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改善胰岛素抵抗的小檗碱探针分子合成及dna兼容的光氧化还原脱氨基烷基化反应研究

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改善胰岛素抵抗的小檗碱探针分子合成及DNA兼容的光氧化还原脱氨...

作者：沈芋蓉成都中医药大学

学位级别：硕士

在过去三十年里,中国的糖尿病患病率急剧上升,中国已经成为全球糖尿病患者人数最多的国家,我国人民的生命健康受到严重威胁。继胰岛素和二甲双胍等开创性治疗糖尿病药物的开发以来,更多的适用于不同类型的患者和基于不同作用靶点的降血... 详细信息

在过去三十年里,中国的糖尿病患病率急剧上升,中国已经成为全球糖尿病患者人数最多的国家,我国人民的生命健康受到严重威胁。继胰岛素和二甲双胍等开创性治疗糖尿病药物的开发以来,更多的适用于不同类型的患者和基于不同作用靶点的降血糖药物被开发出来,但这些药物都存在着各自的限制或副作用。小檗碱(Berberine,BBR)作为“疗渴圣药”黄连(Coptis chinensis Franch.)的主要化学成分,其降血糖的药理作用受到人们的广泛关注。目前,人们发现小檗碱通过多种机制发挥降血糖作用,但其降血糖的直接作用靶点仍有待进一步研究。本文围绕小檗碱降血糖的直接作用靶点和小檗碱骨架的新型降血糖先导化合物,分别进行了以下两个部分的研究。为了探究小檗碱降血糖的直接作用靶点,本文第一章合成了具有改善胰岛素抵抗活性的小檗碱探针分子,为靶点垂钓实验提供了物质基础。首先,使用高浓度葡萄糖诱导HepG2细胞建立了糖尿病相关的胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)模型,并以罗格列酮(Rosiglitazone)和小檗碱作为该模型的阳性参照物。接着,选择小檗碱的四个化学位点(C9/N7/C13/C6)进行酰胺类结构修饰,共合成四个小檗碱酰胺化衍生物(1-0、2-0、3-0、4-0)。基于HepG2 IR模型,对四个酰胺化衍生物进行改善胰岛素抵抗活性测试。接着,进一步选择小檗碱的两个化学位点(C9/N7)进行聚乙二醇类结构修饰,共合成四个小檗碱聚乙二醇化衍生物位点修饰化合物(5-0、6-0、7-0、8-0)。然后,基于小檗碱C9位以聚乙二醇链为连接基团,结合光交联技术和点击化学技术设计合成了两个探针分子(9-0、10-0)。对上述合成的六个化合物聚乙二醇类结构修饰的四个位点修饰化合物和两个探针分子进行改善胰岛素抵抗活性测试,确认了小檗碱活性探针分子。最后,使用小檗碱活性探针分子10-0进行靶点垂钓预实验,为后续靶点垂钓正式实验奠定了基础。为了快速、高效地发现小檗碱骨架的新型降血糖先导化合物,本文期望结合dna编码化合物库技术(dna-encoded library technology,DELT)构建dna编码的小檗碱骨架化合物库。dna编码化合物库技术是一种极具吸引力的先导化合物筛选工具,可在一次实验中完成数百万个化合物对靶标蛋白的筛选。由于小檗碱结构复杂及dna兼容化学反应类型有限,在dna兼容的情况下构建小檗碱骨架仍是一项巨大的挑战。本文第二章研究开发了一种新型dna兼容反应(光氧化还原脱氨基烷基化反应),为构建dna编码的小檗碱骨架化合物库提供了更多的技术支持。本文所开发反应以富电子芳香醛(2,4,6-三甲氧基苯甲醛)对位阻伯胺进行活化,以活化胺作为自由基供体,与on-dna烯烃底物进行光氧化还原脱氨基烷基化反应,实现了on-dna的C(Sp3)-C(Sp3)键偶联。首先,对该反应条件进行了优化。接着在优化条件下,基于该反应进行了底物范围研究、产物结构验证、dna损伤评价以及模拟库合成实验。最终,实验证明该反应适用于DEL合成。将小檗碱结构片段应用于该反应的底物范围研究和模拟库合成实验中,为构建dna编码的小檗碱骨架化合物库提供了参考。综上所述,本文基于光交联技术和点击化学技术合成了具有改善胰岛素抵抗活性的小檗碱探针分子,并进行了靶点垂钓预实验,为探究小檗碱降血糖的直接作用靶点奠定了基础。同时,本文基于dna编码化合物库技术开发了dna兼容的光氧化还原脱氨基烷基化反应,实现了on-dna的C(Sp3)-C(Sp3)键偶联,并探索了小檗碱结构片段在该反应中的应用,为构建dna编码的小檗碱骨架化合物库及发现小檗碱骨架的新型降血糖先导化合物提供了参考。

关键词：小檗碱探针胰岛素抵抗 dna兼容反应光氧化还原脱氨基烷基化

N-苯氧基酰胺介导的on-dna多样性C-H官能团化反应研究

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N-苯氧基酰胺介导的on-DNA多样性C-H官能团化反应研究

作者：张思琳广州医科大学

学位级别：硕士

背景近几十年来,人们通过dna编码技术建立了规模庞大的小分子化合物库,对疾病相关的靶点进行筛选,从而发现有效的先导化合物,dna编码化合物库成为了强有力的小分子药物发现工具。dna编码化合物库可通过化学合成的方法来构建,然而传统的... 详细信息

背景近几十年来,人们通过dna编码技术建立了规模庞大的小分子化合物库,对疾病相关的靶点进行筛选,从而发现有效的先导化合物,dna编码化合物库成为了强有力的小分子药物发现工具。dna编码化合物库可通过化学合成的方法来构建,然而传统的有机合成方法受到生物片段dna化学反应活性的限制,有相当大的化学空间尚未开发。所以发展条件温和、简单高效且适用性高的多样性dna兼容反应是亟待解决的问题关键。另一方面,化学合成反应中的C-H官能团化反应的原子经济性好、步骤简捷、合成效率高,成为近些年有机化学研究的热点领域之一,而其中N-苯氧基酰胺介导的C-H官能团化反应,可以有效地避免外加氧化剂的使用,让反应在氧化还原中性的条件下进行。然而关于这方面的on-dna反应模式未见报道,因此基于N-苯氧基酰胺的on-dna多样性C-H官能团化反应策略对于dna编码化合物库的构建有很大的研究价值。目的通过多种反应模式对N-苯氧基乙酰胺进行不同的on-dna碳氢键活化。将dna编码的N-苯氧基乙酰胺作为底物与炔烃偶联试剂通过Rh（III）催化的C-H烯基化和Ru（II）催化的C-H环化反应,合成dna编码的烯酰胺及苯并呋喃化合物,作为药物筛选的物质基础。同时探究N-苯氧基乙酰胺介导的其他on-dna反应,为dna兼容化学反应提供更多的思路和依据。方法（1）以不同取代的N-苯氧基乙酰胺作为底物,在HOAT、EDC、DIPEA的缩合催化下,与dna发生酰胺缩合反应,生成dna编码的反应底物。（2）在[Cp*Rh Cl]或[Ru（p-cymene）Cl]的催化下,dna编码的多种N-苯氧基乙酰胺与不同取代的炔烃发生偶联反应,同时对两种反应进行参数优化和底物普适性考察,一步构建dna编码的化合物。（3）探索N-苯氧基乙酰胺的on-dna其他C-H官能团化反应模式。同时探究N-苯氧基乙酰胺的on-dna碳氢活化/环化反应后期的应用潜力。（4）通过酶连反应、凝胶电泳实验、解码测序以及q PCR实验对dna进行降解评价,来验证开发的C-H官能团化反应策略与dna的兼容性。结果（1）通过酰胺缩合反应高效的获得了一系列dna编码的苄位、对位以及间位N-苯氧基乙酰胺、酪氨酸衍生物以及丁炔酸。（2）对N-苯氧基乙酰胺的on-dna碳氢键官能团化反应的条件探索优化和底物普适性研究,一步法合成了dna编码的烯酰胺以及苯并呋喃产物。（3）发展了N-苯氧基乙酰胺的on-dna其他C-H官能团化反应模式。同时合成了dna编码的生物活性分子,验证了on-dna碳氢活化/环化反应策略的应用潜力。（4）多项实验数据表征显示参与反应的“条形码”dna的完整性,说明本课题探究的C-H官能团化反应与dna可兼容,为dna编码化合物库的构建提供了新的化学合成方法。结论综上所述,本课题开发了N-苯氧基乙酰胺介导的on-dna多样性C-H官能团化反应,探究了不同偶联试剂和催化条件对反应效率的影响,构建了一系列dna编码的烯酰胺和苯并呋喃化合物。同时对dna编码的苯并呋喃化合物进行转化合成多种dna编码的生物活性分子。通过后期dna降解评价实验证明开发的N-苯氧基乙酰胺的C-H官能团化反应具有良好的dna兼容性。这种N-苯氧基乙酰胺的on-dna多样性C-H官能团化反应策略为dna兼容化学反应提供了新的思路和依据,也为构建大规模、具有结构多样性的dna编码烯酰胺和苯并呋喃化合物库奠定了基础。

关键词： dna兼容反应 N-苯氧基乙酰胺 C-H官能团化反应 dna编码化合物库

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dna兼容的吲哚π-活化醇多样化衍生研究

DNA兼容的吲哚π-活化醇多样化衍生研究

作者：钟书婷重庆大学

学位级别：硕士

吲哚骨架广泛存在于天然产物、药物、生物活性分子和化学染料中,是一类非常重要的杂环化合物。开发能用于构建吲哚化合物库的合成方法是获得创新药物苗头化合物的重要基础。dna编码化合物库(dna-encoded chemical library,DEL)在苗头化... 详细信息

吲哚骨架广泛存在于天然产物、药物、生物活性分子和化学染料中,是一类非常重要的杂环化合物。开发能用于构建吲哚化合物库的合成方法是获得创新药物苗头化合物的重要基础。dna编码化合物库(dna-encoded chemical library,DEL)在苗头化合物获得过程中具有:化合物库规模大、存储空间小、筛选周期短、鉴别速度快和经济成本低等优势,已成为药物研发公司和学术研究机构用来发现创新药物苗头化合物的有力工具。构建含有吲哚骨架的dna编码化合物库具有重要的研究意义。在传统有机化学领域,吲哚可与醛、靛红等反应生成π-活化醇中间体,并通过与不同种类的亲核试剂发生直接脱水偶联反应来构建C-C、C-N、C-S键等,实现吲哚骨架的多样化衍生。本论文基于dna偶联吲哚π-活化醇中间体底物,通过dna兼容的直接脱水偶联反应生成C-C、C-N、C-S键,为大规模构建具有结构多样性的dna编码吲哚骨架化合物库奠定了合成方法学基础。本论文首先通过对添加剂、温度、时间等反应条件进行优化,实现了dna偶联吲哚π-活化醇与不同种类亲核试剂的多样化衍生反应。随后对吲哚与醛、靛红反应生成dna偶联吲哚π-活化醇的条件(包括碱试剂、添加剂、反应时间等)进行优化,并探究了醛与靛红的底物范围;进一步考察了dna偶联吲哚π-活化醇中间体与不同亲核试剂的反应性与底物范围。最后通过构建模型dna编码化合物库验证了该合成方法与酶连介导的dna编码策略相兼容,证实了本论文研究的dna兼容吲哚π-活化醇多样化衍生反应能用于构建dna编码化合物库。本论文发展的方法具有条件温和、试剂简单且操作便捷等特点,为构建具有结构多样性的dna编码吲哚骨架化合物库奠定了基础。

关键词： dna兼容反应吲哚骨架 π-活化醇直接脱水偶联反应化合物库

基于dna-乙烯基叠氮偶联物的发散合成研究

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基于DNA-乙烯基叠氮偶联物的发散合成研究

作者：孙洁重庆大学

学位级别：硕士

随着科技的发展、政策的助力,生物医药产业迎来了新的发展机遇,有着不可估量的价值潜力。实现高效地从数量庞大的样品库中找到能够发挥治疗作用的药物分子,是药物研究者们一直努力的目标。dna编码分子库技术作为一种新兴的药物发现技术... 详细信息

随着科技的发展、政策的助力,生物医药产业迎来了新的发展机遇,有着不可估量的价值潜力。实现高效地从数量庞大的样品库中找到能够发挥治疗作用的药物分子,是药物研究者们一直努力的目标。dna编码分子库技术作为一种新兴的药物发现技术,具有筛选周期短、样品需求量少、经济成本低等显著优势,已经在药物先导化合物和生物活性探针分子的发现和设计合成中展现出了巨大的价值。作为药物筛选的物质基础,dna编码分子库应包含不同类药性骨架来覆盖尽可能广的化学空间。考虑到含氮杂环广泛存在于自然界中,是构成很多生物活性物质的关键结构,在首创性药物小分子在设计和合成中,通常将含氮杂环作为药效核心环结构使用,将氮杂环引入dna编码的分子库在药物筛选上具有重要意义。dna编码分子库中起到编码作用的dna作为一种生物大分子,具有易溶于水、对强酸性试剂、强氧化试剂敏感且具有一定亲核性等理化性质。这些dna固有性质限制了编码分子库构建中化学反应的应用类型。目前能够合成的氮杂环骨架类型非常有限,很多优势结构尚未整合到DEL中。因此,开发能与dna兼容的化学方法是构建多样性氮杂环骨架类型分子库的关键途径。乙烯基叠氮结构是一种高度通用的合成子。该结构含有丰富的反应位点和多种断键方式,已被用于构建多种氮杂环骨架。本论文首先选择具有高反应活性的乙烯基叠氮作为合成子,对添加剂、温度、时间、溶剂等反应条件进行优化后,实现了在dna兼容的条件下转化成为2,4-二取代咪唑、1,2,4-三取代咪唑、2-氨基咪唑、2,3,5-三取代吡咯以及异喹啉五种含氮杂环。本论文进一步探索了这些反应的底物普适性以及构建dna编码咪唑、吡咯、异喹啉这三类氮杂环骨架分子库的可行性。本论文所发展的兼容反应为以咪唑、吡咯、异喹啉这三类氮杂环为核心结构的小分子药物开发提供了新途径。通过丰富dna兼容的合成方法,有望提高DEL技术的筛选成功率,拓展该技术的应用范围。

关键词： dna兼容反应乙烯基叠氮 dna编码分子库高通量筛选

可见光介导的dna兼容的苯并含氮杂环的合成研究

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可见光介导的DNA兼容的苯并含氮杂环的合成研究

作者：王镱婷重庆大学

学位级别：硕士

dna编码分子库(dna encoded chemical library,DEL)技术作为新一代的高通量筛选技术,已经成为新药研发中一个强大可靠的苗头化合物发现工具。在dna编码分子库的构建过程中,目前能被有效使用的有机化学反应类型受到限制。拓展dna兼容的... 详细信息

dna编码分子库(dna encoded chemical library,DEL)技术作为新一代的高通量筛选技术,已经成为新药研发中一个强大可靠的苗头化合物发现工具。在dna编码分子库的构建过程中,目前能被有效使用的有机化学反应类型受到限制。拓展dna兼容的化学反应类型是构建多样性化合物库的关键。可见光介导的有机化学反应与传统的合成方法相比,具有反应条件温和、环境友好、底物普适性广等优点。把可见光介导的光化学反应高效应用于构建DEL,将大大提升化合物库的化学空间多样性。苯并含氮杂环常见于天然产物和多种药物中,是一类重要的杂环化合物。构建含有苯并含氮杂环结构的dna编码分子库具有重要的药物开发价值。此外,醛类化合物是dna编码分子库构建中常用合成结构砌块之一。本论文实现了以dna-醛偶联物为底物,可见光介导的苯并含氮杂环合成方法。并尝试将该方法用于模型dna编码分子库的合成。本论文探究了从dna-醛偶联物出发构建苯并含氮杂环的反应条件。在目前优化的条件基础上考察了不同邻位官能团取代苯胺类的底物范围以及dna醛偶联物的底物范围。除此之外,使用dna-醛偶联物与邻位官能团取代苯胺进行96孔板交叉底物范围研究,实现了高通量构建一系列具有多样性的苯并含氮杂环结构。该结果证实了本论文发展的方法具有构建多样性dna编码分子库的潜力;此外,进一步地通过dna编码亲和标记(DPAL)方法证明通过此方法合成的BPApabtalone探针能够选择性结合BRD4-BD2蛋白,证实了通过本论文的合成方法能够获得与目标蛋白特异性结合的小分子配体;本论文还探究了dna-烯烃偶联物氧化成醛的反应条件,包括光催化剂的筛选、有机溶剂的筛选以及有机相和水相比例的筛选。在所优化的反应条件下合理的筛选了不同底物dna-烯烃偶联物,期望实现由dna-烯烃偶联物到dna醛偶联物的转化。本论文发展的合成方法为在dna编码分子库中引入苯并含氮杂环提供了一种有效途径,为后续基于苯并含氮杂环结构的dna编码分子库筛选奠定了基础。

关键词： dna兼容反应 dna编码分子库可见光介导苯并含氮杂环烯烃氧化

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dna兼容的烯基砜类化合物合成方法研究

DNA兼容的烯基砜类化合物合成方法研究

作者：孙杨重庆大学

学位级别：硕士

烯基砜结构广泛存在于众多生物活性天然产物、候选药物、生物医学材料及农用化学品中,是一类重要的含硫化合物结构。开发能用于构建烯基砜类化合物的合成方法并用于分子库合成,将助力于创新药物苗头化合物的获得。dna编码分子库技术(dna... 详细信息

烯基砜结构广泛存在于众多生物活性天然产物、候选药物、生物医学材料及农用化学品中,是一类重要的含硫化合物结构。开发能用于构建烯基砜类化合物的合成方法并用于分子库合成,将助力于创新药物苗头化合物的获得。dna编码分子库技术(dna-Encoded Chemical Library,DEL)是当前小分子药物研发领域的前沿技术手段。相比传统高通量筛选,DEL技术的优势包括:库容量大、成本低、筛选周期短、靶蛋白用量少等优势。该技术已逐渐被许多大型制药企业和科研机构用于创新药物开发。构建含有烯基砜结构的dna编码分子库具有重要的研究意义。该课题利用dna偶联烯烃化合物和亚磺酸钠反应获得dna偶联烯基砜结构。本研究为构建数目庞大且具有结构多样性的dna编码烯基砜结构分子库奠定了合成方法学基础。本论文首先对反应体系溶剂、温度、催化剂当量等因素进行了系统优化,实现了碘介导构建烯基砜结构的dna兼容反应;论文进一步考察了烯烃与亚磺酸钠的底物范围,发现大多数底物均具有中等至良好的反应效率;基于合成的dna偶联烯基砜结构,论文探究了基于该结构的合成衍生化,实现了包括:酰胺化、硝基还原、C-N偶联、四唑生成等反应。这些研究为构建结构丰富性分子库提供更多策略。此外,通过硫醇进行的亲核加成反应,验证了所合成的烯基砜结构具有成为共价抑制剂的潜力。最后通过建库适应性研究证明了发展的兼容反应条件方法能够与DEL建库策略相适应,可应用于构建dna编码分子库。本论文发展的方法具有条件温和、原料简单易得、操作简便等优点,为构建具有结构多样性的dna编码烯基砜分子库奠定了研究基础。

关键词： dna兼容反应烯基砜共价抑制剂 dna编码分子库

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可见光介导的dna兼容的烯烃氧化研究

中国科技论文在线精品论文

中国科技论文在线精品论文 2023年第4期16卷 547-552页

作者：王镱婷方贤富李杨峰李亦舟重庆大学药学院重庆401331

本文研究了一种dna兼容的化学方法,将dna烯烃偶联物氧化为dna醛/酮偶联物。本文通过可见光和光敏剂介导下将dna烯烃偶联物转化为dna醛/酮偶联物,该方法具有条件温和、与水兼容等特点。其研究意义有以下两点:1)为dna兼容反应提供更丰富的... 详细信息

本文研究了一种dna兼容的化学方法,将dna烯烃偶联物氧化为dna醛/酮偶联物。本文通过可见光和光敏剂介导下将dna烯烃偶联物转化为dna醛/酮偶联物,该方法具有条件温和、与水兼容等特点。其研究意义有以下两点:1)为dna兼容反应提供更丰富的dna醛/酮偶联底物;2)为dna编码分子库(dna-encoded library,DEL)领域官能团转化反应提供化学策略,增加了dna编码分子库的结构多样性。

关键词：化学其他学科可见光介导烯烃氧化反应 dna兼容反应