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dll4高表达与肝细胞癌不良预后有关

Dll4高表达与肝细胞癌不良预后有关

作者：黎辉中南大学

学位级别：硕士

研究背景肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一。HCC具有较强的侵袭转移能力,术后复发转移率高,预后极其恶劣,已成为中国男性因癌症死亡的第三大死因,严重威胁着人民的生命健康。因此,研究HCC复发转移... 详细信息

研究背景肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一。HCC具有较强的侵袭转移能力,术后复发转移率高,预后极其恶劣,已成为中国男性因癌症死亡的第三大死因,严重威胁着人民的生命健康。因此,研究HCC复发转移的机制,筛选鉴定HCC侵袭转移及预后的标志物对于HCC患者的治疗和预后评估均具有重要意义。最近的研究发现,D114在癌症发生、发展方面发挥了关键性作用,是一个功能强大的候选癌基因。因此,我们推测,D114与HCC的发生、发展密切相关。基于此,本研究我们利用免疫组化检测了30例HCC组织标本中D114蛋白的表达水平,并分析了D114表达水平与HCC临床病理特征,复发转移及预后的关系。研究目的研究D114在肝细胞癌组织中蛋白表达的水平与肝细胞癌临床病理特征及预后的关系。研究方法采用免疫组化的方法检测30例肝癌石蜡切片标本中D114蛋白表达水平及亚细胞定位。并探讨其与肝癌临床病理特征之间的关系。结合临床随访分析D114蛋白表达水平与肝细胞癌患者预后的关系。结果免疫组化结果显示D114蛋白表达主要定位于胞浆,在HCC新生血管内皮细胞亦有染色。在30例肝癌石蜡切片标本中,HCC组织的D114蛋白阳性表达率明显高于癌旁组织(83.3% vs.23.3%,P4蛋白表达强度在多结节肿瘤及有静脉浸润的肝癌明显高于无静脉浸润和孤立结节的肝癌(P0.05)。D114蛋白表达强度与肝癌预后呈负相关,D114高表达组HCC患者术后总生存时间(36.5±5.8个月)明显短于低表达组(73.7±6.0个月,P=-0.018)。D114高表达组患者的无瘤生存时间(31.2±5.7个月)亦明显短于低表达组(71.4±7.5个月,P=0.021)。多因素Cox回归分析显示D114蛋白表达强度是HCC预后的独立影响因素。结论D114蛋白水平在肝癌组织中表达上调,且与肝癌的肿瘤结节数目及有无静脉浸润相关。D114高表达肝癌患者相对于D114低表达患者预后更差,术后生存时间更短。D114可能成为肝细胞癌新的预后标志物。

关键词： dll4 肝细胞癌侵袭复发转移生存预后

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dll4对血管内皮细胞增殖作用的研究

DLL4对血管内皮细胞增殖作用的研究

作者：刘弘晟南昌大学

学位级别：硕士

背景与目的:肿瘤的血管发生与肿瘤的生长关系密切。在肿瘤血管发生的分子机制的研究中,dll4的作用日益受到关注。研究认为,肿瘤血管内皮细胞高表达dll4,dll4可能在血管的生长过程中调节着血管内皮细胞的分化增殖,从而达到控制血管生长... 详细信息

背景与目的:肿瘤的血管发生与肿瘤的生长关系密切。在肿瘤血管发生的分子机制的研究中,dll4的作用日益受到关注。研究认为,肿瘤血管内皮细胞高表达dll4,dll4可能在血管的生长过程中调节着血管内皮细胞的分化增殖,从而达到控制血管生长的作用。本实验拟检测血管内皮细胞是否表达dll4以及dll4的两个下游基因HEY1和HEY2。研究dll4对血管内皮细胞增殖的影响,探索dll4在肿瘤血管发生和生长中的作用。材料与方法:培养人微血管内皮细胞(HMEC),MTT法检测HMEC细胞增殖,提取HMEC细胞总RNA,用RT-PCR的方法检测HMEC细胞dll4mRNA、HEY1mRNA、HEY2mRNA的表达,采用RNA干扰方法观察HMEC细胞dll4 mRNA表达,对结果进行统计学分析。结果:RT-PCR结果显示,HMEC细胞表达dll4 mRNA、HEY1 mRNA和HEY2 mRNA;dll4 RNA干扰结果显示,100nmol/L siRNA dll4-duplex组和200nmol/L siRNA dll4-duplex组HMEC细胞dll4 mRNA的表达明显下调,MTT的结果显示100nmol/L siRNA dll4-duplex组和200nmol/L siRNA dll4-duplex组的HMEC细胞的吸光度明显增加,即抑制dll4能促进HMEC细胞的增殖,表明dll4抑制HMEC细胞增殖。结论: HMEC细胞表达dll4 mRNA、HEY1 mRNA和HEY2 mRNA;dll4抑制HMEC细胞增殖。

关键词： dll4 HMEC 血管发生肿瘤

dll4、VEGF在肺腺癌中的表达及其与肿瘤微血管密度的关系

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DLL4、VEGF在肺腺癌中的表达及其与肿瘤微血管密度的关系

作者：李晓平中国医科大学

学位级别：硕士

目的血管发生（angiogenesis）依赖于多种促进血管发生因子和抑制血管发生因子的综合交互作用调控。血管内皮生长因子（VEGF）和Notch信号传递途径（Notchsignaling pathway）参与了此过程。本实验旨在探讨肺腺癌组织中Notch配体dll4、V... 详细信息

目的血管发生（angiogenesis）依赖于多种促进血管发生因子和抑制血管发生因子的综合交互作用调控。血管内皮生长因子（VEGF）和Notch信号传递途径（Notchsignaling pathway）参与了此过程。本实验旨在探讨肺腺癌组织中Notch配体dll4、VEGF的表达及其与肺腺癌微血管密度的关系及临床意义。方法应用免疫组织化学方法检测80例肺腺癌（包括细支气管肺泡癌和普通肺腺癌）石蜡切片组织中dll4、VEGF和CD34蛋白的表达。结果在BAC及普通AC中dll4、VEGF蛋白染色为棕黄色颗粒,主要集中在细胞质内,胞膜也有少量表达,dll4、VEGF的表达与肺腺癌患者的病理类型（dll4χ=4.90,P=0.027,VEGFχ=6.16,P=0.013）、肿瘤直径（dll4χ=4.13,P=0.042,VEGFχ=7.59,P=0.006）、临床分期（dll4χ=4.33,P=0.037,VEGFχ=6.56,P=0.001）、组织学分级（dll4χ=4.30,P=0.038,VEGFχ=7.28,P=0.007）、淋巴结转移（dll4χ=8.91,P=0.003,VEGFχ=9.3,P=0.002）明显相关,与患者性别（dll4χ=0.04,P=0.842,VEGFχ=0.046,P=0.83）、年龄（dll4χ=0.351,P=0.554,VEGFχ=0.326,P=0.568）无关。与BAC组织dll4表达相比（随机阳性视野3.8±1.9）,dll4阳性血管大量出现在普通AC组织中（随机阳性视野7.2±1.8,两组资料的t检验显示:t=8.26,P=0.0001）。VEGF的表达亦出现了相似的情况（BAC组织VEGF随机阳性视野5.1±2.1,普通AC组织为7.9±1.3,t=6.97,P=0.0001）。在BAC及普通AC组织切片dll4阳性血管集中区域的微血管密度（MVD）存在明显差异,普通AC中MVD要明显高于BAC（t=10.196,P=0.0001）,且dll4和VEGF的表达具有明显的一致性,在dll4阳性表达病例中,VEGF表达阳性率明显增高（r=0.276,P=0.013）。结论dll4、VEGF在肺腺癌组织中较肿瘤周围正常肺组织高表达,dll4、VEGF的表达与肺腺癌患者的病理类型、肿瘤直径、临床分期、组织学分级、淋巴结转移明显相关,普通AC组织中dll4、VEGF的阳性率及MVD要明显高于BAC,dll4和VEGF的表达具有明显的一致性,在dll4阳性表达病例中,VEGF表达阳性率明显增高。

关键词： dll4 VEGF CD34 肺肿瘤免疫组织化学

全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及Notch1、dll4、VEGF-C表达的影响

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郑州大学学报（医学版） 2018年第4期53卷 405-409页

作者：桑露倩李娜王映都小晗路颜娟路太英郑州大学第一附属医院肿瘤科郑州450052

目的:探讨全反式维甲酸(ATRA)单独及联合维甲酸受体β(RARβ)激动剂CD2314或抑制剂LE135对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移的影响以及可能机制。方法:将KYSE70细胞分为ATRA组、ATRA+CD2314组、ATRA+LE135组和对照组,采用CCK-8法检测各组细... 详细信息

目的:探讨全反式维甲酸(ATRA)单独及联合维甲酸受体β(RARβ)激动剂CD2314或抑制剂LE135对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移的影响以及可能机制。方法:将KYSE70细胞分为ATRA组、ATRA+CD2314组、ATRA+LE135组和对照组,采用CCK-8法检测各组细胞分别处理24、48、72 h的增殖情况,通过划痕实验测定处理24 h后的迁移能力,采用Western blot方法检测处理48 h后各组细胞Notch1、dll4和VEGF-C蛋白的表达情况。结果:处理24、48和72 h后,ATRA+CD2314组细胞增殖抑制率高于ATRA组,ATRA+LE135组低于ATRA组(P4 h后,ATRA组细胞的迁移能力低于对照组,ATRA+CD2314组细胞的迁移能力低于ATRA组(P48 h后,ATRA组细胞Notch1蛋白表达量高于对照组,dll4和VEGF-C蛋白表达量低于对照组,ATRA+CD2314组细胞Notch1蛋白表达量高于ATRA组,而dll4和VEGF-C蛋白的表达量低于ATRA组;ATRA+LE135组细胞Notch1蛋白表达量低于ATRA组,dll4和VEGF-C蛋白表达量高于ATRA组(Pdll4、VEGF-C蛋白的表达抑制KYSE70细胞增殖和迁移,增强RARβ的表达可进一步增强这一作用。

关键词：全反式维甲酸增殖迁移 Notch1 dll4 血管内皮生长因子-C 食管癌

Notch1/dll4信号通路与VEGF在胃癌浸润和转移中的作用及其相关性

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中国普通外科杂志 2010年第4期19卷 374-378页

作者：张安华孙华文苏锦松崔忠惠陈文霏武汉大学人民医院胃肠外科湖北武汉430060

目的探讨Notch1和其配体dll4蛋白在胃癌组织中的表达及其与肿瘤血管转移之间的关系。方法采用免疫组织化学SP法检测45例胃癌及25例癌旁正常组织中Notch1,dll4,VEGF的表达情况,并分析它们与各临床病理参数的关系。结果Notch1,dll4,VEGF... 详细信息

目的探讨Notch1和其配体dll4蛋白在胃癌组织中的表达及其与肿瘤血管转移之间的关系。方法采用免疫组织化学SP法检测45例胃癌及25例癌旁正常组织中Notch1,dll4,VEGF的表达情况,并分析它们与各临床病理参数的关系。结果Notch1,dll4,VEGF蛋白在胃癌中表达的阳性率均明显高于正常胃黏膜组织,差异均有统计学意义(Pdll4蛋白在胃癌中表达与肿瘤浸润深度(Pdll4,VEGF蛋白的表达三者两两间均呈正相关关系(rs=0.355,rs=0.367,rs=0.334;均Pdll4受体通路在胃癌组织中的表达上调与血管内皮生长因子有关,它们可能共同调控肿瘤新生血管形成,参与胃癌的侵袭和转移。

关键词：胃肿瘤/病理学 Notchl dll4 血管内皮生长因子

乳腺浸润性导管癌中dll4的表达及其与血管生成的关系

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临床与实验病理学杂志 2013年第1期29卷 93-95页

作者：郎志强吴艳秋蔡莉姚卫东郝俊梅于国华烟台毓璜顶医院病理科儿科烟台264000 烟台毓璜顶医院儿科烟台264000

目的探讨浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)中dll4的表达及其与血管生成的关系。方法采用免疫组化BenchMark(R)XT一步法检测122例IDC中dll4、CD34/D2-40的表达,分析其表达与临床病理特征的关系,探讨dll4与血管生成的关系。... 详细信息

目的探讨浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)中dll4的表达及其与血管生成的关系。方法采用免疫组化BenchMark(R)XT一步法检测122例IDC中dll4、CD34/D2-40的表达,分析其表达与临床病理特征的关系,探讨dll4与血管生成的关系。同时应用半定量RT-PCR技术检测IDCⅠ～Ⅲ级中dll4的mRNA含量。结果122例IDC中dll4的阳性率为74.6%(91/122),在IDCⅠ～Ⅲ级中的阳性率分别为48.5%(16/33)、75%(30/40)、91.8%(45/49),三者间表达差异有统计学意义(P均dll4的表达与IDC患者肿瘤大小、临床分期及淋巴结转移呈正相关(P均0.05)。dll4阳性肿瘤的微血管密度(microvessel density,MVD)值为(28.395 6±11.8480)个/HPF,阴性者MVD值则为(14.129 0±8.857 2)个/HPF,两者表达差异有统计学意义(t=6.139,P=0.000)。结论 dll4的表达与乳腺癌的恶性程度及预后密切相关,在肿瘤血管生成过程中起重要作用。

关键词：乳腺肿瘤微血管密度 dll4 PCR 免疫组织化学

VEGF和dll4在婴幼儿血管瘤组织中的表达及相关性

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中国皮肤性病学杂志 2016年第3期30卷 225-227,232页

作者：罗亚楠黄远红冯雷邓镇余涵张远红朱璐雷水生广州医科大学第五附属医院皮肤美容科广东广州510700 广州市第八人民医院耳鼻喉科广东广州510060 广州医科大学机能实验中心广东广州510182

目的探讨VEGF及dll4在婴幼儿血管瘤发生、发展过程中的作用机制。方法应用免疫组织化学SP法检测50例婴幼儿血管瘤(增生期26例,消退期24例)组织中VEGF,dll4和FⅧRAg的表达水平。采用HPIAS-1000图文报告管理系统对VEGF和dll4的表达进行定... 详细信息

目的探讨VEGF及dll4在婴幼儿血管瘤发生、发展过程中的作用机制。方法应用免疫组织化学SP法检测50例婴幼儿血管瘤(增生期26例,消退期24例)组织中VEGF,dll4和FⅧRAg的表达水平。采用HPIAS-1000图文报告管理系统对VEGF和dll4的表达进行定量分析。结果增生期组VEGF的表达明显高于消退期组和正常皮肤组(P0.05)。增生期组dll4的表达明显高于消退期组和正常皮肤组(P0.05)。结论 VEGF和dll4在增生期血管瘤组织中高表达,两者的表达具有明显的一致性,共同促进血管瘤内皮细胞的增殖,在血管瘤的发生、发展过程中起了重要的促进作用。

关键词： dll4 VEGF 婴幼儿血管瘤免疫组织化学

全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及对Notch1、dll4、VEGF-C表达的影响

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全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及对Notch1、Dll4、VE...

作者：桑露倩郑州大学

学位级别：硕士

背景食管癌是我国最常见的发病率高、预后差的实体瘤之一,而河南省是其特征性高发区。尽管经过多年的努力,食管癌的发病率有所下降,但是食管癌的复发和转移率仍较高(34%-79%),5年的生存率较低(20%-30%)。目前多采用放疗、化疗、手术等... 详细信息

背景食管癌是我国最常见的发病率高、预后差的实体瘤之一,而河南省是其特征性高发区。尽管经过多年的努力,食管癌的发病率有所下降,但是食管癌的复发和转移率仍较高(34%-79%),5年的生存率较低(20%-30%)。目前多采用放疗、化疗、手术等综合治疗控制疾病,但其复发、转移率仍居高不下,严重威胁人们的生命健康。复发和转移作为恶性肿瘤最重要的生物学特性,是导致治疗失败以致死亡的重要原因。研究表明,恶性肿瘤的侵袭、转移主要与肿瘤血管和淋巴管的形成有关。Notch信号通路是高度保守的信号通路,在胚胎和体细胞中的干细胞分化和自我更新中起作用,调控血管发生发展的多个方面。近年来发现dll4-Notch信号通路是一种新的抗肿瘤血管生成靶点,通过与多种信号通路相互作用,共同调节血管的生成。血管内皮生长因子-C(VEGF-C)作为最先被发现的淋巴管生成因子,通过与相应的受体结合,刺激淋巴管的新生,从而促进肿瘤细胞在全身的扩散转移。研究表明,VEGF-C在淋巴管生成过程中发挥重要作用。全反式维甲酸(ATRA)是一种天然的维生素A的衍生物,参与胚胎发育和细胞生长、分化,而且与肿瘤细胞的增殖,凋亡和血管生成等密切相关,其在急性早幼粒细胞白血病的治疗中更是发挥显著作用。目前已证实ATRA对多种实体瘤细胞包括食管癌具有促进分化及诱导凋亡的作用,并可能通过调节多种信号通路来抑制肿瘤血管的生成。也有研究表明维甲酸和Notch通路在皮肤及神经干细胞中相互作用,而关于ATRA对食管癌中Notch信号通路及淋巴管生成相关因子影响的研究尚不充分。本实验在体外实验中观察ATRA通过维甲酸受体β(RAR-β)对食管癌细胞系KYSE70中Notch1、dll4、VEGF-C蛋白表达的影响,为ATRA在食管癌抗血管、淋巴管生成方面进一步提供理论依据。目的探讨全反式维甲酸及RAR-β激动剂或拮抗剂对食管癌KYSE70细胞系增殖、迁移的影响,及对Notch1、dll4、VEGF-C蛋白表达的调节,初步探索ATRA对食管癌抗血管和淋巴管生成的可能机制。方法将处于对数生长期的KYSE70细胞随机分为4组,分别为:ATRA组、ATRA+CD2314组、ATRA+LE135组和空白对照组,采用免疫蛋白印迹法(Western blot)检测经不同药物处理后各组食管癌细胞RAR-β蛋白表达情况;采用CCK-8法测定经不同药物处理后各组食管癌细胞的增殖情况及细胞活力的变化;通过划痕实验检测ATRA联合维甲酸受体激动剂或抑制剂分别对KYSE70细胞在0h和24h的细胞迁移能力的影响;采用Western blot法测定不同分组药物分别作用食管癌细胞48h后,Notch1、dll4和VEGF-C蛋白的表达情况。结果*** blot结果:细胞按实验分组:即ATRA+LE135组(ATRA终浓度为10μmol/L,LE135终浓度为1μmol/L),ATRA组(ATRA终浓度为10μmol/L)及ATRA+CD2314组(ATRA终浓度为10μmol/L,CD2314终浓度为1μmol/L)分别处理48h后,各组RAR-β蛋白相对表达量分别是:(11.33±0.99)×10、(28.32±0.93)×10及(33.70±0.77)×10,对照组为(20.00±0.99)×10。经统计学分析,与对照组相比,各实验组的RAR-β蛋白表达量均发生明显变化,均具有统计学差异(p4h后,各实验组,即ATRA+LE135组、ATRA组及ATRA+CD2314组相对于对照组的增殖抑制率分别为:24.39%、29.04%及36.7%;经过48h后,上述各实验组的增殖抑制率依次是:30.83%、40.29%及50.1%。在72h后,各实验组的细胞增殖抑制率分别是:40.46%、51.5%及62.1%。经统计学分析,各实验组与对照组相比,差异均具有统计学意义(p4组与ATRA组相比,对KYSE70细胞的增殖抑制能力增强;ATRA联合RAR-β抑制剂LE135组与ATRA组相比,对KYSE70细胞的增殖抑制能力减弱,且差异均具有统计学意义。3.细胞划痕实验结果:作用于24h后,各实验组,即ATRA+LE135组、ATRA组及ATRA+CD2314组相对于0h的细胞的迁移率分别为(60.06±1.01)%、(47.17±2.17)%及(32.50±0.89)%。对照组的迁移率为(74.45±0.49)%,各实验组分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(p<0.05),各实验组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(p<0.05)。*** blot结果

关键词：全反式维甲酸维甲酸受体β Notch1 dll4 血管内皮生长因子-C KYSE70细胞

dll4对K562细胞增殖及Rb蛋白表达的影响

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Dll4对K562细胞增殖及Rb蛋白表达的影响

作者：马智勇福建医科大学

学位级别：硕士

目的：本实验采用转染基因真核表达载体技术将pBudCE4.1-dll4通过Lipofectamine2000转染慢性髓细胞白血病细胞株K562，观察Notch配体dll4对白血病细胞株K562细胞生长及Rb蛋白表达的影响，进而探索dll4对K562增殖抑制的具体机制。方法：... 详细信息

目的：本实验采用转染基因真核表达载体技术将pBudCE4.1-dll4通过Lipofectamine2000转染慢性髓细胞白血病细胞株K562，观察Notch配体dll4对白血病细胞株K562细胞生长及Rb蛋白表达的影响，进而探索dll4对K562增殖抑制的具体机制。方法：试验分三组：正常对照组、阴性对照组（转染质粒pBudCE4.1）和实验组（转染质粒pBudCE4.1-dll4）。用脂质体Lipofectamine2000法将各组质粒转染白血病细胞K562，①转染48小时后，收集各组细胞，RIPA裂解细胞，蛋白提取，免疫印记法（Western bolt）检测外源性dll4瞬时转染的表达水平和各组细胞中Rb蛋白的表达水平;②转染48小时后，收集各组细胞，细胞计数试剂盒-8法检测各组细胞的增殖，比色法检测各组细胞的caspase3、caspase8的活性。结果：通过Lipofectamine2000，体外成功地将各组质粒转染入K562细胞，48小时后，①用Western bolt检测到各组K562细胞外源性dll4、Rb蛋白的表达，用Quantity0ne软件行半定量分析,用SPSS统计软件进行数据处理及分析，实验组的dll4、Rb蛋白表达比两个对照组明显增多，p4.1-dll4转染白血病细胞K562后，dll4、Rb的蛋白表达量增多，Rb蛋白的增加可能引起K562细胞的生长速度减慢、细胞凋亡。

关键词： dll4 Rb 基因转染 Leukemia