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数学季刊 1988年第3期 1-12页

作者：周介良武汉水利电力学院

§一.定义及简介定义1.1 设M为dpda,若M只有一个状态,则M为S0-机,S0-机由空堆栈所接受的语言称为S0-语言。S0-机M若没有∈-rule则称之为S-机,相应的有S-语言。定义1.2 一个dpda M=（Q,∑,Γ,δ,q0,Z0,F）,若Q=Q0∪Q1∪……∪Qm;Qi∩Qj=... 详细信息

§一.定义及简介定义1.1 设M为dpda,若M只有一个状态,则M为S0-机,S0-机由空堆栈所接受的语言称为S0-语言。S0-机M若没有∈-rule则称之为S-机,相应的有S-语言。定义1.2 一个dpda M=（Q,∑,Γ,δ,q0,Z0,F）,若Q=Q0∪Q1∪……∪Qm;Qi∩Qj=φi≠j;且对q,q′∈Q,δ（q,α,A）=（q′,α）α∈∑∪{∈},α∈Γ

关键词：季刊等价性引理 dpda 构造方法定义判定问题有效长度语言类定理 RT 终止状态同胚映射子类消去

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降低自噬水平增强二氯乙酸二异丙胺抗胆管癌作用的研究

降低自噬水平增强二氯乙酸二异丙胺抗胆管癌作用的研究

引用

作者：吴龙云南京大学

学位级别：硕士

背景和目的胆管癌是消化道恶性程度较高的恶性肿瘤之一,近年来流行病学调查显示,胆管癌在国内外发病率呈上升趋势。胆管癌早期诊断困难,手术切除率低,药物治疗效果差,预后较差。因此,探讨新的治疗方法,对进一步提高胆管癌的疗效具有重... 详细信息

背景和目的胆管癌是消化道恶性程度较高的恶性肿瘤之一,近年来流行病学调查显示,胆管癌在国内外发病率呈上升趋势。胆管癌早期诊断困难,手术切除率低,药物治疗效果差,预后较差。因此,探讨新的治疗方法,对进一步提高胆管癌的疗效具有重要意义。大多数肿瘤都存在Warburg效应,该效应可能是肿瘤细胞对化疗和放疗抵抗的基础。国内外研究表明通过抑制糖酵解的某些关健酶(已糖激酶、6-磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶)可以降低肿瘤细胞的能量代谢进而杀伤肿瘤。丙酮酸脱氢酶激酶(Pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)是线粒体丙酮酸脱氢酶复合体(Pyruvate dehydrogenase complex,PDC)中丙酮酸脱氢酶(Pyruvate dehydrogenase,PDH)的负调节因子;目前PDK有四种同工酶:PDK1、PDK2、PDK3和PDK4。正常机体中,PDK1主要在心脏中表达,PDK3在睾丸中表达,而PDK4主要在心脏和骨骼肌中表达;PDK2表达广泛,在多种组织中均有表达。近年来越来越多研究表明PDK在多种肿瘤组织(如头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌、胶质细胞癌、结肠癌等)中异常表达,而且PDK的异常表达与肿瘤的发生、发展及预后有着密切的关系。然而,目前关于PDK在胆管癌中所扮演的角色尚未探明。二氯乙酸(Dichloroacetate,DCA)是PDK的一种小分子抑制剂,目前被批准用于先天性乳酸中毒症的治疗。2007年,加拿大Alberta大学的Michelakis研究小组发现DCA具有抗癌活性;然而DCA随着剂量的累积存在导致周围神经病变和中枢性神经损伤的风险,限制了其在临床中的应用。二氯乙酸二异丙胺(Diisopropylamine Dichloroacetate,dpda),一类新型 PDK 抑制剂,主要用于治疗脂肪肝、肝内胆汁淤积及肝损伤;与DCA相比,dpda较为安全,几乎无外周神经毒性及其他不良反应报道。本研究旨在探讨dpda对胆管癌细胞增殖和自噬的影响,并探讨自噬抑制剂和ATG5小干扰能否增强dpda的抗肿瘤疗效。方法通过细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测不同浓度dpda对人胆管癌细胞株RBE、QBC-939增殖的影响。dpda处理胆管癌细胞后,使用免疫印迹法(Western Blotting,WB)检测微管相关蛋白轻链3(Microtubule-associated Protein1 Light Chain3,LC3)的蛋白表达情况,用电镜检测自噬体和自噬溶酶体的形成情况。使用溶酶体抑制剂氯喹与dpda联合处理胆管癌细胞后采用WB检测LC3蛋白表达的变化:用CCK-8法检测联合使用自噬抑制剂和dpda对胆管癌细胞增殖的影响。通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)抑制自噬相关基因5(Autophagy-related Gene 5,ATG5)表达后联合dpda处理胆管癌细胞,用CCK-8法检测胆管癌细胞的增殖、Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒检测凋亡、PI周期检测试剂盒检测周期变化情况。结果CCK-8试验显示PDK特异性抑制剂dpda能浓度性、时间性依赖的抑制胆管癌细胞的增殖,药物作用48h后半数抑制浓度(IC50):RBE为33mM,QBC-939为:18.2mM。dpda可以诱导自噬的形成。小干扰RNA沉默ATG5之后联合使用dpda可以促进细胞凋亡和周期阻滞抑制胆管癌细胞增殖(Pdpda对胆管癌细胞存在不同程度的抑制增殖的作用,这种作用呈现浓度依赖和时间依赖。dpda可以诱导保护性的自噬,自噬抑制剂氯喹可以增强胆管癌细胞对dpda的敏感性。利用小干扰技术沉默ATG5再联合使用dpda,可以显著抑制细胞增殖。

关键词：胆管癌 Warburg效应 PDK dpda 自噬氯喹 siATG5

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