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长链非编码RNA dlx6-AS1/dlx6-os1在糖尿病肾病患者和糖尿病肾病模型小鼠肾组织中的表达变化及意义

长链非编码RNA DLX6-AS1/Dlx6-os1在糖尿病肾病患者和糖尿病肾病...

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作者：史嫣郑州大学

学位级别：硕士

背景糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最主要的微血管并发症,糖尿病已经取代肾小球肾炎成为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的首要病因,而糖尿病患者一旦出现肾功能损伤,患者出现心血管疾病的风险以及死亡率将... 详细信息

背景糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最主要的微血管并发症,糖尿病已经取代肾小球肾炎成为慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的首要病因,而糖尿病患者一旦出现肾功能损伤,患者出现心血管疾病的风险以及死亡率将显著上升。长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是指长度大于200核苷酸(nucleotide,nt)的非编码RNA,非编码RNA虽然不编码蛋白质,但其可作为一种调控元件在细胞质内和细胞核内行使不同的调控功能。LncRNA通过与DNA,RNA以及蛋白质相互作用形成精细、复杂的调控网络。在LncRNA与RNA的相互作用中,一些LncRNA可与微小RNA(microRNA,miRNA)竞争性结合,导致miRNA失去对其靶基因的调控作用,这些LncRNA称为竞争性内源RNA(competitive endogenous RNA,ceRNA),ceRNA机制是目前发现的LncRNA的一种常见的作用机制。我们前期分别用LncRNA和microRNA芯片对糖尿病肾病患者和正常对照组进行了LncRNA表达谱和miRNA表达谱的分析,发现糖尿病肾病患者体内LncRNA dlx6-AS1的表达增加,而miR-346的表达减少,结合我们前期的实验结果:miR-346可以在高糖环境下抑制GSK-3β的活性,减轻高糖环境下肾脏的损伤。结合生物信息学的预测,LncRNA dlx6-AS1与miR-346具有相互结合的作用位点,故推测dlx6-AS1可能通过竞争性结合miR-346,从而使miR-346失去对GSK-3β的调控作用,促进糖尿病肾病的发生发展。dlx6-AS1在小鼠内的同源序列为同源盒转录因子6,反义RNA 1(Distal-less homeobox 6 opposite strand 1,dlx6-os1)。本研究拟在糖尿病肾病患者和糖尿病肾病模型小鼠中分析dlx6-AS1/dlx6-os1的表达变化及其意义,探索dlx6-AS1/dlx6-os1在糖肾中可能的作用机制。方法1.收集糖肾患者的肾穿刺活检标本共12例并记录患者的生化资料,用qRT-PCR的方法检测患者肾组织内dlx6-AS1的表达量。2.构建1型和2型糖尿病肾病模型小鼠,并用qRT-PCR的方法检测小鼠肾组织内dlx6-os1的表达量。3.荧光原位杂交实验定位dlx6-os1在小鼠永生化足细胞内的表达。4.双荧光素酶报告基因检测技术检测dlx6-os1和miR-346之间是否存在直接作用。5.构建1型糖尿病肾病模型小鼠并分组如下:无干预组:CON 7w、CON15w、STZ 7w、STZ 15w。dlx6-os1过表达组:con+saline、con+con-LV、con+dlx6-os1 4w、con+dlx6-os1 12w。dlx6-os1表达抑制组:STZ+saline、STZ+con-shRNA、STZ+dlx6-os1 shRNA 4w、STZ+dlx6-os1 shRNA 12w。2型糖尿病肾病模型小鼠分组如下:无干预组:db/m 14w、db/m 22w、db/db 14w、db/db22w。dlx6-os1过表达组:db/m+saline、db/m+con-LV、db/m+dlx6-os1 4w、db/m+dlx6-os1 12w。dlx6-os1表达抑制组:db/db+saline、db/db+con-LV、db/db+dlx6-os1 shRNA 4w、db/db+dlx6-os1 shRNA 12w。6.用qRT-PCR方法检测各组小鼠肾小球内dlx6-os1、miR-346和GSK-3βmRNA的表达量,并监测各组小鼠的生化指标。7.数据的统计分析:单因素相关分析采用Spearman相关系数,两组间正态数据的差异分析采用非配对t检验。结果1.糖尿病肾病患者肾组织中dlx6-AS1的相对表达量显著增高,约是对照组患者的3.1倍,且和uACR之间存在显著的正相关性(r=0.601,Pdlx6-os1的相对表达量显著增高,约是对照组的2.3倍,且和uACR之间有显著的正相关性(r=0.57,Pdlx6-os1的相对表达量显著增高约是对照组的2.0倍,且和uACR之间有显著的正相关性(r=0.534,Pdlx6-os1在足细胞胞浆和细胞核内均有表达。与正常糖浓度组(NG)相比,高糖浓度组(HG)组dlx6-os1的表达水平整体增高。5.双荧光素酶报告基因检测显示dlx6-os1组与MUTA组相比相对活性降低约38%。6.1型糖尿病肾病模型小鼠,无干预组:与CON 7w组相比,STZ 7w和STZ15w小鼠肾组织中dlx6-os1的表达量

关键词：糖尿病肾病 dlx6-AS1 dlx6-os1 STZ小鼠 db/db小鼠生物标记物

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