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生命的化学 2020年第7期40卷 1093-1099页

作者：李竹李妮虹曾跃勤昆明医科大学基础医学院神经科学研究所昆明650000 昆明医科大学分子临床医学院云南省干细胞和再生医学重点实验室昆明650000

表观遗传学(epigenetics)指的是dna序列不发生改变,但基因所表达出来的遗传信息发生了可遗传的改变,并最终导致遗传的表型发生变化的生物学现象,其主要内容包括dna修饰、非编码RNA调控和组蛋白修饰等。很多研究表明,表观遗传修饰与抑郁... 详细信息

表观遗传学(epigenetics)指的是dna序列不发生改变,但基因所表达出来的遗传信息发生了可遗传的改变,并最终导致遗传的表型发生变化的生物学现象,其主要内容包括dna修饰、非编码RNA调控和组蛋白修饰等。很多研究表明,表观遗传修饰与抑郁症的发生发展有关,表观遗传修饰的失调是抑郁症发病机制的关键。目前,关于抑郁症表观遗传修饰的研究主要集中在dna修饰水平。dna的表观遗传修饰主要分为三类,一是胞嘧啶C5位的甲基化修饰,称为5甲基胞嘧啶(C5-methylcytosine,5mC);二是5mC去甲基化形成5-羟甲基胞嘧啶(C5-hydroxymethylcytosine,5hmC);三是腺嘌呤N6位的甲基化修饰,称为N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine,6mA)。dna表观遗传修饰在抑郁症的发生与发展中发挥了重要作用,该文就dna甲基化、dna去甲基化及6mA在抑郁症中作用的研究进展进行了综述。

关键词：抑郁症表观遗传学 dna表观遗传修饰

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构建金纳米孔阵列用于dna表观遗传修饰的表面增强拉曼散射光谱分析

构建金纳米孔阵列用于DNA表观遗传修饰的表面增强拉曼散射光谱分析

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中国化学会第十三届全国分析化学年会

作者：罗晓俊邢应芳吴萍蔡称心南京师范大学化学与材料科学学院

dna作为遗传信息的载体,是生物体系中最重要的分子之一。dna的表观遗传修饰包括5-甲基胞嘧啶(5-mC)、5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)、5-醛基胞嘧啶(5-fC)和5-羧基胞嘧啶(5-caC)等。在生物体内,去甲基化过程主要是通过TET蛋白酶完成的,TET蛋白酶... 详细信息

dna作为遗传信息的载体,是生物体系中最重要的分子之一。dna的表观遗传修饰包括5-甲基胞嘧啶(5-mC)、5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)、5-醛基胞嘧啶(5-fC)和5-羧基胞嘧啶(5-caC)等。在生物体内,去甲基化过程主要是通过TET蛋白酶完成的,TET蛋白酶将5-mC催化氧化为5-hmC、5-fC和5-ca C,dna表观遗传修饰方式之间的动态平衡在抑制肿瘤细胞增殖分化等方面有着重要的作用。因此,发展高灵敏的检测方法就显得尤为重要。传统的检测dna的表观遗传修饰方法有亚硫酸氢钠测序法、高相液相色谱法、荧光光谱法等,但这些方法只能实现单个表观遗传修饰的检测,而SERS具有独特的指纹识别特性,可以实现多种表观遗传修饰同时检测。我们设计并构建了一种周期性金纳米孔阵列作为SERS活性基底,该基底具有强的拉曼增强因子(～10),以及可控的"热点区域",可获得高灵敏及高重现性的拉曼信号。我们将其用于多种dna表观遗传修饰的同时分析,可通过碱基特征峰的变化,和一些新出现的特征峰(如630 cm的羟甲基峰、1450 cm的醛基峰等),实现多种表观遗传修饰方式的同时SERS检测,并监测其在TET酶作用下的动态转化过程。

关键词： dna表观遗传修饰表面增强拉曼光谱金纳米孔阵列

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尿液游离dna制备及其表观遗传修饰分析

尿液游离DNA制备及其表观遗传修饰分析

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作者：邓文超江汉大学

学位级别：硕士

5-甲基胞嘧啶(5mC)广泛存在于哺乳动物基因组dna中。5mC在TET蛋白作用下可被氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)。其中,5mC和5hmC在哺乳动物胚胎发育、基因表达等方面发挥着重要的生物学功能。与... 详细信息

5-甲基胞嘧啶(5mC)广泛存在于哺乳动物基因组dna中。5mC在TET蛋白作用下可被氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)。其中,5mC和5hmC在哺乳动物胚胎发育、基因表达等方面发挥着重要的生物学功能。与此同时,这些dna表观遗传修饰的异常改变与癌症的发生、发展密切相关,可作为潜在的生物标志物。由于尿液取材方便,并且具有真正意义上无创伤性的优点,尿液游离dna在疾病诊断、预后等方面得到了较多的研究。但目前关于尿液中游离dna表观遗传修饰方面的研究有限。尿液中游离dna含量低,如何获得足够量、高纯度的游离dna依然充满挑战。本论文建立尿液游离dna提取的新方法,并发展了其表观修饰分析方法。首先,发展了基于石墨化碳材料提取尿液游离dna的固相萃取(SPE)法。该方法操作简便,样品容量大,单个自制的SPE柱可应用于200 mL尿液的提取。从80 mL的尿液中能够提取得到21 ng的游离dna。但目前条件下,该方法还不能够完全的将杂质与dna分离开来,需要进一步探索。其次,以二氧化硅作为吸附材料,发展了提取尿液游离dna的方法。该方法操作简便,dna纯度高,在相同尿液量下,提取的游离dna量高于试剂盒。并且从提取出的健康人尿液游离dna中可检测出5mC、5hmC、5fC三种修饰。相对标准偏差(RSD)为5.0%-15.8%。最后,利用二氧化硅提取方法结合HPLC-MS/MS检测,分析了不同人的尿液游离dna中三种修饰的水平。结果表明,健康人尿液游离dna中三种修饰的平均水平分别为5mC(4.5±0.3%)、5hmC(0.121±0.003%)、5fC(0.0079±0.0006%),它们之间的水平差异与哺乳动物基因组dna中较一致。在男性和女性之间,三种修饰水平没有显著地差异。另外,在同一个体的尿液游离dna中三种修饰的水平具有一定的波动。其中,5fC的变化较为显著。综上所述,我们发展了操作简便、廉价的基于二氧化硅提取尿液游离dna的方法,提取出的游离dna可用于后续的dna表观遗传修饰分析。该方法适用于尿液样品分析数量大的相关研究,具有较好的实验室应用价值,为后续以尿液游离dna作为癌症标志物的相关研究奠定基础。

关键词：尿液游离dna 石墨化碳二氧化硅固相萃取 dna表观遗传修饰质谱分析

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基因组磷硫酰化修饰的生理功能及双修饰系统研究

基因组磷硫酰化修饰的生理功能及双修饰系统研究

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作者：张清华曲阜师范大学

学位级别：硕士

作为生命体的基本遗传物质,dna大分子及其表观遗传修饰一直是生命科学领域的研究热点之一。其中,dna磷硫酰化(Phosphorothioate,PT)修饰,即硫原子取代dna骨架磷原子上的非桥联氧原子,是目前唯一已知的发生在dna骨架上的天然修饰。PT修饰... 详细信息

作为生命体的基本遗传物质,dna大分子及其表观遗传修饰一直是生命科学领域的研究热点之一。其中,dna磷硫酰化(Phosphorothioate,PT)修饰,即硫原子取代dna骨架磷原子上的非桥联氧原子,是目前唯一已知的发生在dna骨架上的天然修饰。PT修饰以Rp构象广泛存在于原核生物中,包括多种人类致病菌以及肠道微生物。目前,PT这一新型表观遗传修饰的生理学功能、作用机制、合成代谢等诸多科学问题尚未得到充分阐明。本研究针对PT修饰依赖的限制系统的作用机理,建立了一种dna断裂损伤鉴定方法。发现dna磷硫酰化修饰限制系统中PT修饰敲除表型较野生型和PT修饰限制双敲除菌株产生了50,000多个特征位点并发现腺苷酸(AA)之间的dna断裂热点。为了阐明PT修饰对宿主菌在不同环境中的生理学影响,本研究开发了一种基于荧光蛋白标记的细菌竞争性共生长平台。研究发现:1)在氧化压力下,Na Cl O(Cl O)处理的含PT修饰(PT+)菌株较修饰缺失突变株(PT-)对氧化胁迫有更高的敏感度;2)营养竞争压力下,PT+菌株前期处于生长弱势,然而该压力维持三天后PT+菌株获得了新的生长优势;3)温度胁迫压力下,大肠杆菌PT+菌株表现出对高温更强的耐受能力;4)小鼠肠道微生物竞争定植模型中,PT+菌株在定植和生长中均表现弱的生长活性,造成宿主鼠肠道溃烂并在器官间转移。为阐明PT修饰的动态过程以及丰度稳定的生理学意义,本研究还以最新发现的恶臭假单胞菌*** S1的PT修饰系统为基础描绘了S1菌株的基因组dna PT修饰图谱。发现其具有部分修饰特征,其修饰保守序列为5’-Gps ATC-3’,占基因组总GATC的7.33%,呈dna单链分布并主要发生在蛋白质编码区。另一方面,本研究还在S1菌株中引入了另外一种不同类型的PT修饰,实现了5’-Gps ATC-3’和5’-Gps GCC-3’双修饰系统的构建。研究发现,该双系统中,5’-Gps ATC-3’与5’-Gps GCC-3’的修饰位点数目比例为1:2.92;5’-Gps ATC-3’修饰位点较单修饰系统下降了59%;注释其PT修饰位点所处功能区域,发现95个CDS区的PT修饰丰度上调。本研究还对该双修饰系统进行转录组测序分析和生理学分析。差异表达基因中,双修饰系统中出现了251个基因的表达上调,主要为有机酸代谢、核苷酸或小分子结合相关基因;同时出现了398个基因表达下调,主要为细胞膜组成相关基因。在生理活性方面,S1双修饰系统对氧化剂表现出更高的敏感性,进一步证实基因组dna上的PT修饰赋予了宿主菌氧化劣势,降低了基因组稳定性。综上,本研究以基因组dna上的磷硫酰化修饰为研究对象:1)通过构建dna损伤位点检测方法,明确了PT限制系统损伤热点及损伤频率;2)通过建立共培养系统,阐明了不同条件下PT修饰对于宿主菌的生理学意义;3)研究了PT修饰菌株在小鼠肠道中的定植能力和生长状态;4)鉴定了一株恶臭假单胞菌中PT修饰基因组图谱并描绘其分布特征;5)构建了dna PT双修饰表达系统,并阐明了两种不同PT修饰在基因组上的分布特征以及相互作用;6)阐明了PT双修饰系统对宿主菌转录组的影响,揭示了PT修饰表观调控网络。本研究对PT修饰这一新型表观修饰的生理学功能、表观遗传调控机理、生物合成途径等进行了全面解析,加深了对PT修饰的理解和认知;建立的多个技术平台将为PT修饰的深入研究,尤其是对肠道微生物中广泛分布的PT修饰,奠定了技术基础并初步提供理论指导和科学依据。

关键词： dna表观遗传修饰 dna磷硫酰化修饰基因组修饰图谱双修饰系统序列特异性修饰丰度转录组测序质谱分析

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