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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：逯晓波李丹丹张国培薛萍靳翠红杨敬华巫生文蔡原中国医科大学公共卫生学院卫生毒理教研室

【研究目的】顺铂是目前应用最广泛的铂类抗肿瘤药物,顺铂的抗肿瘤作用主要在于其类似双功能基烷化剂,与生物大分子结合形成共价键,dna是其作用的关键靶点。核苷酸切除修复(Nucleotide Excision Repair,NER)是顺铂所启动的dna损伤修复... 详细信息

【研究目的】顺铂是目前应用最广泛的铂类抗肿瘤药物,顺铂的抗肿瘤作用主要在于其类似双功能基烷化剂,与生物大分子结合形成共价键,dna是其作用的关键靶点。核苷酸切除修复(Nucleotide Excision Repair,NER)是顺铂所启动的dna损伤修复主要途径之一。ERCC1蛋白是NER途径中的重要因子,与顺铂药物敏感相关。ERCC1非编码区域3’末端与另一基因重叠,该重叠基因被命名为CAST。推测其可能影响ERCC1的表达。然而针对CAST及ERCC1这一重叠基因的关系研究不清,它们在生物体中是彼此促进还是相互抑制不得而知。本研究拟结合前期人群研究试图阐明CAST、ERCC1基因与细胞dna损伤修复系统的关联,为挖掘CAST基因新的功能、找寻顺铂分子靶点提供一些新的科学依据。【方法】原代细胞及人肺腺癌细胞株A549施加不同浓度顺铂处理。瞬时转染CAST—shRNA质粒及ERCC1-overexpression质粒,建立体外细胞模型,采用Real-time PCR及western blotting分别检测CAST基因沉默对内外源ERCCl mRNA水平及蛋白表达。细胞抑制率实验(MTT)测定处理后细胞存活率;彗星实验测定顺铂所致dna的损伤情况。【结果】CAST—shRNA及ERCC1-overexpression质粒及GFP空质粒分别同时转染A549细胞。各转染细胞可在24h后荧光显微镜下观察,可见表达绿色荧光蛋白的细胞,确定转染成功及转染效率。CAST及内源ERCC1分别可表达蛋白分子量为34KD和33KD,外源ERCC1表达蛋白分子量为58KD,证实瞬时细胞转染成功。尽管过表达ERCC1,在CAST基因沉默的基础上,随着时间的延长,其内外源ERCC1的mRNA水平和蛋白表达与对照组相比均降低,差异有统计学意义(pdna链间交联越严重。【结论】1.本研究发现CAST沉默后,ERCC1表达受到抑制,同时对顺铂所致的dna损伤修复能力下降,CAST成为:ERCC1基因表达及其发挥功能重要的共同因子,两者存在正向协同的关系。2。顺铂所致Pt—dna加合物启动细胞的核苷酸切除修复NER通路,而该通路核心因子ERCC1表达与肺癌细胞的耐药性密切相关,而CAST基因可能通过影响ERCC1的表达及功能参与NER,成为肺癌铂类个体化治疗的一个新位点。

关键词： CAST ERCC1 顺铂 dna修复能力 RNAi沉默

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MUTAGEN SENSITIVITY AND dna REPAIR CAPACITY (DRC) AS RISK FACTORS FOR NON-SMALL CELL LUNG CANCER

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癌变．畸变．突变 2001年第4期13卷 207-208页

作者： P.Schmezer N.Rajaee-Behbahani A.Risch S.Thiel W.Rittgen K.Kayser H.Dienemann V.Schulz P.Drings H.Bartsch GermanCancerResearchCenter D-69120HeidelbergandThoraxklinikHeidelberg-RohrbachD-69126Heid

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衰老可导致间充质千细胞氧化损伤修复能力降低

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中国组织工程研究 2013年第10期17卷 I0001-I0001页

细胞衰老是一种由dna损伤、氧化应激、基因表达失衡和其他细胞有害刺激导致的不可逆的生长抑制状态。衰老细胞的特征是：①衰老细胞不可逆的丧失增生能力，不能进行dna合成；②促进细胞周期进程相关基因表达受抑制，细胞周期抑制因子表... 详细信息

细胞衰老是一种由dna损伤、氧化应激、基因表达失衡和其他细胞有害刺激导致的不可逆的生长抑制状态。衰老细胞的特征是：①衰老细胞不可逆的丧失增生能力，不能进行dna合成；②促进细胞周期进程相关基因表达受抑制，细胞周期抑制因子表达上调；③细胞体积增大，扁平；④衰老的细胞仍然存活。基因组和线粒体基因组完整性的丧失、表观遗传学的改变、氧化损伤、dna修复能力的逐渐丢失和端粒末端的缩短被认为是促进衰老的因素。

关键词：细胞衰老细胞氧化损伤修复能力间充质细胞周期抑制因子相关基因表达线粒体基因组 dna修复能力

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