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Integrated Use of Alternative Methods for Evaluating the Skin Sensitization Potencies of Five Frequently Used Preservatives in Cosmetics

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China Detergent & Cosmetics 2023年第2期8卷 38-47页

作者： Wang Rui Wang Huan Han Yu-qing Zhao Jinfeng Yan Shiyu Pan Yao Department of Cosmetics College of Chemistry and Materials EngineeringBeijing Technology and Business UniversityChina Beijing Key Laboratory of Plant Research and Development China Institute of Cosmetic Regulatory Science Beijing Technology and Business UniversityChina

In vitro skin sensitization testing methods based on the adverse outcome pathway(AOP)were used to evaluate the skin sensitization potencies of 5 commonly used *** to the“2 out of 3”principle of the integrated approaches to testing and assessment(IATA)the direct peptide reactivity assay(dpra)and the human cell line activation test(h-CLAT)were used to detect the preservatives commonly used in cosmetics,including *** paraben,propyl paraben,imidazolidinyl urea and DMDM *** dpra and the h-CLA were carried out according to the OEC442C and 442E guidelines,*** results show *** and methyl paraben are both negative in dpra and h-CLAT while imidazolidinyl urea and DMDM hydantoin are both positive in these two *** paraben has negative result in dpra but positive result in ***,imidazolidiny urea and DMDM hydantoin are sensitizers,while phenoxyethanol and methylparaben are *** animal and human data into consideration,it is predicted that propyl paraben should be a *** combination of dpra and h-CLAT can make up for the limitations of using a single method,and it is suitable for the preliminary screening of cosmetic raw materials according to skin sensitization.

关键词： Skin sensitization preservative alternative method dpra h-CLAT AOP

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头孢曲松钠杂质分析方法及致敏性研究

头孢曲松钠杂质分析方法及致敏性研究

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作者：邹谨霜湖北中医药大学

学位级别：硕士

头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)属于β-内酰胺类抗生素,具有抗菌作用强、抗菌谱广、半衰期长、疗效显著、不易耐药等特点,是临床上使用最为广泛的抗生素之一。根据不良反应监测报告,头孢曲松钠的严重不良反应特别是过敏反应报告数在抗... 详细信息

头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)属于β-内酰胺类抗生素,具有抗菌作用强、抗菌谱广、半衰期长、疗效显著、不易耐药等特点,是临床上使用最为广泛的抗生素之一。根据不良反应监测报告,头孢曲松钠的严重不良反应特别是过敏反应报告数在抗生素类药物中居于首位。有临床反映,该品种国内产品质量低于进口产品,因此,对头孢曲松钠的质量研究,尤其是杂质及致敏性的研究尤为重要,建立更专属的方法,建立体外过敏反应模型,在此基础上寻找产生差异的物质基础和生物反应的相关性,比较不同企业产品的质量差异,是本研究的主要目的。目前各国药典均未对所有已知杂质及高分子聚合物杂质进行有效控制;杂质的致敏性及杂质与头孢曲松钠过敏反应的关系尚未明确,国内仿制药与原研药之间致敏性的差异研究较少,因此,本课题在以往杂质谱研究的基础上,采用高效液相、液质联用、凝胶色谱等多种分析手段及致敏性预测方法,研究杂质的分析方法、致敏性及国内外产品间致敏性的差异,为头孢曲松钠质量控制、过敏反应及质量评价研究提供理论依据及参考,为头孢类抗生素的聚合物杂质研究提供思路,主要研究内容有以下三个方面:1.头孢曲松钠小分子杂质分析方法研究研究并建立了头孢曲松钠小分子杂质分析方法,通过选择适当的离子对试剂,建立梯度洗脱程序,实现对头孢曲松钠已知杂质的有效控制;试验结果表明,在本试验梯度条件下可检出头孢曲松及7个已知杂质,头孢曲松与各已知杂质间的分离度均可达到1.5,检测限为8.8×10 ng,各破坏条件下产生的杂质均不影响主峰的检出,样品中检出的杂质数较药典方法多。本试验所建立的分析方法改善了药典方法在分离度、杂质控制上的不足,具有分离度好、灵敏度高、专属性强、耐用性好、杂质检出多的优点,更适用于头孢曲松钠中小分子杂质的控制。2.头孢曲松钠聚合物杂质分析方法研究研究并建立了凝胶色谱、质谱及二维液相-质谱联用系统,利用柱切换逐一分析凝胶色谱系统主峰前的“聚合物杂质峰”,确定“聚合物杂质峰”为混合物,找寻其中与聚合物杂质量相关的指针性杂质,确定其出峰位置,并建立了普适性更佳的聚合物杂质反相高效液相色谱分析方法。本试验建立的方法较药典方法检出的聚合物杂质量高,具有操作简便、特异性更强、专属性更好、分离度更好、分离效能更高的优点,更能准确有效地控制头孢曲松钠中的聚合物杂质。3.头孢曲松钠杂质致敏性研究研究并运用直接肽链反应(dpra)试验预测头孢曲松钠已知杂质的致敏性;试验结果表明,头孢曲松钠已知杂质AE-活性酯、2-巯基苯并噻唑(单M)、7-氨基头孢三嗪(7-ACT)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、反式头孢曲松均具有较强的致敏性,且杂质的致敏性明显高于该药物本身,说明头孢曲松钠导致过敏反应的原因可能与这些致敏性杂质有关,应对这些杂质制定合理的限度严格控制。通过小鼠腘窝淋巴结试验对不同企业间的产品进行致敏性预测并结合dpra试验结果分析;试验结果表明,头孢曲松钠具有潜在致敏性,国内外生产企业产品间致敏性无显著差异。

关键词：头孢曲松钠小分子杂质聚合物杂质二维液相色谱液质联用 dpra 小鼠腘窝淋巴结试验

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整合测试策略评估外源化学物的皮肤致敏性研究

整合测试策略评估外源化学物的皮肤致敏性研究

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作者：柯逸晖广东药科大学

学位级别：硕士

研究目的利用直接多肽结合试验(dpra)和人细胞系活化试验(h-CLAT),构建活性氧(ROS)氧化还原通路的皮肤致敏检测方法,建立评估化学品皮肤致敏性的检测系统。先采用单一体外方法,再利用整合测试策略,评估其对化学品皮肤致敏性预测的灵敏... 详细信息

研究目的利用直接多肽结合试验(dpra)和人细胞系活化试验(h-CLAT),构建活性氧(ROS)氧化还原通路的皮肤致敏检测方法,建立评估化学品皮肤致敏性的检测系统。先采用单一体外方法,再利用整合测试策略,评估其对化学品皮肤致敏性预测的灵敏度、特异度和准确度,为未知物质的皮肤致敏性预测和评估奠定基础。研究方法将受试物分别与半胱氨酸肽、赖氨酸肽反应,采用高效液相色谱测定反应的峰面积并计算多肽的消耗率。利用dpra对12种化学物质和10种植物提取物的皮肤致敏性进行预测。培养THP-1细胞。采用2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)和7-氨基放线菌素-D(7AAD)双染THP-1细胞,并暴露于不同浓度的受试物,检测ROS的荧光强度和表达。构建ROS皮肤致敏检测方法对12种化学物质和10种植物提取物的皮肤致敏性进行预测。将THP-1细胞与受试物共孵育,采用FITC标记的小鼠单克隆CD86抗体、PE标记的小鼠单克隆CD54抗体和7AAD双染THP-1细胞,检测细胞表面标志物CD54和CD86的荧光强度和表达。利用h-CLAT对12种化学物质和10种植物提取物的皮肤致敏性进行预测。利用文献数据,建立皮肤致敏性评估方法,分析测试组合和权重分析两种组合方法的灵敏度、特异度和准确度。在组合方法优于单一体外方法评估化学物质皮肤致敏性的前提下,利用测试组合和权重分析对12种化学物质和10种植物提取物进行分析并对皮肤致敏性进行分类和综合评估。研究结果dpra方法准确区分了12种化学物质(2种为非致敏物,10种为致敏物),并发现受试物的浓度与多肽的消耗率成一定的剂量-反应关系。10种植物提取物中,除糙米提取物为非致敏物,其余8种为致敏物。ROS皮肤致敏检测方法对12种化学物质的预测中,4种为非致敏物,其余8种物质为致敏物。10种植物提取物中,2种为致敏物,其余8种为非致敏物。h-CLAT方法准确区分了12种化学物质(2种为非致敏物,10种为致敏物)。10种植物提取物中,4种为致敏物,6种为非致敏物。通过组合dpra、ROS和h-CLAT三种体外方法,参考文献和OECD标准对致敏物的分类,采用两种组合方法对化学物质的皮肤致敏性进行预测。44种化学物质的数据统计分析结果显示,测试组合的灵敏度为85.19%,特异度为70.59%,准确度为79.55%;进一步分类,8种为极强/强致敏物,7种为中等致敏物,12种为弱致敏物,准确度为61.36%。权重分析中dpra+ROS模型预测能力最好,灵敏度为92.59%,特异度为82.35%,准确度为88.64%。两种组合方法预测结果显示,测试组合能准确分类12种化学物质,2种为非致敏物,10种为致敏物。进一步比较分类结果,3种为极强/强致敏物,4种为中等/弱致敏物,2种为非致敏物,预测准确度为75%。权重分析中“3选2”组合方法均能够准确分类10种致敏物和2种非致敏物,灵敏度、特异度和准确度均为100%。对10种植物提取物的致敏性预测中,测试组合结果显示,2种为非致敏物,其余8种为致敏物。根据总分进一步分类,1种为强致敏物,7种为弱致敏物。研究结论单一方法能实现对化学物质皮肤致敏性的评估,但利用整合测试策略能提高预测化学物质皮肤致敏性的准确度、特异度和灵敏度,这表明了理想的组合方法能提高外源化学物皮肤致敏的预测能力以及进一步的风险评估。

关键词：皮肤致敏整合测试策略 dpra ROS h-CLAT

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