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作者：刘志强安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:喉癌是最常见的一种头颈部肿瘤,约占头颈部肿瘤总数的四分之一,其中喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC)又占喉部恶性肿瘤的90%,男性的发病率高于女性。目前临床主要的治疗策略是手术切除联合放/化疗,但是大多数... 详细信息

背景:喉癌是最常见的一种头颈部肿瘤,约占头颈部肿瘤总数的四分之一,其中喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC)又占喉部恶性肿瘤的90%,男性的发病率高于女性。目前临床主要的治疗策略是手术切除联合放/化疗,但是大多数的LSCC患者仍存在再次复发的风险,5年生存率不超过60%,对于晚期的LSCC患者治疗效果不及预期,预后仍然很差。因此寻找LSCC发病及侵袭转移过程中的分子标志物从而为喉鳞状细胞癌的早期诊断及非手术治疗具有重要意义。dnah17(dynein axonemal heavy chain 17,dnah17)基因位于染色体17q25.3上,是一个由81个外显子组成的大基因,编码ODA的轴索动力蛋白重链。dnah17编码的蛋白是轴索动力蛋白的一个亚基,是初级纤毛的基本结构。许多研究表明,初级纤毛通过Hedgehog信号通路在胚胎发育、细胞分化、细胞分裂和肿瘤进展中发挥重要作用。本文着重探讨dnah17在喉鳞状细胞癌中的表达及临床意义,旨在为LSCC早期诊断、个性化治疗提供参考。目的:探讨dnah17在LSCC中的表达,并分析其与患者临床病理特征的关系。方法:1)使用肿瘤基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)中挖掘头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HSNC)基因信息,与正常组织比较,基因表达谱分析筛选HSNC中差异表达基因,使用UALCAN数据库分析dnah17 mRNA和蛋白在HSNC及正常头颈部组织中的表达;2)收集68例LSCC及44例癌旁正常喉组织石蜡样本;应用免疫组织化学法检测石蜡样本dnah17的表达,分析其与LSCC临床病理特征的关系。结果:1)LSCC中dnah17高表达率为47.1%,显著高于癌旁组织(27.3%,Pdnah17蛋白表达水平与LSCC的临床分期、肿瘤淋巴结转移均显著相关(P均0.05)。结论:LSCC中dnah17蛋白表达水平显著升高,可作为LSCC病理诊断的潜在分子标记物。

关键词： LSCC dnah17 免疫组化

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结直肠管状腺瘤和腺癌基因变异分析和dnah17、p53的表达及临床病理意义

结直肠管状腺瘤和腺癌基因变异分析和DNAH17、p53的表达及临床病...

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作者：黄梦琪安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)是全球第三大常见的癌症,也是癌症相关死亡的主要原因。大多数CRC病例通过正常的黏膜-腺瘤-癌序列发展而来,管状腺瘤(tubular adenomas,TAs)是最常见的腺瘤类型,患病率超过80%。虽然腺瘤组织通... 详细信息

背景:结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)是全球第三大常见的癌症,也是癌症相关死亡的主要原因。大多数CRC病例通过正常的黏膜-腺瘤-癌序列发展而来,管状腺瘤(tubular adenomas,TAs)是最常见的腺瘤类型,患病率超过80%。虽然腺瘤组织通常由于活检筛查被部分钳除,但残余的腺瘤经常随着癌的病变继续存在,且30%以上腺瘤完全摘除后复发。多个基因和信号通路已被证明参与了CRC的发生和发展。研究发现APC突变是传统腺瘤癌变的驱动事件,随后的突变事件主要影响KRAS/NRAS。肿瘤抑制基因FBXW7和SOX9的突变在促进腺瘤癌变过程中起着重要作用。Ma等人发现,DNMT1蛋白的过表达可以有效地预测早期CRC和严重的癌前病变,这可能具有潜在的临床应用价值。虽然CRC的基因改变已有较为详尽的描述,但在发生同时存在的腺瘤和腺癌的级联步骤下仍有许多未知的机制。在这种情况下,通过分析单个个体同时存在的腺瘤和腺癌的基因组图谱,可以研究特定个体腺瘤到癌进展过程中突变景观的时间进化。由于二代测序(next generation sequencing,NGS)具有能够同时检测大量遗传变异的能力,已被广泛应用于许多研究中。全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)具有更高的测序能力,同时具有更低的成本,并能提供较为完整的基因组图谱,因此,WES是目前鉴定与疾病相关的罕见遗传变异的最常用的NGS技术。本研究使用WES分析TAs和CRC中的基因改变,探讨特征基因在TAs和CRC中的表达、相关性及其与患者临床病理特征的关系,旨在为高危TAs的筛查以及CRC的早期发现、个体化治疗及预后评估提供新见解。目的:1)通过WES探讨结直肠TAs和CRC中的基因变化;2)探讨显著突变基因在结直肠TAs和CRC中的表达及其与患者临床病理特征的关系;3)分析CRC中显著突变基因表达的相关性;4)以NGS为金标准,比较免疫组织和化学检测p53突变的准确性。方法:1)对18组同时存在的结直肠TAs和CRC以及相应的正常黏膜进行了基于全外显子组的突变分析;2)扩充病例至62例CRC与TAs同时存在的组织石蜡样本;采用免疫组织化学法检测石蜡样本中显著突变基因的表达,分析其与TAs和CRC临床病理特征的关系及在CRC中表达的相关性;3)比较免疫组织和化学与NGS检测p53突变的一致性。结果:1)我们获得了同时存在的结直肠TAs和CRC的突变景观,并验证了两种可能的演变模式。2)在TAs和CRC样本组之间dnah17(pdnah17与与肿瘤进展有关的晚期驱动事件相一致。3)在结直肠正常黏膜-TAs-CRC进程中,dnah17和p53的表达逐步增加(p均dnah17在肿瘤体积最大径>2cm的TAs中呈现更频繁的高表达的趋势,突变型p53也与TAs大小显著相关(p均dnah17蛋白的表达水平与CRC肿瘤分期和浸润深度呈正相关,而突变型p53与淋巴结转移呈正相关(pdnah17表达水平与p53突变呈正相关(r=0.313,pdnah17和p53的表达在结直肠正常黏膜-TAs-CRC进程中逐步增高,提示dnah17和p53参与TAs癌变过程,并可作为评估高危TAs的分子标志物。联合IHC检测dnah17和p53可能有助于评价结直肠TAs和CRC的生物学行为。

关键词：结直肠腺癌管状腺瘤二代测序 dnah17 p53

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dnah17在喉鳞状细胞癌中的表达及其临床意义

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2023年第6期 68-71页

作者：刘志强罗文武赵荣荣吴正升安徽医科大学第一附属医院病理科安徽合肥230022

检测喉鳞状细胞癌(Laryngeal Squamous Cell Carcinoma,LSCC)中动力蛋白轴索重链17(Dynein axonemal Heavy Chain 17,dnah17)的表达,分析其与患者临床病理特征之间的关系。方法筛选肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中头颈部鳞状细胞癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HSNC)及正常头颈部组织中的差异表达基因;应用UALCAN数据库分析 dnah17在HSNC及正常头颈部组织中的表达。采用免疫组织化学方法检测68例LSCC及44例癌旁正常喉组织中dnah17的表达,分析其与LSCC临床病理特征的关系。结果 TCGA及UALCAN数据库分析表明:与正常头颈部组织相比,HSNC患者dnah17 mRNA及蛋白的表达水平明显升高(Pdnah17高表达率为47.1%,显著高于癌旁组织(27.3%,Pdnah17蛋白的表达与LSCC的临床分期及肿瘤淋巴结转移密切相关(P均dnah17蛋白表达水平显著升高,可作为LSCC病理诊断的潜在分子标记物。

关键词： LSCC dnah17 免疫组化

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精子鞭毛多发形态异常患者动力蛋白相关致病基因遗传学研究

精子鞭毛多发形态异常患者动力蛋白相关致病基因遗传学研究

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作者：高阳安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:精子鞭毛多发形态异常（Multiple morphological abnormalities of the sperm flagella,MMAF）是弱畸精子症中的严重亚型,其特征是射精的精液中出现大量不动的精子并伴有严重的精子鞭毛多种形态异常。先前的研究报道了与MMAF相关... 详细信息

目的:精子鞭毛多发形态异常（Multiple morphological abnormalities of the sperm flagella,MMAF）是弱畸精子症中的严重亚型,其特征是射精的精液中出现大量不动的精子并伴有严重的精子鞭毛多种形态异常。先前的研究报道了与MMAF相关的异质性遗传图谱。然而,鉴定出的遗传变异不能完全解释MMAF导致的弱畸精子症的遗传学病因。因而本课题纳入以MMAF为主要精子表型的弱畸精子症并伴有原发性男性不育的患者为研究对象,利用全外显子测序技术（Whole exome sequencing,WES）和严格的生物信息学分析,继续寻找MMAF相关的弱畸精子症致病基因,观察并探索MMAF患者卵细胞胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic sperm injection,ICSI）治疗结局,以期为临床上MMAF患者基因诊断、遗传咨询和治疗策略选择提供理论和实践依据。方法:研究对象来自于安徽医科大学第一附属医院妇产科生殖中心和厦门市妇幼保健院门诊就诊的7例以MMAF为主要精子表型的严重弱畸精子症男性不育患者。7例患者均为无血缘关系的汉族男性,临床精子形态学检查诊断为短尾、卷尾甚至是无尾的严重MMAF表现畸形精子症。所有病例通过仔细的病史问询,排除原发性纤毛运动障碍（Primary ciliary dyskinesia,PCD）相关的临床症状（如呼吸道反复感染,鼻窦炎、支气管炎、肺炎、支气管扩张等严重呼吸道疾病以及中耳炎、随机性的内脏位置翻转等其他系统纤毛症状）,体格检查及实验室检查显示患者的外生殖器及第二性征发育正常、内脏器官位置正常、双侧睾丸大小正常、激素水平正常。染色体核型经检测均为46,XY,且Y染色体微缺失检查排除了Y染色体微缺失的现象。进而提取7名患者的外周血DNA并进行基于WES技术和生物信息学的遗传分析。在所有7名患者WES结果中首次检测出1种新的MMAF致病基因和2种已报道的弱畸精子症男性不育致病基因的新发突变。进一步抽取患者父母的外周血并留取患者的精液样本,通过Sanger测序验证致病基因突变及其遗传模式,并基于先证者捐献的精子样本,利用扫描电镜和透射电镜分析精子超微结构的改变,借助免疫荧光和实时荧光定量PCR（Quantitative real-time polymerase chain reaction,RT-q PCR）检测精子中结构和功能相关蛋白及RNA在分子水平的变化。此外,我们通过CRISPR-Cas9编辑技术构建了dnah8基因敲除小鼠模型,进一步验证该基因的小鼠同源基因缺陷是否会在小鼠中导致MMAF的发生。临床治疗上,7名MMAF患者均在采取了ICSI助孕治疗,统计并比较患者ICSI受精率、卵裂率、囊胚率并随访移植后妊娠结局。结果:7例患者的WES结果显示,3名MMAF先证者携带dnah2基因复合杂合新发突变（F1-II-1 c.A2116C:p.K706Q,c.C11635T:p.R3879W;F2-II-1c.A5507G:p.K1836R,c.G9291T:p.E3097D;F3-II-1 c.G4774A:p.E1592K,c.G5771C:p.R1924P）,2名MMAF先证者首次发现dnah8基因复合杂合致病性突变携带（A051-II-1 c.11771C＞T:***3924Met,c.6689A＞G:***2230Arg;X003-II-1c.9427C＞T:***3143Cys;c.12721G＞A:***4241Thr）,2名MMAF先证者携带dnah17基因致病性复合杂合突变（A061 II-1 c.12915+1 C＞T,c.13202 G＞A:***4401Leu;A083 II-1 c.8512-2A＞G,c.13294C＞T:p.R4432C）。研究所鉴定出的突变位点在Exome Aggregation Consortium（Ex AC）,Genome Aggregation Database（gnom AD）,1000 Genomes Project（1KGP）人群数据库中罕见或不存在。（1）对于dnah2双等位基因突变患者,精液分析表现为以短尾和无尾为主的严重弱畸精子症,超微结构分析发现其精子鞭毛轴丝内动力蛋白臂缺失。RT-q PCR和免疫荧光结果显示dnah2表达显著下降。（2）对于dnah8双等位基因突变患者,精液分析呈现典型伴精子鞭毛多种形态异常弱畸精子症,通过扫描电镜和透射电镜观察其精子鞭毛轴丝结构出现包括中央微管和外动力蛋白臂缺失在内的多种结构缺陷。免疫荧光实验显示dnah8蛋白及其相互作用蛋白dnah17的缺失或定位缺陷。进一步的,成功构建的dnah8基因敲除小鼠模型的精子同样出现弱畸精子症表型且

关键词：男性不育精子鞭毛多发形态异常 dnah2 dnah8 dnah17

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