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dorsomorphin induces cancer cell apoptosis and sensitizes cancer cells to HSP90 and proteasome inhibitors by reducing nuclear heat shock factor 1 levels

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Cancer Biology & Medicine 2019年第2期16卷 220-233页

作者： Na Li Ting Wang Zongmeng Li Xiaoli Ye Bo Deng Shu Zhuo Pengle Yao Mengmei Yang Hong Mei Xiaofang Chen Tengfei Zhu Shiting Chen Hui Wang Jiming Wang Yingying Le CAS Key Laboratory of Nutrition Metabolism and Food Safety Shanghai Institute of Nutrition and Health Shanghai/ Institutes for Biological SciencesUniversity of Chinese Academy of Sciences Chinese Academy of Sciences Shanghai 200031 China Key Laboratory of Food Safety Risk Assessment Ministry of Health Beijing 100022 China Cancer and Inflammation Program Center for Cancer Research National Cancer Institute at Frederick Frederick 21702 MD USA

Objective: Heat shock factor 1(HSF1), a transcriptional regulator of heat shock proteins(HSPs), is an attractive therapeutic target for cancer. However, only a few HSF1 inhibitors have been identified so ***: The mRNA and protein levels of HSF1, HSPs, cleaved PARP, and phosphorylated HSF1 were examined by real-time PCR and Western blot. Forced expression, RNA interference, and immunofluorescence assay were used for mechanistic *** viability and apoptosis were measured by WST-8 assay and flow cytometry, respectively. Xenograft studies were performed in nude mice to evaluate the effect of dorsomorphin and an HSP90 inhibitor on tumor ***: dorsomorphin suppressed multiple stimuli-induced and constitutive HSPs expression in cancer cells. Mechanistic studies revealed that dorsomorphin reduced heat-induced HSP expression independent of adenosine monophosphate activated protein kinase. dorsomorphin reduced heat-stimulated HSF1 Ser320 phosphorylation and nuclear translocation, as well as resting nuclear HSF1 levels in cancer cells. dorsomorphin induced cancer cell apoptosis by inhibiting HSF1 expression. A structure-activity study revealed that the 4-pyridyl at the 3-site of the pyrazolo [1, 5-a]pyrimidine ring is critical for the anti-HSF1 activities of dorsomorphin. dorsomorphin sensitized cancer cells to HSP90 and proteasome inhibitors and inhibited HSP70 expression induced by these inhibitors in vitro. In tumor-bearing nude mice, dorsomorphin enhanced HSP90 inhibitor-induced cancer cell apoptosis, tumor growth inhibition, and HSP70 ***: dorsomorphin is an HSF1 inhibitor. It induces cancer cell apoptosis, sensitizes cancer cells to both HSP90 and proteasome inhibitors, and suppresses HSP upregulation by these drugs, which may prevent the development of drug ***, dorsomorphin and its derivates may serve as potential precursors for developing drugs against cancer.

关键词： dorsomorphin heat shock factor 1 heat shock protein apoptosis cancer

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dorsomorphin及其类似化合物对Trex1-/-诱导的自身免疫疾病治疗和机制的研究

Dorsomorphin及其类似化合物对Trex1-/-诱导的自身免疫疾病治疗和...

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作者：樊继强福建师范大学

学位级别：硕士

免疫是维持机体健康和稳定的重要方式,免疫系统的错误激活会引起自身免疫性疾病,目前全世界已经发现了100余种类型的自身免疫疾病,许多病症呈现年龄、性别、种族相关性。自身免疫疾病不易根治,通常会表现出持续性的炎症,其五大典型的症... 详细信息

免疫是维持机体健康和稳定的重要方式,免疫系统的错误激活会引起自身免疫性疾病,目前全世界已经发现了100余种类型的自身免疫疾病,许多病症呈现年龄、性别、种族相关性。自身免疫疾病不易根治,通常会表现出持续性的炎症,其五大典型的症状包括:红、肿、发热、疼痛和器官功能丧失。cGAS-STING通路被认为是一条十分重要的免疫炎症调控通路,它可以通过cGAS/STING/TBK1/IRF3信号轴促进干扰素IFNβ的表达,IFNβ可以激活下游包括炎症因子在内的多种细胞因子表达,诱发炎症。该通路的异常激活是导致自身免疫疾病的重要原因之一,因此,开发作用于该通路的药物将是治疗相关自身免疫疾病的一个重要研究策略。dorsomorphin(又称为Compound C)最先被发现是一种AMPK的抑制剂,随着研究的深入,dorsomorphin被发现不只作用于AMPK,还对其他的蛋白激酶有抑制作用。我们实验室早期的研究发现dorsomorphin可以抑制由HT-DNA刺激引起的IFNβ的表达,这预示着dorsomorphin可能会作用于cGAS-STING通路,进而可能成为一种治疗自身免疫疾病的潜在药物。dorsomorphin的溶解性较差,制备成本高,分析dorsomorphin的分子结构,发现其具有改造的空间。因此,如果能通过改造dorsomorphin的分子结构获得具有更好溶解性并且生物作用效率更高的小分子化合物将非常有利研究的开展和新药的开发。本实验根据dorsomorphin的分子结构进行改造,设计出6种新的小分子化合物:dorsomorphin 1-6,它们的溶解性明显好于dorsomorphin本体。对这些小分子化合物的毒性,作用于cGASSTING通路的效应进行验证,筛选出了两种具有明显抑制IFNβ表达的小分子化合物:dorsomorphin 2和dorsomorphin 4。进一步的研究发现dorsomorphin和筛选出来的两种化合物都能通过抑制磷酸化IRF3的形成抑制cGAS-STING通路及其下游基因的表达。三核苷酸修复外切酶1(Trex1)是一种消化胞质DNA的核酸外切酶,可以识别并清理机体产生的各种内源性DNA,避免异常免疫的发生。但是Trex1基因突变或者功能受损会使DNA大量堆积,被cGAS蛋白“捕捉”并激活cGAS-STING通路产生IFNβ和炎症。由于Trex1基因失活所引起的症状与自身免疫疾病的很多症状类似,因此,本实验将构建Trex1基因敲除细胞和小鼠作为研究自身免疫疾病的模型。dorsomorphin和dorsomorphin 2,4分别用于治疗Trex1敲除细胞和小鼠,对多项指标进行检测,发现Trex1缺失细胞会引起cGAS-STING通路多个相关基因表达升高,而给予药物治疗后能很好的抑制这种异常激活。对小鼠的体重,组织基因表达量,自身抗体,病理切片和免疫细胞进行分析发现药物治疗后能明显缓解Trex1基因缺失引起的包括心肌炎和肾炎在内的多种症状,并且dorsomorphin 2,4的多项指标效果优于dorsomorphin本体。总之,本实验设计合成并筛选出了两种效果优于dorsomorphin本体的两种新小分子化合物:dorsomorphin 2,4;发现dorsomorphin和dorsomorphin 2,4可以通过抑制磷酸化IRF3的形成作用于cGAS-STING通路;并证明了这三种化合物可以治疗Trex1基因缺失引起的多种症状。通过这些研究发现,dorsomorphin和dorsomorphin 2,4是一类可以用来治疗自身免疫疾病的潜在药物,具有很好的开发价值。

关键词：自身免疫疾病 cGAS-STING通路 IFNβ 炎症 dorsomorphin Trex1

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dorsomorphin通过抑制cGAMP的合成降低Ⅰ型干扰素的表达

Dorsomorphin通过抑制cGAMP的合成降低Ⅰ型干扰素的表达

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作者：张兴福建师范大学

学位级别：硕士

环鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)作为DNA识别受体自从被发现以来受到了极大的关注,其可以通过识别dsDNA诱导I型干扰素的表达,激活免疫应答。许多研究表明,抑制cGAS可能对自身免疫性疾病(如Aicardi-Goutières syndrome综合征(AGS)和系统性红... 详细信息

环鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)作为DNA识别受体自从被发现以来受到了极大的关注,其可以通过识别dsDNA诱导I型干扰素的表达,激活免疫应答。许多研究表明,抑制cGAS可能对自身免疫性疾病(如Aicardi-Goutières syndrome综合征(AGS)和系统性红斑狼疮(SLE))具有有效的治疗作用,然而目前已有的cGAS抑制剂效果还不理想。dorsomorphin(Compound C)是一种高效的、选择性强的和可逆的AMPK抑制剂,但在本文中,我们发现了dorsomorphin的新功能,它可以通过抑制cGAMP的合成降低I型干扰素的表达,并可能对自身免疫性疾病具有治疗作用。首先,本论文用qRT-PCR和ELISA检测IFNβ的表达量,确定了dorsomorphin可以抑制dsDNA诱导的I型干扰素的表达,但不能抑制依赖cGAMP或dsRNA诱导的I型干扰素的表达。接着,在L929敲除细胞中验证了dorsomorphin抑制I型干扰素的表达是否与AMPK相关,结果表明AMPK缺失不会影响dorsomorphin抑制I型干扰素的表达。为了探究dorsomorphin在cGAS-STING信号通路中的作用位点,首先在体外检测了dorsomorphin对cGAS酶活性的影响,发现dorsomorphin对cGAS识别dsDNA和利用ATP的功能无影响。然后,用TBK1和IRF3过表达载体转染STING缺失的细胞,通过qRT-PCR和Western Blot检测发现dorsomorphin对TBK1和IRF3诱导的I型干扰素的表达无抑制作用,表明dorsomorphin在STING的下游无作用位点。根据以上实验结果,本论文认为dorsomorphin应该通过抑制cGAMP的合成降低了I型干扰素的表达,因此做了对细胞内cGAMP的合成量检测的体外实验和LC-MS分析,结果表明dorsomorphin终浓度达到10μM时可将cGAMP的合成量减少一半。另外,在TREX1敲除细胞株和敲除小鼠的MEF细胞中验证了dorsomorphin治疗自身免疫性疾病的可行性,发现dorsomorphin可以有效地降低因TREX1缺失而引起的I型干扰素及其ISGs的高表达。这些现象表明,dorsomorphin与dsDNA信号通路中I型干扰素的表达之间存在新的负相关关系,dorsomorphin有助于了解cGAS的生物学作用,并可能成为今后治疗自身免疫疾性疾病的小分子药物。

关键词： dorsomorphin 先天免疫 cGAS cGAMP 自身免疫性疾病

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dorsomorphin的合成

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合成化学 2017年第6期25卷 531-534页

作者：熊正新陈冬寅李飞南京医科大学药学院江苏南京211166

以2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料,经氰基化、缩合和环合反应制得4-(4-吡啶基)-~1H-吡唑-5-胺(5);5与2-(4-甲氧基苯基)丙二醛经缩合反应制得化合物6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(9);9经脱甲基和成醚反应合成了骨形态生成... 详细信息

以2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料,经氰基化、缩合和环合反应制得4-(4-吡啶基)-~1H-吡唑-5-胺(5);5与2-(4-甲氧基苯基)丙二醛经缩合反应制得化合物6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(9);9经脱甲基和成醚反应合成了骨形态生成蛋白受体及腺苷酸活化蛋白激酶抑制剂dorsomorphin,总收率24%,其结构经~1H NMR和MS(ESI)确证。

关键词： dorsomorphin 2-氯甲基吡啶盐酸盐中间体药物合成

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盐酸双吗啡肽对耐药食管癌细胞迁移和侵袭能力的影响

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精准医学杂志 2024年第6期39卷 547-551页

作者：石晓丽苏治国张英杨国帅彭温暖王晨马霖青岛大学附属医院药剂科山东青岛266700

目的探讨骨形态发生蛋白(BMP)小分子抑制剂盐酸双吗啡肽(dorsomorphin)对耐药食管癌EC109/PTX细胞迁移和侵袭能力的影响。方法 MTT实验检测不同浓度盐酸双吗啡肽对EC109/PTX细胞增殖的影响并确定后续实验的浓度。以筛选出的1μmol/L盐... 详细信息

目的探讨骨形态发生蛋白(BMP)小分子抑制剂盐酸双吗啡肽(dorsomorphin)对耐药食管癌EC109/PTX细胞迁移和侵袭能力的影响。方法 MTT实验检测不同浓度盐酸双吗啡肽对EC109/PTX细胞增殖的影响并确定后续实验的浓度。以筛选出的1μmol/L盐酸双吗啡肽的浓度作为试验组,同时设立空白对照组,处理EC109/PTX细胞48 h。采用流式细胞仪检测盐酸双吗啡肽对EC109/PTX细胞凋亡的影响。采用划痕实验和Transwell实验检测两组EC109/PTX细胞的迁移和侵袭能力。采用Western blotting实验检测两组EC109/PTX细胞中Vimentin、E-cadherin、N-cadherin蛋白相对表达水平。结果 1μmol/L盐酸双吗啡肽对EC109/PTX细胞的细胞抑制率为(9.89±1.12)%。培养第48小时时,对照组和实验组EC109/PTX细胞的凋亡率比较差异无显著性(P>0.05)。划痕实验和Transwell实验显示,与对照组相比,实验组EC109/PTX细胞的迁移率和细胞穿膜率显著降低(t=85.42、19.65,P<0.05)。Western blotting实验显示,与对照组相比,实验组细胞中Vimentin、N-cadherin蛋白相对表达量显著降低(t=19.40、41.79,P<0.05),N-cadherin蛋白表达量显著增高(t=58.12,P<0.05)。结论 BMP抑制剂盐酸双吗啡肽能影响耐药食管癌细胞中EMT相关蛋白表达,从而抑制耐药肿瘤细胞的迁移和侵袭。

关键词：骨形态发生蛋白质4 dorsomorphin 抗药性,肿瘤食管肿瘤细胞运动肿瘤浸润上皮-间质转化基因表达调控,肿瘤

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骨形成蛋白2调控成牙骨质细胞中sclerostin表达变化的初步研究

骨形成蛋白2调控成牙骨质细胞中sclerostin表达变化的初步研究

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作者：李书琴重庆医科大学

学位级别：硕士

随着大众对生活品质的要求渐渐提高,越来越多的错颌畸形患者开始寻求牙齿正畸治疗,在正畸治疗改善患者笑容,改正牙齿咬合状况的同时,其副作用也逐渐引起人们的重视,正畸治疗导致的炎性牙根吸收(Orthodontically induced inflammatory ro... 详细信息

随着大众对生活品质的要求渐渐提高,越来越多的错颌畸形患者开始寻求牙齿正畸治疗,在正畸治疗改善患者笑容,改正牙齿咬合状况的同时,其副作用也逐渐引起人们的重视,正畸治疗导致的炎性牙根吸收(Orthodontically induced inflammatory root resorption, OIIRR)就是其中之一。越来越多的正畸学者开始研究预防及治疗OIIRR的有效方法。众所周知,成牙骨质细胞参与了牙根形成、牙周组织再生和牙根吸收的修复,所以成牙骨质细胞成为众多正畸力学研究的对象之一。骨形成蛋白2 (Bone morphogenetic protein2, BMP2)是一种骨形成诱导剂,在牙根发育中起着重要作用。本课题组在前期研究中发现,分化成熟的成牙骨质细胞表达BMP2,在机械应力的调控下,BMP2信号得到增强,同时Smadl/5/8蛋白的表达也出现变化,提示BMP2/Smads信号通路可能参与了应力刺激对成牙骨质细胞功能的调控。骨硬化蛋白Sclerostin (SOST)是硬化性骨化症(sclerosteosis)基因编码表达的一种分泌型糖蛋白,是一种骨形成抑制剂,特别是可抑制BMP诱导的骨形成。但是BMP2能否调控SOST的表达还不明确。本课题通过增强BMP2信号,探讨成牙骨质细胞中BMP2对sclerostin的表达的调控作用,并且初步探索哪些BMP相关通路参与了BMP2的这种调控作用。实验分为三个部分：1.不同浓度BMP2对OCCM30内sclerostin表达的影响目的：探索不同浓度BMP2对OCCM30内sclerostin (SOST)表达的影响。方法：应用含有BMP2浓度分别为Ong/ml,50ng/ml,100ng/ml的细胞培养液培养细胞3d、5d、 7d, RT-PCR检测SOSTmRNA水平,Western blot检测sclerostin蛋白水平。结果：RT-PCR以及Western blot结果均显示,BMP2可以上调SOST的表达,且具有浓度依赖性。随着时间的增加,SOST表达随之增强。结论：在OCCM-30中BMP2正向调控SOST表达,且随着BMP2孵育时间的增加,SOST表达也随之增强。2.不同浓度dorsomorphin, PD98059, SB202190对OCCM30增殖的影响目的：探索不同浓度dorsomorphin, PD98059, SB202190对OCCM30增殖的影响,为后续实验筛选最佳阻断剂浓度。方法：应用含不同浓度dorsomorphin, PD98059, SB202190的细胞培养液培养成牙骨质细胞株OCCM30,浓度梯度均设置为2μM、4μM、 CCK检测细胞增殖。结果：各个浓度的dorsomorphin对OCCM30的增殖均表现出抑制,dorsomorphin浓度越高抑制作用越明显。各个浓度的SB202190以及PD98059对OCCM30的增殖在24h、48h未表现出明显抑制,而在72h表现出不同程度的抑制作用,且阻断剂浓度越高,抑制作用越明显。***2相关通路对成牙骨质细胞中SOST表达变化的影响目的：探索BMP2相关通路(Smad通路／MAPK通路/ERK1/2通路)对成牙骨质细胞中SOST表达变化的影响。方法：将实验分为A、B、C、D、E五组,A组为空白对照,不加BMP2不加阻断剂;B组加BMP2;C组加BMP2+dorsomorphin;D组加BMP2+SB202190,E组加BMP2+PD98059,分别于第3d、5d收样进行检测,RT-PCR检测各组SOSTmRNA表达, Western Blot检测sclerostin表达。结果：相对于BMP2组,BMP2+2μMdorsomorphin组、BMP2+10μM SB202190组以及BMP2+10μM PD98059组sclerostin水平均降低,BMP2+2μMdorsomorphin组降低最多。结论：无论是阻断BMP/Smad通路、P38MAPK通路还是ERK1/2通路,sclerostin的表达均会受到抑制,阻断BMP/Smad信号通路后sclerostin表达降低程度更大。提示BMP2对OCCM30细胞中sclerostin (SOST)表达的上调作用主要由BMP/Smad信号通路介导。

关键词： BMP2/smads SOST Sclerostin OCCM30 dorsomorphin

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BMP信号通路介导酒精致H9c2心肌细胞组蛋白高乙酰化上调心脏核心转录因子表达的研究

BMP信号通路介导酒精致H9c2心肌细胞组蛋白高乙酰化上调心脏核心...

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作者：石瑾重庆医科大学

学位级别：硕士

目的：采用Bone morphogenetic protein（骨形态形成蛋白，BMP）信号通路的特异性抑制剂dorsomorphin（DM）阻断其传导，以证实BMP信号通路介导酒精致组蛋白高乙酰化上调心脏核心转录因子表达的科学假说。方法：（1）不同浓度酒精浓度（... 详细信息

目的：采用Bone morphogenetic protein（骨形态形成蛋白，BMP）信号通路的特异性抑制剂dorsomorphin（DM）阻断其传导，以证实BMP信号通路介导酒精致组蛋白高乙酰化上调心脏核心转录因子表达的科学假说。方法：（1）不同浓度酒精浓度（0mM、10mM、50mM、100mM、200mM、500mM和1000mM）处理H9c2细胞，36h后采用MTT检测各干预组H9c2细胞存活率，筛选最适酒精干预浓度。（2）酒精干预细胞36h后采用Real-Time qRT-PCR方法检测BMPs各亚型mRNA的表达水平;加入不同DM浓度（0μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM和20μM）阻断酒精作用，36h后采用Real-TimeqRT-PCR方法检测BMPs通路下游靶基因GATA4mRNA表达水平，筛查出最适DM浓度。（3）酒精和/或DM处理细胞36h后，应用Real-Time qRT-PCR技术检测心脏核心转录因子MEF2C、GATA4、Nkx2.5和Tbx5的表达，及Smad4mRNA的表达水平;采用Western-blotting技术检测H9c2细胞组蛋白H3总乙酰化水平和心脏发育相关基因Cx43表达水平;ChIP-Real-Time qPCR技术检测核心转录因子启动子区域组蛋白H3乙酰化水平。结果：（1）10mM、50mM、100mM酒精干预36h后H9c2细胞生存率与对照组比较没有变化（P＞0.05），200mM、500mM和1000mM酒精使细胞生存率降低25.4%、37.0%和75.0%（P＜0.05）。（2）100mM酒精干预36h后，H9c2心肌细胞BMP2（1.60±0.14）、BMP4（1.27±0.08）、BMP6（1.44±0.25）、BMP7（1.59±0.06）mRNA相对表达量均较对照组升高（P＜0.05）;BMP5（1.14±0.08）、BMP10（1.05±0.09）mRNA相对表达量较对照组有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。（3）100mM酒精和不同浓度DM干预后，GATA4mRNA的表达呈现出先降低后上升的趋势，且在DM浓度为5μM时达到最低。（4）100mM酒精可引起MEF2C（1.42±0.27）、GATA4（1.50±0.15）、Nkx2.5（1.41±0.18）和Smad4（1.78±0.15） mRNA表达水平升高（P0.05）;5μMDM可使MEF2C mRNA表达水平上升1.2倍（P0.05）;100mM酒精、5μM DM对TBX5mRNA表达（0.98±0.08）、（0.95±0.23）无明显影响（P>0.05）。（5）100mM酒精可使组蛋白H3总乙酰化水平上升2.4倍（P0.05）。（6）100mM酒精能使MEF2C（1.56±0.24）、GATA4（2.04±0.69）和Nkx2.5（1.50±0.17）启动子区域的组蛋白H3乙酰化水平升高（P0.05），Nkx2.5启动子区域乙酰化水平下调（1.25±0.16），但未降至正常（P0.05）。结论（1）酒精可以引起与心脏相关的BMP亚型mRNA表达上升。（2）BMP信号通路介导酒精对MEF2C、GATA4和Nkx2.5启动子区组蛋白H3乙酰化的促进作用可能是酒精引起MEF2C、 GATA4和Nkx2.5表达上调的机制之一。

关键词： H9c2心肌细胞 BMP信号通路 dorsomorphin 组蛋白乙酰化心脏核心转录因子

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