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云南民族大学学报（自然科学版） 2013年第4期22卷 242-245页

作者：刘许歌崔本强杨帆沈悦海昆明理工大学生命科学与技术学院云南昆明650500

报道了二芳基甲基哌嗪阿片受体激动剂dpi-3290的一种新的合成路线.该合成的关键步骤是一个四组分三步串联反应,通过对这一反应的条件和操作的优化,以41%的较好产率得到了预期产物.应用这一路线,以四步直线步骤和16.8%的总产率实现了dpi-... 详细信息

报道了二芳基甲基哌嗪阿片受体激动剂dpi-3290的一种新的合成路线.该合成的关键步骤是一个四组分三步串联反应,通过对这一反应的条件和操作的优化,以41%的较好产率得到了预期产物.应用这一路线,以四步直线步骤和16.8%的总产率实现了dpi-3290的克级制备.

关键词： dpi-3290 二芳基甲基哌嗪克级制备

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二芳基胺基哌啶阿片受体混合激动剂的设计与合成

二芳基胺基哌啶阿片受体混合激动剂的设计与合成

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作者：王应飞昆明理工大学

学位级别：硕士

阿片受体分为μ(mu)、δ(delta)和κ(kappa)三种亚型。阿片类药物是临床治疗疼痛的重要药物,通过作用于阿片受体发挥药效。此类药物有严重的呼吸抑制、成瘾性、耐受性等副作用。目前研究的阿片受体的双重激活,如μ/δ和κ/μ,能部分消... 详细信息

阿片受体分为μ(mu)、δ(delta)和κ(kappa)三种亚型。阿片类药物是临床治疗疼痛的重要药物,通过作用于阿片受体发挥药效。此类药物有严重的呼吸抑制、成瘾性、耐受性等副作用。目前研究的阿片受体的双重激活,如μ/δ和κ/μ,能部分消除副作用。本研究基于前期dpi-3290等化合物实验,拟通过三种受体激活后生理效应的相互抵消减弱副作用,设计合成能以不同强度同时激活三个受体的二芳基胺基哌啶化合物,为研发镇痛效果好、副作用轻微的新型阿片类药物做基础研究。对二芳基甲基哌嗪药物的构效关系研究,设计出了一系列二芳基胺基哌啶化合物,成功建立了合成路线,并合成出了系类化合物。以廉价易得的哌啶酮为原料合成出了 C环中间体,分别采用Buchwald-Hartwig胺化反应和还原胺化两种方法构建了仲胺化合物,最终用Buchwald-Hartwig胺化反应构建叔胺得到了目标化合物。完成了二芳基胺基哌啶阿片受体激动剂的设计与合成用四组分三步串联反应的关键步骤建立了 dpi-3290新的合成路线,高效大量的制备了该化合物,为实验组药理活性稳定了基础。碳苷是指糖的C-1(异头碳)与碳相连的一类化合物,这个碳可以是亚甲基、次甲基、杂环以及芳环上的碳。在过渡金属催化的碳苷合成研究中,我们以廉价的全保护D-溴代葡萄糖为原料,在金属钴的催化下,与常规方法容易制取的格氏试剂交叉偶联反应制得了 α-芳基碳苷。

关键词：阿片受体三重激动剂 dpi-3290 二芳基胺基哌啶碳苷

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类二芳基甲基哌嗪镇痛药物设计与合成研究

类二芳基甲基哌嗪镇痛药物设计与合成研究

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作者：崔本强昆明理工大学

学位级别：硕士

阿片受体主要有μ,δ和K三种受体亚型。吗啡等传统的阿片类镇痛药是μ受体的高选择性激动剂,通过抑制神经递质的释放产生生理作用,具有镇痛活性强、抗痛谱广的优点,但同时会引起呼吸抑制、胃肠道蠕动抑制、排尿反应抑制、依赖性、欣快... 详细信息

阿片受体主要有μ,δ和K三种受体亚型。吗啡等传统的阿片类镇痛药是μ受体的高选择性激动剂,通过抑制神经递质的释放产生生理作用,具有镇痛活性强、抗痛谱广的优点,但同时会引起呼吸抑制、胃肠道蠕动抑制、排尿反应抑制、依赖性、欣快感和成瘾性等典型的阿片样副作用,其临床应用受到诸多限制。近年,μ和δ受体的双重活性化合物受到关注。研究发现,δ受体对μ受体介导的生理效应存在着调节作用,可减少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。尽管阿片受体混合激活是目前的主要研究方向,但现有的混合激动剂只能部分克服阿片样副作用。dpi-3290是二芳基甲基哌嗪类δ/μ/κ混合型激动剂,镇痛强度介于吗啡与芬太尼之间,呼吸抑制作用和依赖性相对减弱,安全性显著增加。本文主要进行以下方面工作:1.运用阿片受体蛋白晶体结构模型、“信号-地址”理论和先导化合物构效关系设计了三类化合物:二芳基甲基二氮杂双环类、二芳基亚甲基哌啶烯类和二芳基甲基哌嗪类。2.对每一类化合物合成方法进行探索。二芳基亚甲基哌啶烯类化合物合成中,采用McMurry偶联反应得到烯烃,经羧酸化、酰胺化、脱甲基等反应完成合成。制备二芳基甲基哌嗪化合物,通过一个四组分三步串联反应,由芳基醛、单烷基化手性哌嗪、苯并三氮唑和芳基格氏试剂发生立体选择性缩合得到。在研究二芳基甲基二氮杂双环类化合物合成中,发现了一种合成中间(1R,4R)-2-苄基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷新方法,运用差向异构化-立体归一化成环反应实现内酰胺化。后经亲核取代、羧酸化、酰胺化、脱甲基等得到二芳基甲基二氮杂双环系列化合物。

关键词：二芳基甲基哌嗪二芳基甲基二氮杂双环二芳基亚甲基哌啶烯阿片受体 dpi-3290 镇痛

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