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骶神经调节缓解脊髓损伤造成的膀胱逼尿肌过度活动的机制研究

骶神经调节缓解脊髓损伤造成的膀胱逼尿肌过度活动的机制研究

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作者：吕林琛山东大学

学位级别：硕士

研究背景与研究目的:脊髓损伤(Spinalcord injury,SCI)是一种机制复杂,致残率、致死率高的严重疾病,给经济和社会带来巨大负担。据统计,几乎所有的SCI患者最终都出现神经源性下尿路功能障碍,主要表现为逼尿肌过度活动、逼尿肌-括约肌协... 详细信息

研究背景与研究目的:脊髓损伤(Spinalcord injury,SCI)是一种机制复杂,致残率、致死率高的严重疾病,给经济和社会带来巨大负担。据统计,几乎所有的SCI患者最终都出现神经源性下尿路功能障碍,主要表现为逼尿肌过度活动、逼尿肌-括约肌协同障碍以及逼尿肌收缩乏力。如不能及时干预,将造成持续加重的尿潴留、尿失禁并导致严重的上尿路损害,严重威胁SCI患者的生活质量和预期寿命。因此,缓解膀胱功能障碍对于保护SCI患者的上尿路以及改善预后至关重要。骶神经调节(Sacralneuromodulation,SNM)已被用于治疗膀胱过度活动症、急迫性尿失禁、非梗阻性尿潴留和排便功能障碍,但在神经源性下尿路功能障碍中的应用仍存在争议。既往研究提示早期SNM的应用可缓解SCI导致的逼尿肌过度活动,但由于相关研究数量较少,目前SNM对于SCI后神经源性下尿路功能障碍的作用以及机制仍不明确,有待进一步研究证实。前列腺素e2(Prostaglandin e2,PGe2)是由环氧合酶催化致使花生四烯酸氧化产生的主要代谢物,已被发现与膀胱功能障碍存在密切联系。PGe2通过作用于一组G蛋白偶联受体,发挥其对膀胱功能的调控。在膀胱中,PGe2的受体主要有四类,即前列腺素 e 受体 1、2、3 和 4(e-type prostanoid receptor 1,2,3 and 4,eP1、eP2、eP3 and eP4)。不同种类的eP受体的激活可使膀胱功能发生不同的改变。在膀胱过度活动症患者的临床研究以及逼尿肌过度活动的动物模型研究中均发现PGe2通路的紊乱。既往研究还发现,SCI大鼠的膀胱平滑肌释放的PGe2增多,提示PGe2通路的紊乱可能是SCI后逼尿肌过度活动发生的关键因素。对病理状态下紊乱的PGe2相关通路的干预可能是骶神经调节缓解逼尿肌过度活动的潜在机制,但目前仍未见相关研究报道。基于以上背景,本研究采用脊髓T9-T10节段完全损伤的大鼠作为SCI模型,主要探讨:(1)SNM对于SCI继发的逼尿肌过度活动的治疗效果;(2)对PGe2通路的调控是否为SNM缓解SCI继发的逼尿肌过度活动的潜在机制;(3)干预PGe2通路可否缓解SCI继发的逼尿肌过度活动。通过对以上内容的探究,本研究旨在明确SNM缓解SCI继发的逼尿肌过度活动的治疗效果,揭示SNM在神经源性下尿路功能障碍中的潜在作用机制,并为SCI后膀胱逼尿肌过度活动提供防治新靶点。研究方法:1.构建SCI大鼠模型,在SCI早期对大鼠进行SNM治疗(20 Hz、100μs、0.1-1 V、30s训练持续时间、80s训练周期)。对治疗后大鼠的体重、膀胱重量以及膀胱重量/体重进行统计,并通过He、Masson染色评估SNM治疗后大鼠膀胱的组织学变化,通过膀胱测压评估SNM治疗后大鼠的尿动力学变化,评估SNM对SCI大鼠继发的逼尿肌过度活动的治疗效果。2.使用eLISA评估SNM治疗后SCI大鼠膀胱中PGe2的含量。使用qRT-PCR、Western blot评估SNM治疗后膀胱中eP受体的表达情况,筛选出SNM治疗后PGe2相关信号通路的改变,并通过膀胱测压验证SNM通过干预PGe2相关通路改变缓解SCI继发的逼尿肌过度活动。3.C纤维过度激活被认为是SCI后膀胱逼尿肌过度活动的主要病理机制之一,本研究拟探索SNM是否通过抑制C纤维进而干预PGe2信号通路的表达。通过对SCI大鼠皮下注射125mg/kg辣椒素脱敏C纤维(分三次注射,25、50和50 mg/kg,间隔12小时),从而抑制C纤维的活性,并通过膀胱测压评估其对SCI继发的逼尿肌过度活动的缓解作用。进一步使用eLISA、qRT-PCR、Western blot等方法检测PGe2通路成分,探究脱敏C纤维缓解逼尿肌过度活动的同时,是否涉及PGe2通路的改变,并通过膀胱测压法验证辣椒素脱敏通过干预此相关通路缓解SCI继发的逼尿肌过度活动。4.通过膀胱测压观察SCI大鼠尾静脉注射不同浓度(0.1mg/kg,1.0mg/kg)的eP3受体拮抗剂L-826266前后膀胱压力波形变化,探究抑制eP3受体对SCI继发的逼尿肌过度活动的治疗作用。5.在膀胱测压试验过程中,对SCI假手术组大鼠尾静脉注射不同浓度(0.1mg/kg,1.0mg/kg)的eP3受体激动剂Sulprostone或拮抗剂L-826266,观察注射前后膀胱压力波形变化,探究eP3受体对生理状态下膀胱功能的影响。研究结果:1.经过SNM治疗后,SCI大鼠(SCI后28天)的体重、膀胱重量、体重/膀胱重量比以及膀胱组织学形态与对照组相比无明显差异。在尿动力学评估中,SNM治疗增加了 SCI大鼠的排尿间隔与膀胱容量,并降低了无排尿收缩的频率,提示SNM缓解SCI后继发的逼尿肌过度活动。而SNM治疗后的最大膀胱压力、基线压力、残余尿量、无排尿收缩(Non-voiding contract

关键词：骶神经调节脊髓损伤逼尿肌过度活动 e型前列腺素受体3

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