鼠及血管紧张素介导的高血压大鼠的血压，并能减缓其肾脏的损害。近年来sEHI作为心血管疾病的新的治疗靶点已进入临床Ⅱ期试验。本研究通过建立MHV-3病毒诱导的小鼠病毒性暴发型肝炎动物模型，研究花生四烯酸CYP450表氧化酶代谢物eets在病毒性暴发型肝炎中的作用及其可能机制，同时加用sEH抑制剂AUDA减慢eets降解，升高体内内源性eets水平，观察小鼠肝脏及血清内eets有无升高，对小鼠生存率有无影响，可否作为病毒性暴发型肝炎抗炎治疗的新靶点。方法建立Balb/c小鼠经MHV-3病毒诱导的病毒性暴发型肝炎模型，用ELISA法检测不同时间点肝脏、血清内11,12-eets、14,15-eets含量变化;用免疫组化、western blot等方法检测肝脏内eets是否由花生四烯酸经CYP2C9产生;加用sEH抑制剂AUDA5mg/kg减慢eets的降解速度,观察小鼠肝脏及血清内eets有无增多，小鼠生存时间有无延长。结果1、在暴发型肝炎病程中，11,12-eets、4,15-eets增多，在72h时Peets水平发生改变，可能参与了该病理过程。2、在MHV-3病毒诱导的小鼠暴发型肝炎肝组织切片中，免疫组化显示CYP2C9无表达;在MHV-3病毒诱导的小鼠暴发型肝炎肝组织提取的蛋白中，western blot未见到阳性结果。证明肝组织内eets并非由花生四烯酸经酶CYP2C9产生。3、加用sEH抑制剂AUDA后小鼠肝脏内11,12-eets增多，但P>0.05，无统计学意义，且小鼠的生存时间无明显延长。结论 ***参与了MHV-3诱导的小鼠病毒性暴发型肝炎的病理过程，但不能阻断暴发型肝炎的进展，不能提高病毒性暴发型肝炎小鼠的生存时间。 ***抑制剂AUDA未能使小鼠暴肝模型肝脏11,12-eets明显增多，小鼠生存率无改善;同时在该模型中，肝脏CYP2C9无表达，提示在该模型中，可能肝脏CYP2C9受损，导致上游eets生成减少，未能发挥抗炎的保护作用。11,12-eets、14,15-eets增多，可能与其他类型的表氧化酶有关。

关键词：乙型重型肝炎 eets CYP2C9 AUDA

麦冬皂苷D通过CYP2J3/eets系统发挥心肌保护作用的分子机制研究

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麦冬皂苷D通过CYP2J3/EETs系统发挥心肌保护作用的分子机制研究

作者：油文亭安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:细胞色素P450酶中的CYP2J家族(人源为CYP2J2,鼠源为CYP2J3)广泛分布于心血管系统、肾脏及肝脏,在心肌中的表达量最高,不仅参与外源性物质的代谢,还主要参与内源性物质花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的代谢,并生成四种环氧二十碳... 详细信息

目的:细胞色素P450酶中的CYP2J家族(人源为CYP2J2,鼠源为CYP2J3)广泛分布于心血管系统、肾脏及肝脏,在心肌中的表达量最高,不仅参与外源性物质的代谢,还主要参与内源性物质花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的代谢,并生成四种环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,eets)代谢产物,包括5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET、14,15-EET。eets是一种内源性心血管活性物质,具有抑制心肌肥大、凋亡,抗炎、抗氧化、抗心肌缺血、舒张血管、促进心血管生成等广泛的心肌保护作用。麦冬皂苷D(Ophiopogonin D,OPD)是临床常用的治疗心脏疾病的中药复方参麦注射液中的主要有效成分之一,本实验室前期研究初步发现OPD能显著诱导大鼠心肌细胞中CYP2J3的基因表达。因此,本实验将进一步确证OPD对CYP2J3的表达及活性的影响;并从CYP2J3/eets系统研究OPD发挥心肌细胞保护作用的分子机制,通过检测OPD对大鼠心肌细胞H9c2内Ca稳态及细胞凋亡的影响;并进一步探讨CYP2J3在OPD介导的心肌保护功能中发挥的作用,以期揭示OPD的心肌保护作用及其药理活性机制,为该药的进一步研究及临床应用提供理论依据。方法:(1)用不同浓度OPD分别处理大鼠心肌细胞,用MTS检测细胞存活率,并分别用q RT-PCR及Western-blot检测CYP2J3的m RNA及蛋白表达,ELISA试剂盒检测AA代谢产物14,15-DHET(14,15-EET的稳定代谢产物)的含量。(2)用慢病毒载体构建CYP2J3稳定过表达的H9c2细胞系,q RT-PCR及Western-blot分别检测CYP2J3过表达或不同eets处理下对H9c2内钙调蛋白m RNA和蛋白表达的影响。(3)si RNA敲低CYP2J3的表达,q RT-PCR及Western-blot检测CYP2J3敲低前后OPD对H9c2内钙调蛋白表达的影响;用Fluo/4-AM荧光探针标记的H9c2细胞内Ca,激光共聚焦显微镜检测CYP2J3敲低前后OPD对H9c2胞内Ca浓度影响的变化。(4)Ang II、TG、TM诱发H9c2细胞内的内质网应激反应及细胞凋亡,q RT-PCR及Western-blot检测OPD对内质网应激及其介导的凋亡分子的影响,Hoechst 33258染色及TUNEL凋亡试剂盒从形态学检测OPD对Ang II诱发的H9c2细胞凋亡的作用。结果:(1)0μM OPD对H9c2细胞活力没有影响,浓度在2.5μM及以上时,会对细胞有不同程度损伤。(2)OPD在低(100 n M)、中(250 n M)、高(500n M)三个浓度作用于H9c2时,可浓度依赖性的诱导CYP2J3的m RNA及蛋白表达,并可增加其代谢产物14,15-DHET的含量。(3)CYP2J3过表达及不同eets处理H9c2均可有效逆转Ang II所致的钙调蛋白SERCA2a、PLB、Ry R2及FKBP12.6表达的下降。(4)OPD可逆转Ang II所致的H9c2内钙调蛋白表达的下降及胞内Ca渗漏,si RNA敲低CYP2J3表达条件下,OPD对胞内Ca稳态的调节作用明显降低。(5)OPD能有效抑制Ang II、TG、TM诱发的内质网应激及其相关凋亡分子的表达,并能减轻细胞凋亡。结论:首次研究发现并证明了OPD可诱导细胞色素P450酶CYP2J3的表达及其代谢产物eets的含量;且OPD对大鼠心肌细胞内的Ca稳态的调节作用,与上调CYP2J3/eets有一定关系,为OPD的心肌保护作用机制研究提供了新的方向,值得进一步研究;另外,OPD可通过抑制内质网应激及其介导的细胞凋亡通路减轻大鼠心肌细胞的凋亡,而这一过程与其调节心肌细胞内钙调蛋白的表达和维持胞内Ca浓度有关。

关键词：麦冬皂苷D CYP2J3 eets Ca2+稳态内质网应激

CYP2J2 and its metabolites( eets) attenuate cardiac hypertrophy by activating AMPKα2 and enhancing nuclear translocation of Akt1

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中国病理生理杂志 2016年第8期32卷 1497-1497页

作者： WANG Bei ZENG He-song WEN Zheng CHEN Chen WANG Dao-wen Division of Cardiology Department of Internal MedicineTongji HospitalTongji Medical CollegeHuazhong University of Science and Technology

AIM: Cytochrome P450 epoxygenase 2J2 and epoxyeicosatrienoic acids（ eets） are known to protect against cardiac hypertrophy and heart failure,which involve activation of 5'-AMP-activated protein kinase（ AMPK） and Akt. Although the functional roles of AMPK and Akt are well established,the significance of crosstalk between them in the development of cardiac hypertrophy and anti-hypertrophy of CYP2J2 and eets remains unclear. Here,we investigated whether CYP2J2 and its metabolites eets protected against cardiac hypertrophy by activating AMPKα2 and Akt1. Moreover,we tested whether eets enhanced crosstalk between AMPKα2 and phosphorylated Akt1（ p-Akt1）, and stimulated the nuclear translocation of p-Akt1, to exert their anti-hypertrophic ***: The recombinant r AAV9 vector was coupled to CYP2J2 and the r AAV9-CYP2J2 construct was injected into the caudal vein of AMPKα2-/-and littermate control mice. AMPKα2-/-and littermate control mice that overexpressed CYP2J2 in heart were treated with angiotensin II（ Ang II） for 2 weeks. Hemodynamic and cardiac functions were also evaluated after 14 days of infusion with Ang II or saline. RESULTS: Interestingly,the overexpression of CYP2J2 suppressed cardiac hypertrophy,including decreased heart size,cross sectional area of cardiomyocytes,markers of cardiac hypertrophy [brain natriuretic peptide（ BNP）,β-myosin heavy chain（β-MHC） and skeletal muscle α-actin（ACTA1）] and increased levels of atrial natriuretic peptide（ANP） in the heart tissue and plasma of wild-type mice but not AMPKα2-/-mice. Measurement of left ventricular ejection fraction and fractional shortening showed that CYP2J2 overexpression prevented Ang II-induced ventricular systolic dysfunction in mice. Moreover,an Ang II-induced reduction in cardiac function,demonstrated by decreased dp / dtmaxand dp / dtmin,was prevented by overexpression of CYP2J2. Mechanistically,the CYP2J2 metabolites 11,12-EET activated AMPKα2 to induce the nuclear translocation of p-Akt1,whic

关键词： attenuate cardiac hypertrophy by activating AMPK and enhancing nuclear translocation of Akt1 Akt eets CYP2J2 and its metabolites