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Neuroscience Bulletin 2020年第4期36卷 407-418页

作者： Gang Zhang Samuel Kim Xiaohuan Gu Shan Ping Yu Ling Wei Department of Anesthesiology Emory University School of MedicineAtlantaGA 30322USA Department of Neurology Children's Hospital of Nanjing Medical UniversityNanjing 210000China Department of Neurology Emory University School of MedicineAtlantaGA 30322USA

Dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors have been shown to have neuroprotective effects in diabetic patients suffering from stroke, but less research has focused on patients with mild hyperglycemia below the threshold for a diagnosis of diabetes. In this investigation, a hyperglycemic mouse model was generated by intraperitoneal injection of streptozotocin and then subjected to focal cerebral ischemia. We demonstrated that the dpp-4 inhibitor linagliptin significantly decreased the infarct volume, reduced neuronal cell death, decreased inflammation, and improved neurological deficit compared with control mice. Linagliptin up-regulated the expression of p-Akt and p-m TOR and regulated the apoptosis factors Bcl-2, Bax, and caspase 9. Taken together, these results suggest that linagliptin exerts a neuroprotective action likely through activation of the Akt/m TOR pathway along with anti-apoptotic and anti-inflammatory ***, linagliptin may be considered as a therapeutic treatment for stroke patients with mild hyperglycemia.

关键词： Cerebral ischemia Hyperglycemia dpp-4 inhibitor Linagliptin Neuroprotection

Enhanced Free Radical Scavenging and Inhibition of dpp-4 and ACE Activities by Compounds from Salmon Tissues Digested in Vitro with Gastrointestinal Proteases

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Journal of Agricultural Science and Technology(B) 2014年第5期4卷 393-406页

作者： Susan Skanderup Falkenberg Jan Stagsted Henrik Hauch Nielsen National Food Institute Technical University of Denmark Kgs. Lyngby DK-2800 Denmark Department of Food Science Aarhus University Tjele DK-8830 Denmark

Research on marine bioactive peptides has mainly focused on characterization of peptides in hydrolysates prepared with commercial industrial enzymes and the usefulness of such hydrolysates in health and functional foods. However, a relevant question is whether digestion of fish proteins with gastrointestinal proteases per se generates peptides that also can have health promoting properties and can reduce, e.g., diabetes 2, inflammation and hypertension either in relation to gastrointestinal digestion or as alternative to industrial proteases. The aim of the study was to investigate hydrolysates obtained from in vitro sequential digestion of salmon muscle and skin with gastrointestinal proteases including pepsin, pancreatic and pancreatic ＋ mucosal proteases for their ability to scavenge ABTS^＋ radicals and inhibit activity of angiotensin I-converting enzyme （ACE） and dipeptidyl peptidase 4 （dpp-4）. Furthermore, it was the aim to study the inhibitory mechanism and stability towards ACE and dpp-4 activity. Analysis of〈 10 kDa hydrolysates showed that gastrointestinal proteases generated peptides with clear radical scavenging activity and dpp-4 and ACE inhibiting activity as well. Hydrolysates from pepsin digestion exhibited the lowest ECso values for radical scavenging activity and ACE inhibition, whereas ECso increased in hydrolysates after subsequent digestion with pancreatic and mucosal proteases. Interestingly, ECso values for the dpp-4 inhibition were hardly affected by sequential digestion. Inhibition modes for the muscle hydrolysates were both competitive and non-competitive, but prolonged incubation showed that the inhibitory properties were unstable and therefore they were probably digested as competitive substrates by gastrointestinal proteases.

关键词： Salmon bioactive components ACE dpp-4 radical scavenging in vitro digestion gastrointestinal proteases.

Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of the effects of sitagliptin on dpp-4 activity, insulin and glucose in diabetic rats

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2018年第6期27卷 371-382页

作者： Ye Yao Xiangfei Jiu Siyuan Wang Wei Lu Tianyan Zhou Beijing Key Laboratory of Molecular Pharmaceutics and New Drug Delivery System Department of PharmaceuticsSchool of Pharmaceutical SciencesPeking University Health Science CenterBeijing 100191China

Dipeptidyl peptidase-4（dpp-4） inhibitors exert their antihyperglycemic effects through repressing inactivation of certain incretin hormones and thus increasing insulin secretion and controlling glucose level. In this study, the plasma concentrations of sitagliptin, a potent dpp-4 inhibitor, after a single oral dose of 300 mg/kg in streptozotocin-induced type 2 diabetic rats were determined by HPLC. A one-compartment pharmacokinetic（PK） model with first order absorption was developed to describe the PK profile of sitagliptin, and the drug concentrations at the doses given in the pharmacodynamic（PD） study were simulated accordingly. The dynamic changes in dpp-4 activity, insulin concentration and blood glucose level in diabetic rats at doses of 1, 5 and 10 mg/kg were measured, and a mechanism-based PK/PD model was established subsequently. In this model, the inhibitory effect of sitagliptin on dpp-4 activity was demonstrated using the Hill＇s function with direct link, and the downstream increase in insulin secretion and inhibition of glucose production were characterized using indirect response（IDR） models. This model interpreted the mechanism of antihyperglycemic action of sitagliptin, and may be modified and applied to other species or other agents in this class.

关键词： Sitagliptin Type 2 diabetes mellitus Rats dpp-4 Insulin Glucose Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamicmodel

dpp-4的基因组学研究进展与dpp-4抑制剂的临床应用

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中国医院药学杂志 2015年第20期35卷 1885-1888页

作者：邢晓敏张波韩毅于文君严妍李妍苏乐群山东大学药学院山东济南250012 青岛大学附属医院山东青岛266003 山东大学附属山东省千佛山医院山东济南250014

二肽基肽酶IV(dpp-4)是一种分布广泛的膜相关性丝氨酸蛋白酶,能够影响糖代谢、脂质代谢、免疫调节、神经调节、信号转导、癌症发展等多种生理功能。随着全基因组关联研究(GWAS)的发展,dpp-4基因的基因多态性,主要是单核苷酸多态性已被... 详细信息

二肽基肽酶IV(dpp-4)是一种分布广泛的膜相关性丝氨酸蛋白酶,能够影响糖代谢、脂质代谢、免疫调节、神经调节、信号转导、癌症发展等多种生理功能。随着全基因组关联研究(GWAS)的发展,dpp-4基因的基因多态性,主要是单核苷酸多态性已被证实影响血脂水平和mRNA表达,还影响心血管疾病的易感性,可能与dpp-4抑制剂在血脂紊乱和心血管疾病方面的疗效具有密切关系,这在2型糖尿病的治疗中具有重要意义。本文对国内外所有关于dpp-4基因多态性的研究进行综述,并在此基础上探讨其对dpp-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的影响。

关键词： dpp-4 基因多态性血脂心血管 dpp-4抑制剂

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dpp-4抑制剂治疗2型糖尿病的临床观察

DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的临床观察

作者：李智青海大学

学位级别：硕士

【目的】本文主要观察临床上二甲双胍、格列美脲、胰岛素联用安慰剂和分别联合使用dpp-4抑制剂(沙格列汀)治疗2型糖尿病的疗效。【方法】收集2型糖尿病患者60例,分为实验组和对照组,其中每小组均为10例。实验组为二甲双胍(500mg/次,早晚... 详细信息

【目的】本文主要观察临床上二甲双胍、格列美脲、胰岛素联用安慰剂和分别联合使用dpp-4抑制剂(沙格列汀)治疗2型糖尿病的疗效。【方法】收集2型糖尿病患者60例,分为实验组和对照组,其中每小组均为10例。实验组为二甲双胍(500mg/次,早晚各1次)+沙格列汀(5mg/日,早餐前)、格列美脲(2mg/日)+沙格列汀、胰岛素(总量50IU-80IU/日)+沙格列汀分别为A组、B组、C组。对照组为二甲双胍、格列美脲、胰岛素分别与安慰剂联用为D组、E组、F组。治疗4周、12周后,观察观察组和对照组血糖、糖化血红蛋白、体重指数、胰岛素抵抗指数、胰岛素分泌指数等指标变化。【结果】经治疗后,Met观察组中Hb A1c、BMI、FPG、2h PG、HOMA-IR各指标值下降显著与对照组,HOMA-β指标值升高显著与对照组,均具有统计学意义(P<0.05)。Gli观察组中Hb A1c、FPG、2h PG指标值下降均显著于对照组,且HOMA-β值升高显著于对照组,均具有统计学意义(P<0.05)。Ins观察组中Hb A1c、FPG、2h PG各指标值均较对照组明显降低,HOMA-β值明显升高,均具有统计学意义(P<0.05)。【结论】Saxagliptin联用Metformin、Glimepiride、Insulin治疗2型糖尿病与Metformin、Glimepiride、Insulin联用安慰剂相比,更能有效控制血糖,降低糖化血红蛋白,不增加体重,改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能。但联用的远期疗效、安全性、可耐受性、副作用小、低血糖发生率低等其他诸多特点还有待进一步研究。

关键词： dpp-4 沙格列汀 2型糖尿病 GLP-1

dpp-4基因多态性在中国2型糖尿病人群中的分布及其与血脂关系的研究

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DPP-4基因多态性在中国2型糖尿病人群中的分布及其与血脂关系的研...

作者：邢晓敏山东大学

学位级别：硕士

目的：血脂异常是2型糖尿病的一个主要并发症,也是2型糖尿病患者心血管功能异常的重要诱因。二肽基肽酶IV（dpp-4）的单核苷酸基因多态性（SNP）,己被证实与血脂水平和心血管功能有着不可忽视的联系。本文首次以中国2型糖尿病人群为研... 详细信息

目的：血脂异常是2型糖尿病的一个主要并发症,也是2型糖尿病患者心血管功能异常的重要诱因。二肽基肽酶IV（dpp-4）的单核苷酸基因多态性（SNP）,己被证实与血脂水平和心血管功能有着不可忽视的联系。本文首次以中国2型糖尿病人群为研究对象,研究dpp-4基因的多态性分布及其与血脂水平之间的关系。方法：本文选取了自2012年7月至2014年6月,在山东省境内多家医院内分泌科就诊的190名自愿参加研究的中国汉族2型糖尿病患者,检测dpp-4基因中四个重要的SNP位点（rs4664443、rs7608798、rs1558957和rs3788979）的分布,并分析位点间的连锁不平衡。根据入组标准,筛选出了82名符合多态性与血脂关系分析条件的受试者,收集其各项生理生化指标,包括性别,年龄,身高,体重,身体质量指数（BMI）,平均糖化血红蛋白（HbA1c）,空腹血糖水平（FPG）,血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（HDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平。通过单因素方差分析和多重分析方法,深入分析了这四个突变位点的多态性与2型糖尿病患者血脂水平之间的关系。结果：190名2型糖尿病患者中,dpp-4基因中四个突变位点的多态性分布均符合Hardy-Weinberg平衡（χ2=0.20, P=0.65 for rs4664443;χ2=0.034, P=0.85 for rs1558957;χ2=1.37, P=0.24 for rs7608798;χ2=1.04,P=0.31 for rs3788979）,它们相互之间没有强烈的连锁不平衡（r2＜0.7）。在筛选出的82名受试者中,血脂水平不受性别或年龄的影响（P＞0.05）。rs4664443中,基因型为CT的受试者与基因型为CC的受试者相比,血清TG（P=0.013）、HDL-C （P=0.044）和ApoB（P=0.006）水平较高,其差别有统计学意义;rs1558957中,基因型为CT的受试者与基因型为CC的受试者相比,血清TG水平较高（P=0.077）;rs7608798中,基因型为CC、CT、TT的受试者之间两两比较,血脂水平和BMI的差别没有统计学意义,但基因型为TT的受试者与基因型为CC和CT的所有受试者相比,血清TC水平更低,具有统计学意义（P=0.037）;rs3788979中,基因型为AA、AG、GG的受试者之间两两比较,血清TG和BMI之间的差异都具有统计学意义（P=0.034,P=0.04）。根据分析结果定义了四个SNP的不良等位基因,82名受试者的血清TG、TC水平和BMI与不良等位基因的个数具有相关性,且不良等位基因大于等于3个的受试者与个数小于3个的受试者相比,血清TG（P=0.002）、TC（P=0.011）和BMI（P=0.044）较高,具有统计学意义。结论：本文首次对中国2型糖尿病人群的dpp-4基因多态性进行了研究。结果表明,dpp-4基因在190名中国2型糖尿病患者中具有高度多态性,且其多态性与2型糖尿病患者的血脂水平和BMI相关,这对2型糖尿病的治疗和dpp-4抑制剂的临床应用具有重要的理论意义和临床意义。

关键词： dpp-4 基因多态性 2型糖尿病血脂心血管疾病

新型溴代dpp-4抑制剂的设计、合成及生物活性研究

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新型溴代DPP-4抑制剂的设计、合成及生物活性研究

作者：李宁中国科学院大学(中国科学院海洋研究所)

学位级别：硕士

糖尿病是一种世界范围内快速增长的代谢性疾病,其危害较大,伴随一系列的并发症。近年来,多种新靶点药物不断出现。二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂通过阻止胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的钝化,延长二者的作... 详细信息

糖尿病是一种世界范围内快速增长的代谢性疾病,其危害较大,伴随一系列的并发症。近年来,多种新靶点药物不断出现。二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂通过阻止胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的钝化,延长二者的作用时间,进而控制血糖水平。1)设计思想:为研发新型的dpp-4抑制剂,我们采用传统的分子杂交药物设计理念与计算机辅助药物设计相结合的方法,以嘧啶二酮为母核,以具有降糖活性的溴酚结构、与dpp-4酶有较强结合作用的丁炔基、氟代氰苄基、氨基哌啶环等结构为取代基,设计了一系列的溴代嘧啶二酮类化合物,并通过分子对接手段对其进行了dpp-4抑制活性预测及结合模式分析。2)合成路线及目标化合物:本研究合成了两类共18个溴代嘧啶二酮类化合物,对目标化合物的合成路线进行摸索,最终以6-氯尿嘧啶为起始原料,经取代反应、还原反应、溴代、脱Boc保护等反应,合成了(R)-1-(2-丁炔基)-2-(5-溴-3,4-二甲氧基苄基)-6-(3-氨基哌啶基)尿嘧啶、(R)-1-(2-丁炔基)-2-(5,6-二溴-3,4-二甲氧基苄基)-6-(3-氨基哌啶基)尿嘧啶、(R)-2-{[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈等18个溴代嘧啶二酮类衍生物。目标化合物均经高效液相色谱测定其纯度,经H-NMR、C-NMR等波谱确证其结构,经熔点仪测定其熔点。3)体外、体内生物活性测试:对18个化合物进行体外dpp-4抑制活性筛选,结果显示,在100 nM时,化合物35、39、40对dpp-4有较强的抑制作用,抑制率分别为(100.12±0.54)%,(95.59±3.7)%,(98.84±0.66)%,阳性对照药Sitagliptin的抑制率为(100.49±1.17)%。进一步对其进行量效关系考察,结果显示,化合物35、39、40对dpp-4的半抑制浓度(IC)分别为64.47 nM,188.7 nM,65.36 nM(阳性对照药Sitagliptin的IC值为37.96 nM)。化合物35对dpp-4的抑制活性最高。对化合物35进行体内降血糖实验,结果表明,与空白组相比,实验组(以化合物35灌胃)及二甲双胍组小鼠的血糖水平从第2周开始,均有显著下降的趋势,表明化合物35在体内具有良好的降血糖作用。本文通过分子杂交和计算机辅助药物设计相结合的方法,进行溴代嘧啶二酮类化合物的设计、合成及体内外降血糖作用研究。期望本论文的工作能够为dpp-4抑制剂的研究提供相关经验和方法参考。

关键词： 2型糖尿病 dpp-4 抑制剂构效关系

新型dpp-4/AT1双靶点调节剂的设计、合成和抗糖尿病活性研究

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新型DPP-4/AT1双靶点调节剂的设计、合成和抗糖尿病活性研究

作者：黄俊力广西医科大学

学位级别：硕士

糖尿病(diabetes mellitus)是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病。胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病的两个主要原因。随着糖尿病的进展,胰岛β细胞的数量和功能会发生进行性下降。当前糖尿病治疗药物,如... 详细信息

糖尿病(diabetes mellitus)是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病。胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病的两个主要原因。随着糖尿病的进展,胰岛β细胞的数量和功能会发生进行性下降。当前糖尿病治疗药物,如胰岛素及其类似物、双胍类、磺酰脲类、格列汀酮类、dpp-4抑制剂类、SGLT2抑制剂等,可有效控制高血糖,来延缓糖尿病及其并发症的症状,但是并不能显著阻止胰岛β细胞功能的进行性下降。因此,开发同时兼具降血糖和胰岛功能保护的新型抗糖尿病药物对糖尿病的治疗具有重要意义。二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂能够提高体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的浓度,发挥GLP-1促进胰岛素分泌,降低血糖的作用,同时提高胰岛β细胞的敏感性,增加胰岛β细胞数量。血管紧张素II受体(AT1)是RAAS的关键靶点之一,AT1拮抗剂(AT1Ra)能够有效降低血压,同时减少活性氧(ROS)以及NF-κB通路的过度激活,减少胰岛β细胞凋亡。有研究表明,联合dpp-4抑制剂sitagliptin和AT1拮抗剂losartan,能够协同降低血糖,其降血糖作用优于单独使用sitagliptin或losartan;另外,相对于单一用药,联合使用sitagliptin和losartan也能够协同促进胰岛细胞分化,增加胰岛细胞数量。联合dpp-4/AT1设计双靶点调节剂,能够更有效地降低血糖和保护、修复受损的胰岛β细胞,同时避免药物联用可能产生的药物-药物相互作用,提高安全性和患者依从性,具有重要的应用价值。本论文中,我们首先对前期发现的dpp-4/AT1双靶点调节剂先导物ZLQ-001进行合成和抗糖尿病活性研究。我们以2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛为起始原料,经过7步反应得到了ZLQ-001,总收率19.0%。体外活性测试中,ZLQ-001对dpp-4和AT1的IC分别为102.68 n M和350 n M。在使用ZLQ-001治疗STZ诱导糖尿病模型鼠4周后,口服糖耐量实验(OGTT)结果显示,ZLQ-001能够有效控制血糖,但其降血糖活性弱于sitagliptin以及联用sitagliptin和losartan。病理切片结果显示,使用ZLQ-001治疗4周后,小鼠的胰岛细胞数量明显增加。以上实验表明ZLQ-001具有初步的降血糖活性以及胰岛保护作用,但是由于其对dpp-4和AT1的活性较低,需要对其进行进一步优化。我们通过分子对接分析了ZLQ-001分别与dpp-4和AT1的结合模式。基于分析结果,我们保留了dpp-4活性必需的三氟苯基氨基丁酰胺片段以及AT1活性必须的酸性基团以及烷基疏水侧链,简化或用氨基酸骨架替代ZLQ-001的咪唑环,并对联苯部分进行简化修饰以及改变烷基侧链的长度,设计得到了I类化合物共27个。另外,我们根据上市的dpp-4抑制剂linagliptin、alogliptin和trelagliptin的结构,保留其关键的疏水基团以及氨基哌啶片段,并引入AT1Ra的酸性基团,中间由杂环骨架连接,设计得到了具有嘧啶并[2,3-d]吡咯骨架的II类化合物共10个。我们也对所设计进的化合物进行了合成,所合成的目标产物均经过H NMR、C NMR、MS确证结构。本文对这两类化合物进行了体外dpp-4抑制活性和体外AT1活性的评估和构效关系分析,选择活性较好的化合物分别在KM鼠和C57BL/6糖尿病模型鼠体内进行口服降血糖活性评估。体外dpp-4活性测试结果显示,I类化合物中,用不同氨基酸骨架替代ZLQ-001的咪唑环后,化合物的活性均有所提升,其中化合物I-4和化合物I-5的IC分别达到30.0 n M和14.13 n M,用四氮唑替代甲酸后化合物活性减弱。缩短烷基侧链长度后,化合物的活性进一步提升,其中I-16的dpp-4 IC达到5.78 n M,略优于上市药物sitagliptin(IC=6.9 n M),分子对接显示I-16的三氟苯基伸入S1口袋,伯胺基与Glu205和Glu206形成盐桥,并与Tyr662形成氢键,联苯部分延伸至S1口袋上方,羧基与Lys554形成盐桥。简化化合物的联苯区域后,化合物的活性减弱,其中化合物I-25的IC为60.42 n M。II类化合物中含2-氰基苄基(II-3)、和5-氟-2-氰基苄基(II-4、II-6)的化合物dpp-4抑制活性较好,其中,化合物II-6的IC=11.95 n M。分子对接显示,化合物II-6的2-氰基-5-氟苄基伸入S1口袋,氰基与Arg125形成氢键作用,苯环与Tyr666形成π-π相互作用;伯胺基与Glu205、Glu206形成盐桥;嘧啶骨架的羰基与Tyr631形成氢键作用四氮唑部分与Lys554形成盐桥。AT1体外活性测试结果显示,I

关键词：糖尿病 dpp-4 AT1 胰岛β细胞双靶点药物

基于GPR119和dpp-4双重作用的四氢吡啶并嘧啶类衍生物的设计、合成及抗2型糖尿病的活性研究

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基于GPR119和DPP-4双重作用的四氢吡啶并嘧啶类衍生物的设计、合...

作者：张少坤江西中医药大学

学位级别：硕士

糖尿病是一种血液中有异常高水平葡萄糖的慢性代谢性疾病。近些年来随着人们生活水平的日益提高,由于工作生活压力大、缺乏体育锻炼以及在饮食方面放纵等原因,糖尿病已经成为影响人类健康的全球性疾病之一。糖尿病主要分为1型糖尿病和2... 详细信息

糖尿病是一种血液中有异常高水平葡萄糖的慢性代谢性疾病。近些年来随着人们生活水平的日益提高,由于工作生活压力大、缺乏体育锻炼以及在饮食方面放纵等原因,糖尿病已经成为影响人类健康的全球性疾病之一。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病,其中2型糖尿病患者高达90%。目前市场上针对糖尿病的治疗有多种药物,如作用于α-葡萄糖苷酶、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体、二肽基肽酶IV(dpp-4)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)等靶点的药物,其中不少药物都取得了巨大的成效,对治疗糖尿病具有积极的意义。同时一些新的治疗糖尿病的靶点也在研究,如G蛋白偶联受体119(GPR119)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)、胰高血糖素受体(GCGr)、G蛋白偶联受体40(GPR40)、糖原合成酶激酶3(GSK-3)、糖原磷酸化酶(GP)等。双靶点药物的设计是近些年来药物研究的一个方向,并显现出多种优势,如低毒性、开发成本低和避免了不同药代动力学的问题等。根据研究显示GPR119激动剂和dpp-4抑制剂的组合可显着增加血浆中活性GLP-1的水平并加速葡萄糖清除,因此我们用GPR119激动剂和dpp-4抑制剂药效团拼合的方法,将一系列四氢吡啶并嘧啶类化合物设计为具有降血糖活性的GPR119和dpp-4的双重调节剂。化合物AR231453是由Arena公司开发的第一个用于口服的小分子GPR119激动剂,该化合物的母核结构是硝基嘧啶环,其显示出良好的体外药理活性和体内高效降糖作用。因此我们在其母核结构上进行优化修饰,对其母核进行重新设计,合成了四氢吡啶并嘧啶环。同时我们还保留了具有GPR119激动剂活性的尾部结构邻氟对甲砜基苯胺和邻氟对氰基苯胺。最后我们从dpp-4抑制剂中提取了七个有效片段与四氢吡啶并嘧啶的母核拼接。我们以苄胺、丙烯酸甲酯、N-苄基甘氨酸乙酯和4-溴丁酸乙酯等为原料,通过一系列加成反应、亲核取代、Claisen(酯)缩合反应、环合反应、卤代反应、Buchwald-Hartwig偶联反应和脱卞基反应等最终合成了两个系列共26个目标化合物。目标化合物的结构基本都经过H-NMR、C-NMR、HRMS等谱图予以表征,并进一步考察了其生物活性。在其体外活性检测中发现,化合物31表现出最强的GPR119激动活性(EC=8.7 n M),在10μM时对dpp-4的良好抑制率为74.5%。此外,在C57BL/6N小鼠口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中,化合物31以30 mg/kg的剂量服用时将小鼠的血糖AUC降低19.5%,这比同剂量的维格列汀(16.4%)更为有效。药效结果显示,化合物31可以作为作用于GPR119和dpp-4靶点的双重调节剂。

关键词：四氢吡啶并嘧啶 GPR119 dpp-4 2型糖尿病双靶点调节剂

中国合并2型糖尿病的冠心病患者dpp-4基因多态性及其与血脂和冠脉病变程度的相关性

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中国合并2型糖尿病的冠心病患者DPP-4基因多态性及其与血脂和冠脉...

作者：刘洋山东第一医科大学

学位级别：硕士

目的:冠心病是临床最常见的心血管疾病,尽管采取积极的治疗措施,其发生心血管事件的风险仍很高。糖尿病作为冠心病的等危症,明显增加心血管事件的发病率和病死率。国内外研究证明,dpp-4基因多态性与心血管事件的发生密切相关。本文首次... 详细信息

目的:冠心病是临床最常见的心血管疾病,尽管采取积极的治疗措施,其发生心血管事件的风险仍很高。糖尿病作为冠心病的等危症,明显增加心血管事件的发病率和病死率。国内外研究证明,dpp-4基因多态性与心血管事件的发生密切相关。本文首次以冠心病合并2型糖尿病患者为研究对象,研究dpp-4基因的多态性及其与血脂和冠脉病变程度的关系。方法:选取自2016年1月至2018年6月,在山东省千佛山医院心内科就诊的合并2型糖尿病的冠心病患者,共有168名。检测文献已报道的与血脂和心血管疾病相关的重要SNP位点,即rs3788979,研究其多态性分布。收集每位患者的一般信息,包括住院号、性别、年龄、身高、体重、BMI、血糖控制情况、吸烟史、饮酒史及家族史等,采集他们的Hb A1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、LPa、Apo A1、Apo B和HCY信息,并填入调查问卷中。通过单因素及多因素分析,研究dpp-4基因多态性分布及其与血脂水平和冠脉病变程度的相关性。结果:dpp-4基因的SNP位点rs3788979在168名中国冠心病合并2型糖尿病患者的分布具有多态性,符合Hardy-Weinberg平衡(χ=0.004,P=0.95)。rs3788979有3种不同的基因型,分别为AA、AG、GG,将AA定义为野生型,AG和GG定义为突变型,与野生型患者相比,突变型患者的血清Apo B水平更低(P=0.029),其差别有统计学意义,而血清TG(P=0.833)、TC(P=0.791)、HDL-C(P=0.810)、LDL-C(P=0.475)、Lpa(P=0.774)、Apo A1(P=0.370)和HCY(P=0.623)差别无统计学意义。Apo B与dpp-4基因突变相关联。在168名冠心病合并2型糖尿病人群中,不同基因型冠脉狭窄严重程度差别无统计学意义(P=0.185>0.05)。进一步将总样本分为:吸烟组和不吸烟组,结果表明:在吸烟组中,不同基因型冠脉狭窄情况差别无统计学意义(P值为0.329>0.05);在不吸烟组中,不同基因型冠脉狭窄程度差别有统计学意义(P值为0.027dpp-4基因在168名中国冠心病合并2型糖尿病患者的分布具有多态性,且其多态性与冠心病合并2型糖尿病患者的血脂水平和冠脉病变严重程度相关。如果得到验证,将对冠心病合并2型糖尿病高危患者的识别及心血管事件的预测具有重要的意义,进而为生物标志物和药物的开发带来新的靶点,最终可能降低心血管事件的发生。

关键词： dpp-4 基因多态性冠心病 2型糖尿病血脂冠脉病变严重程度