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微卫星不稳定性及dna错配修复系统与子宫内膜癌关系的研究进展

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中华妇产科杂志 2000年第5期35卷 306-308页

作者：刘召芬程洪英江森山东省千佛山医院妇产科济南市250014 山东医科大学附属医院妇产科

MMR缺陷型子宫内膜癌变异位点检测及临床病理学特点分析

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MMR缺陷型子宫内膜癌变异位点检测及临床病理学特点分析

作者：苏延军中国医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨子宫内膜癌相关错配修复基因突变情况、微卫星状态及二者与临床病理特征关系,发现与MMR相关的高频突变基因及MMR基因新的突变位点,为子宫内膜癌的治疗寻找有效新靶点,指导临床对患者进行个性化治疗。方法:选取2014年12月-2021... 详细信息

目的:探讨子宫内膜癌相关错配修复基因突变情况、微卫星状态及二者与临床病理特征关系,发现与MMR相关的高频突变基因及MMR基因新的突变位点,为子宫内膜癌的治疗寻找有效新靶点,指导临床对患者进行个性化治疗。方法:选取2014年12月-2021年3月北部战区总医院244例子宫内膜癌患者活检组织,采用芯片捕获测序方法检测子宫内膜癌相关的212个基因突变情况及MSI检测,免疫组化法对48例全子宫切除标本的错配修复蛋白进行检测。结果:244例子宫内膜癌样本中有160例发生MMR基因突变,160例样本共发生3602次基因突变,MLH1、MSH2、MSH6、PMS2突变病例占比依次为25%(40/160)、45.6%(73/160)、37.5%(60/160)、25%(40/160),MSH2突变频次最高。MMR突变伴发高频突变基因前15位分别为PTEN、BIRC5、ARID1A、PIK3CA、TSC2、BRCA2、CTNNB1、PIK3R1、POLE、ATM、AXIN2、CHD4、IRS2、COL11A2、ARMCX4。单因素分析结果表明,IRS2、CHD4、CTCF基因变异在MMR突变组与MMR未突变组存在差异显著,具有统计学意义(P0.05);微卫星高度不稳定性在子宫内膜癌的组织学分级、淋巴结转移差异明显,具有统计学意义(P<0.05)。结论:MMR缺陷、微卫星高度不稳定与子宫内膜癌的发展和预后密切相关,且MMR蛋白表达缺失、微卫星不稳定与子宫内膜癌的组织学分级、淋巴结转移呈正相关,因此检测MMR及微卫星状态对子宫内膜癌的临床治疗具有一定意义。

关键词：子宫内膜癌微卫星不稳定性分子分型 dna错配修复系统芯片捕获测序

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一组多功能的错配修复蛋白

生命的化学 2008年第6期28卷 696-700页

作者：禄婷婷徐克前中南大学湘雅医学院检验系长沙410013

错配修复蛋白是dna错配修复系统中主要功能蛋白质,主要参与dna复制过程中对错配碱基的识别和修复。近年来研究表明错配修复蛋白还参与dna损伤信号的传递、细胞周期的调控、减数分裂和有丝分裂等。错配修复蛋白缺陷会增加患肿瘤的危险性... 详细信息

错配修复蛋白是dna错配修复系统中主要功能蛋白质,主要参与dna复制过程中对错配碱基的识别和修复。近年来研究表明错配修复蛋白还参与dna损伤信号的传递、细胞周期的调控、减数分裂和有丝分裂等。错配修复蛋白缺陷会增加患肿瘤的危险性或者直接导致肿瘤;由于错配修复蛋白参与了dna损伤信号传递、周期调控,错配修复蛋白缺陷还会导致细胞对相关抗癌药物产生耐受。

关键词：错配修复蛋白 dna错配修复系统肿瘤

肺癌中miR-31miR-21对错配修复蛋白的调控以及对细胞增殖的影响

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肺癌中miR-31miR-21对错配修复蛋白的调控以及对细胞增殖的影响

作者：钟智伟宁波大学

学位级别：硕士

背景意义微小RNAs (microRNAs, miRNAs)是一类小分子非编码RNA，主要在转录后水平调控基因表达。miRNA通过调节特异靶基因的表达，在肿瘤的发生发展以及预后过程中起着非常重要的作用。在肺癌细胞中，miR-31与miR-21呈高表达，通过抑制... 详细信息

背景意义微小RNAs (microRNAs, miRNAs)是一类小分子非编码RNA，主要在转录后水平调控基因表达。miRNA通过调节特异靶基因的表达，在肿瘤的发生发展以及预后过程中起着非常重要的作用。在肺癌细胞中，miR-31与miR-21呈高表达，通过抑制抑癌基因的表达而起着癌基因的作用。dna错配修复（mismatch repair, MMR）系统是一种非常重要的复制后修复系统，它在严格保持dna复制的真实性中起着重要作用。MMR由一系列特异性修复dna碱基错配的修复蛋白组成，而hMLH1与hMSH2是MMR的核心蛋白，通过与其它修复蛋白形成异源二聚体完成启动、识别、切除错配的dna片段，合成新的正确dna片段而完成修复过程。本研究主要通过阐明miR-31、miR-21分别对hMLH1、hMSH2的靶点调控关系及其表达变化对肺癌细胞生长增殖的影响，为合理阐明肺癌发生发展的机制提供重要实验依据。方法（1）通过生物信息学法筛选发现miR-31与hMLH1、miR-21与hMSH2之间的潜在靶点关系。（2）根据miRNA设计原则设计合成miR-31、miR-21的inhibitor、mimics及其阴性对照。（3）应用脂质体将相应RNA寡核苷酸分别转染培养的NCI-H446、A549、NCI-H460细胞，以分别降低和提高细胞内相应miRNA的水平，并用Real time RT-PCR分析转染后miR-31、miR-21在三株肺癌细胞中的表达变化以确认转染效果。（4）应用Real time RT-PCR分析三株肺癌细胞转染相应RNA寡核苷酸后hMLH1、hMSH2在mRNA表达水平上的变化，同时应用Western blot分析hMLH1、hMSH2的蛋白表达变化。（5）用双荧光素酶分析系统进一步确认miR-31与hMLH1、miR-21与hMSH2之间的靶点调控关系。（6）应用MTT、细胞实时分析系统（RTCA）和流式细胞术（FACS）分别分析转染miR-31、miR-21inhibitor或mimics、hMLH1或hMSH2siRNA后NCI-H446、、A549、NCI-H460细胞增殖和周期的变化，评价miR-31、miR-21表达水平变化对肺癌细胞生长的影响。结果（1）在人肺癌细胞NCI-H446、A549、NCI-H460中，miR-31、miR-21呈高表达，hMLH1、hMSH2表达下调。（2）生物信息学筛选发现hMLH1是miR-31的潜在靶点，hMSH2是miR-21的潜在靶点，双荧光素酶分析进一步验证了它们之间的靶点关系;同时，在三株肺癌细胞系中，miR-31表达上调能显著抑制hMLH1蛋白的表达，抑制其表达则上调hMLH1蛋白的表达，miR-21与hMSH2间存在同样的调控关系;但miR-31或miR-21表达变化对hMLH1、hMSH2mRNA没有显著性影响。（3）在三株肺癌细胞中，下调miR-31、miR-21的表达均能显著抑制细胞生长，并使细胞周期阻滞在G2期;同时，上调miR-21的表达促进肺癌细胞生长，使S期细胞增多;上调miR-31的表达，三株细胞的S期细胞均增多，在NCI-H460细胞中促进细胞生长，但却抑制NCI-H446与A549细胞增殖。结论本研究阐明了miR-31与hMLH1、miR-21与hMSH2间的靶点调控机制，进一步验证了miRNAs对MMR核心蛋白的调控关系。同时，研究表明miR-31、miR-21通过调控错配修复系统核心蛋白的表达而对肺癌细胞的生长及周期产生影响。结果表明，miRNAs与MMR的调控关系在肺癌发生发展中起着重要作用，同时miR-31/miR-21有可能作为新的肺癌治疗新靶点。

关键词：肺癌微小RNA(miRNA) miR-31 miR-21 dna错配修复系统

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dna错配修复蛋白多功能性的研究进展

国际遗传学杂志 2010年第2期33卷 88-92+121页

作者：李正莉吴建新首都儿科研究所

dna错配修复(mismatch repair,MMR)系统是dna损伤修复的多种途径之一,存在于从细菌、酵母到人体的所有生物体,由一组高保守性酶蛋白组成。其通过校正dna复制及重组中产生的碱基错配与插入/缺失环,维持所有生物基因组稳定性的功能已研究... 详细信息

dna错配修复(mismatch repair,MMR)系统是dna损伤修复的多种途径之一,存在于从细菌、酵母到人体的所有生物体,由一组高保守性酶蛋白组成。其通过校正dna复制及重组中产生的碱基错配与插入/缺失环,维持所有生物基因组稳定性的功能已研究比较清楚。越来越多的研究还揭示了错配修复蛋白的其他功能:参与调控dna损伤应答,同源重组,减数分裂的染色体配对和分离,抗体多样性产生及三核苷酸重复序列扩增等过程。本文将对错配修复蛋白多功能性的研究进展作一综述。

关键词： dna错配修复系统错配修复蛋白多功能性

dna错配修复基因hMLH1与肿瘤及化疗耐药相关性的研究进展

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临床肿瘤学杂志 2009年第3期14卷 274-278页

作者：吴俚蓉胡春宏中南大学湘雅二医院肿瘤科长沙410011

dna是生命活动最重要的遗传物质。dna复制产生的误差(碱基错配)是一种重要的损伤。若dna损伤得不到修复,将会导致基因的突变,其中一部分突变有利于物种的进化,而另一部分将导致细胞恶化和死亡。dna错配修复系统(mismatch repair system,... 详细信息

dna是生命活动最重要的遗传物质。dna复制产生的误差(碱基错配)是一种重要的损伤。若dna损伤得不到修复,将会导致基因的突变,其中一部分突变有利于物种的进化,而另一部分将导致细胞恶化和死亡。dna错配修复系统(mismatch repair system,MMR)是人体细胞中存在的一种能识别并修复dna碱基错配的安全保障系统。到目前为止,已从人体细胞中共分离克隆到9种MMR基因。hMLH1基因是一系列dna错配修复基因中最重要的一种,也是MMR系统的重要成分,其甲基化可导致MMR缺陷。近年来的研究发现,hMLH1的失活与肿瘤发生发展有关,并可能因此导致肿瘤对某些抗肿瘤药物耐药。

关键词： dna错配修复系统 hMLH1 肿瘤化疗耐药

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微卫星不稳定与结直肠癌关系

中国实用医药 2010年第1期5卷 245-247页

作者：郭光瑛内蒙通辽市库伦旗医院外科 028200

结直肠癌是常见的恶性肿瘤,近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势,对其发病机制研究的重要性渐为人们认识涉及了多基因改变,微卫星不稳定性,细胞凋亡机能受限,端粒酶活化以及多条信号传导通路异常等.近期分子学研究发现,dna... 详细信息

结直肠癌是常见的恶性肿瘤,近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势,对其发病机制研究的重要性渐为人们认识涉及了多基因改变,微卫星不稳定性,细胞凋亡机能受限,端粒酶活化以及多条信号传导通路异常等.近期分子学研究发现,dna修复基因突变引起dna错配修复系统的功能降低或丧失,从而引起遗传物质不稳定,主要表现为微卫星的不稳定性(microsatellite instability,MSI),进而导致肿瘤的发生.

关键词：微卫星不稳定性结直肠癌 dna错配修复系统多基因改变端粒酶活化分子学研究 dna修复恶性肿瘤

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揭示嵌入基因组dna中RNA移除机制

生物医学工程与临床 2012年第1期16卷 23-23页

据Shen Y 2011年12月4日（Nat Struct Mol Biol,2011 Dec ***：10.1038/nsmb.2176）报道,核糖核酸酶H（RNase H）和dna错配修复系统,似乎相互作用将dna中RNA组分清除掉。RNA组分单元嵌入到含有一个有机体全部遗传数据的基因组dna时,它... 详细信息

据Shen Y 2011年12月4日（Nat Struct Mol Biol,2011 Dec ***：10.1038/nsmb.2176）报道,核糖核酸酶H（RNase H）和dna错配修复系统,似乎相互作用将dna中RNA组分清除掉。RNA组分单元嵌入到含有一个有机体全部遗传数据的基因组dna时,它们能够导致细胞产生问题。

关键词：基因组dna RNA组分嵌入 dna错配修复系统核糖核酸酶 Shen 相互作用 Dec