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平滑肌肉瘤中miR-506的表达及其生物学意义

平滑肌肉瘤中miR-506的表达及其生物学意义

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作者：李锋天津医科大学

学位级别：硕士

目的平滑肌肉瘤是一种起源于平滑肌细胞的恶性的软组织肿瘤,大约占软组织肉瘤的四分之一。由于平滑肌细胞几乎存在于所有器官中,所以平滑肌肉瘤就可以出现在身体的任何部位,但主要发生在子宫（子宫平滑肌肉瘤）或腹膜后和深部软组织（... 详细信息

目的平滑肌肉瘤是一种起源于平滑肌细胞的恶性的软组织肿瘤,大约占软组织肉瘤的四分之一。由于平滑肌细胞几乎存在于所有器官中,所以平滑肌肉瘤就可以出现在身体的任何部位,但主要发生在子宫（子宫平滑肌肉瘤）或腹膜后和深部软组织（非子宫平滑肌肉瘤）。平滑肌肉瘤的预后较差,原因为它的治疗手段主要以手术为主且病变易出现转移,它对放疗和化疗的敏感性较差,新近出现的靶向治疗方法在平滑肌肉瘤治疗中优势也不明显,所以平滑肌肉瘤的5年生存率仅为64%,所以为了改善平滑肌肉瘤患者的预后,需要探究影响平滑肌肉瘤细胞增殖侵袭以及影响其化疗敏感性的因素,从而为对这些因素进行有效的干预,对提高平滑肌肉瘤患者的生存期和生存质量具有重要意义。Micro RNAs（miRNAs）是一组在转录后水平调控基因表达的、小的、非编码RNA。它们几乎参与了所有的生物过程,它们中的许多已经被明确确定为潜在的癌基因或抑癌基因。最近发现miR-506在调节细胞的增殖、分化、迁移和侵袭中起非常重要的作用。研究表明miR-506表达量的失调已经体现在多种类型的肿瘤中,在大部分肿瘤中miR-506的表达量与正常组织相比下降,包括卵巢癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、食管癌和胰腺癌等,然而,在肺癌和恶性黑色素瘤中miR-506的表达量增高。在浆液性卵巢癌研究表明miR-506可以通过靶向Slug抑制上皮间质转换（Epithelial to mesenchymal transition,EMT）的发生;也有研究表明miR-506可以通过对RAD51的抑制从而提高癌细胞对dna损伤化疗药物敏感性。然而到目前为止,miR-506在平滑肌肉瘤中的表达量及其生物学作用仍未见相关报道。因此,这项研究的目的是探索miR-506在平滑肌肉瘤组织中的表达量变化及其临床意义,同时探索miR-506与间叶上皮转化（Mesenchymal to epithelial transition,MET）和dna损伤同源重组修复信号通路之间的关系,为理解miR-506在平滑肌肉瘤中的具体生物学意义及发展潜在的治疗平滑肌肉瘤的手段提供依据。方法该项研究选取从2000年1月到2012年12月期间就诊于天津医科大学肿瘤医院、并由该院病理科确诊为平滑肌肉瘤的61例患者,然后在病案室查阅、收集他们病历资料进行整理分析,对后续的生存状态进行电话随访。61例患者中有37例具有新鲜标本,37例具有新鲜标本的患者中有12例患者同时具有相对应的癌旁组织,我们通过应用实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR,q RT-PCR）技术对这37例新鲜平滑肌肉瘤标本和其中的12例患者的癌旁组织中miR-506表达量的高低进行相对定量,并对miR-506在癌与癌旁组织的表达量进行差异性对比分析。从天津医科大学肿瘤医院病理科收集该到61例平滑肌肉瘤患者的肿瘤组织经过专业人员的制作成组织芯片,应用免疫组织化学SP染色的方法对芯片染色来检测组织中MET相关指标蛋白:上皮型钙粘蛋白（E-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）、神经型钙黏附蛋白（N-cadherin）、β-链蛋白（β-catenin）、Slug和dna损伤同源重组修复相关指标蛋白RAD51、RAD52、ATM、ATR的表达情况,然后进行后续的相关性分析。采用卡方检验分析法对miR-506的表达量、相关指标蛋白以及患者的临床病理特征之间进行相关性分析。通过采用Kaplan-Meier分析法对miR-506表达量以及各相关指标蛋白的表达情况对平滑肌肉瘤患者的总生存期及无进展生存期的影响进行分析。在平滑肌肉瘤细胞系SK-LMS-1中上调或者抑制miR-506的表达后,用MTT实验、平板克隆形成实验、划痕实验（Wound Healing）、Transwell体外迁移侵袭实验来验证miR-506对平滑肌肉瘤细胞SK-LMS-1的增殖、迁移和侵袭性的作用;用Western blot方法来进一步验证miR-506对MET相关蛋白（E-cadherin,β-catenin,N-cadherin,Vimentin和Slug）和dna损伤修复同源重组修复相关蛋白（RAD51,RAD52,ATM,ATR）表达的影响;用MTT、Western blot等方法来检测miR-506对平滑肌肉瘤细胞对顺铂和吡柔比星的药物敏感性的影响及其机制。结果1.q RT-PCR的结果显示,平滑肌肉瘤新鲜标本中miR-506的表达量与癌旁组织相比降低（n=12,P=0.026）,同时按照miR-506中位表达量将患者分为miR-506高表达组跟miR-506低表达组,miR-506高表达组患者的总生存优于miR-506低表达组的患者（OS:n=37,P=0.038）。这提示miR-506的表达有助于提

关键词：平滑肌肉瘤 miR-506 间叶上皮转化 dna损伤同源重组修复 E-钙黏连蛋白

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