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dkk1蛋白表达与肝内胆管细胞癌患者淋巴结侵犯及其预后的相关性研究

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实用肿瘤学杂志 2017年第3期31卷 228-233页

作者：赵利锋程伟华雷达杨彦伟王钢宝鸡市中心医院肝胆外科宝鸡721008

目的探讨dkk1蛋白表达与肝内胆管细胞癌患者淋巴结侵犯及其预后的相关性。方法选择2005年1月—2012年12月来我院行切除治疗肝内胆管癌患者78例,制作肝内胆管细胞癌组织及癌旁组织的组织芯片,并于术前进行生化指标测定。患者术后每隔3个... 详细信息

目的探讨dkk1蛋白表达与肝内胆管细胞癌患者淋巴结侵犯及其预后的相关性。方法选择2005年1月—2012年12月来我院行切除治疗肝内胆管癌患者78例,制作肝内胆管细胞癌组织及癌旁组织的组织芯片,并于术前进行生化指标测定。患者术后每隔3个月复查1次,并结合患者的临床资料和病历资料,采用Kaplan-Meier法进行无复发生存曲线及总生存曲线的绘制,采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析,确定影响预后无复发生存时间(Relapse-free survival,RFS)和总生存时间(Overall survival,OS)的因素。结果 dkk1蛋白表达阴性与表达阳性的患者间GGT、肝门淋巴结侵犯、Child-Pugh分级、MMP9差异存在统计学意义(Pdkk1蛋白在肝内胆管细胞癌的阳性表达率为35.90%(28/78),在癌旁组织中的阳性表达率为14.10%(11/78)。78例肝内胆管细胞癌患者的1、3、5年的总生存率和无复发生存率分别为51.28%(40/78)与50.00%(38/78)、41.03%(32/78)与38.46%(30/78)、25.64%(20/78)与23.08%(18/78)。相关危险性因素经单因素、多因素分析后,研究结果显示GGT、CA19-9、CEA、肿瘤大小、dkk1、肝门淋巴结侵犯是影响肝内胆管细胞癌患者RFS的预后因素;CEA、肿瘤大小、dkk1、肝门淋巴结侵犯是影响肝内胆管细胞癌患者DFS的预后因素。dkk1蛋白表达阳性与阴性的OS与RFS曲线显示,5年后肝内胆管细胞癌患者dkk1蛋白表达阳性与阴性的总生存率分别为28.20%与20.51%;无复发生存率分别为24.36%与21.79%。结论肝内胆管细胞癌患者淋巴结侵犯与否与dkk1蛋白表达密切相关,dkk1蛋白表达可能是影响肝内胆管细胞癌患者OS和RFS的预后因素。

关键词： dkk1蛋白肝内胆管细胞癌淋巴结侵犯预后

壮骨止痛方提取物对去势雌鼠dkk1蛋白的影响

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中华中医药学刊 2015年第10期33卷 2393-2395,I0011页

作者：刘慧萍彭昕张国民李玲彭国璇湖南中医药大学湖南长沙410208

目的:观察壮骨止痛方提取物对去势大鼠dkk1蛋白的影响,并探究其治疗骨质疏松症的具体机制。方法:60只3月龄的健康雌性SD大鼠,随机分为壮骨止痛方组、模型组、假手术组、空白组,每组15只。壮骨止痛方组、模型组去势(去卵巢)后建立绝经后... 详细信息

目的:观察壮骨止痛方提取物对去势大鼠dkk1蛋白的影响,并探究其治疗骨质疏松症的具体机制。方法:60只3月龄的健康雌性SD大鼠,随机分为壮骨止痛方组、模型组、假手术组、空白组,每组15只。壮骨止痛方组、模型组去势(去卵巢)后建立绝经后骨质疏松大鼠模型,假手术组去除卵巢周围相应体积脂肪。术后5d开始给药,13周后取血和骨组织,测定血清中雌激素(E2)、降钙素(CT)、骨钙素(BGP)含量变化、骨组织病理变化、骨小梁密度,以及骨组织中dkk1、β-catenin蛋白的表达情况。结果:与模型组相比,壮骨止痛方能降低去势雌鼠血清BGP、CT含量,差异具有统计学意义(Pdkk1蛋白的表达降低、而β-catenin蛋白的表达增多,差异具有统计学意义(Pdkk1蛋白表达,进一步直接影响β-catenin的表达,间接影响雌激素、降钙素等激素的变化,从而达到改善骨代谢紊乱来治疗骨质疏松症。

关键词：壮骨止痛方骨质疏松症提取物去势雌鼠 dkk1蛋白

维持性血液透析患者SOST、dkk1蛋白水平与骨密度及血管钙化的关系

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维持性血液透析患者SOST、DKK1蛋白水平与骨密度及血管钙化的关系

作者：韩慧清河北医科大学

学位级别：硕士

目的:骨代谢异常和血管钙化(Vascular calcification,VC)是慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)常见并发症,也是CKD患者发病和死亡的重要原因。骨-血管轴是近年来针对慢性肾脏病及终末期肾脏病(End Stage Renal Disease,ESRD)提出... 详细信息

目的:骨代谢异常和血管钙化(Vascular calcification,VC)是慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)常见并发症,也是CKD患者发病和死亡的重要原因。骨-血管轴是近年来针对慢性肾脏病及终末期肾脏病(End Stage Renal Disease,ESRD)提出的新观点,解释了慢性肾脏病、骨代谢异常、血管钙化之间的潜在联系。经典的Wnt信号通路参与骨的形成。近年来多项研究发现骨硬化蛋白(sclerostin,SOST)、Dickkopf相关蛋白1(Dickkopf Related Protein 1,dkk1)是Wnt信号通路上的抑制剂,两者可能不仅参与骨的形成,还可能在终末期肾脏病骨代谢异常和血管钙化中发挥作用。目前国内外研究显示SOST、dkk1蛋白与骨质疏松、癌症、糖尿病等疾病密切相关,但关于两者与ESRD患者骨代谢异常及血管钙化的关系研究较少。本研究的目的旨在探讨维持性血液透析(Maintenance Hemodialysis,MHD)患者血清SOST、dkk1的水平与骨密度(Bone Mineral Density,BMD)及腹主动脉钙化(Abdominal Aortic Calcification,AAC)之间的相关关系,综合评价二者在临床中作为骨量异常及血管钙化预测因子的可行性,为临床早期干预,降低患者发病率和死亡率提供理论依据。方法:选择2017年10月至2018年10月于河北省人民医院血液透析门诊行MHD的患者50例(男性25例,女性25例),平均年龄(56.94±12.22)岁,中位透析龄29.50(43)月。同时选取同期体检中心年龄、性别与透析组相匹配的健康对照组30例(男性16例,女性14例),平均年龄(51.60±14.47)岁。收集并详细记录MHD患者的临床资料包括:年龄、性别、体重指数、透析史、原发病、既往心血管病史、高血压病史、糖尿病病史等资料。健康对照组空腹8小时后,于第二天清晨空腹抽取静脉血;MHD组患者均禁食8小时,于清晨血液透析日前空腹抽取静脉血5ml,采用武汉赛维尔生物科技有限公司提供的酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)试剂盒测定空腹血清SOST、dkk1水平,同时检测血总白蛋白(total Protein,TP)、血白蛋白(albumin,Alb)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血尿酸(uric acid,UA)、血钙(calcium,Ca)、血磷(phosphorous,P)、全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)等生化指标,以上生化指标均在Beckman Coulter全自动生化分析仪(AU5800)上完成,并计算校正钙。采用双能X线骨密度测量MHD组患者右侧前臂骨密度,并根据2017年原发性骨质疏松症的分类诊断标准将MHD患者分为骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松症组。采用侧位腹部平片检测MHD组患者腹主动脉钙化,并根据Kauppila半定量积分法计算腹主动脉钙化积分评价其腹主动脉钙化程度,将MHD组患者分为无钙化组、轻度钙化组、中度钙化组及重度钙化组。比较不同骨量、不同钙化程度下MHD患者的一般临床资料、血清SOST、dkk1表达水平及与一般生化指标的差异;分析骨密度、血管钙化与血清SOST、dkk1表达水平的相关性。结果:1两组血清SOST、血清dkk1表达水平的比较:与健康对照组相比,MHD患者的血清SOST、血清dkk1的表达水平明显高于健康对照组,差异有统计学意义(Pdkk1表达水平与临床数据的相关性分析:血清SOST与年龄、透析龄、CRP、碱性磷酸酶之间呈正相关。血清dkk1与透析龄、CRP、碱性磷酸酶之间呈正相关。血清SOST与血清dkk1之间存在正相关关系。3 MHD患者骨密度与临床数据之间的关系3.1根据骨量变化情况发现,在50例血液透析患者中,骨量异常的共有38例(76%),其中男性19例,女性19例;骨量正常的共有12例(24%),其中男性6例(12%),女性6例(12%);骨量减低的有17例(34%),其中男性8例(16%),女性9例(18%);骨质疏松有21例(42%),其中男性11例(22%),女性10例(20%)。3.2 MHD患者不同骨量状态下临床数据的比较:3.2.1与骨量正常组相比,MHD患者骨质疏松组的年龄明显较大(P<0.05);与骨量减少组相比,

关键词：维持性血液透析 Wnt信号通路骨硬化蛋白 dkk1蛋白骨密度血管钙化

dkk1蛋白在兔下颌骨牵引成骨过程的表达及其意义

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中华医学美学美容杂志 2018年第6期24卷 396-399页

作者：张文文戴浩张春丽上官文松王树吴国平南京医科大学附属友谊整形外科医院 210029

目的探讨下颌骨牵引成骨(MDO)过程Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂dkk1蛋白的表达及意义。方法将健康成年新西兰大白兔24只分为牵引组和对照组,每组12只。牵引组行双侧下颌骨截骨后放置牵引器。对照组行双侧下颌骨截骨后直接牵开5mm,钛板... 详细信息

目的探讨下颌骨牵引成骨(MDO)过程Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂dkk1蛋白的表达及意义。方法将健康成年新西兰大白兔24只分为牵引组和对照组,每组12只。牵引组行双侧下颌骨截骨后放置牵引器。对照组行双侧下颌骨截骨后直接牵开5mm,钛板钛钉固定。细胞图像分析仪测量骨痂dkk1的表达。结果免疫组织化学染色显示,dkk1主要定位于骨痂组织的成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞胞质中。牵引组随着牵引启动dkk1表达逐渐增加,在术后第10天时达高峰,随着牵引张力消失,术后17~24d表达减弱,术后31~38d,骨细胞内dkk1表达逐渐降低,胞核、胞质染色均为阳性。在各时间点,牵引组dkk1表达均高于对照组,差异有统计学意义(P蛋白表达增强,其负性调控因子dkk1表达也随之增强,有利于牵引区新骨生成和改建重塑。

关键词：兔下颌骨牵引成骨 Wnt信号通路 dkk1蛋白

淫羊藿总黄酮对去卵巢大鼠骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化中dkk1蛋白动态表达的影响

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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2010年第4期3卷 276-284页

作者：许应星许兵吴岩吴承亮童培建肖鲁伟浙江中医药大学第一临床医学院杭州310053 浙江省中医骨伤研究所杭州310053 浙江省中医院骨伤科杭州310053

目的观察dkk1在淫羊藿总黄酮调控去势雌性大鼠骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化平衡过程中的动态表达,为进一步阐明淫羊藿总黄酮治疗绝经后骨质疏松症的作用机制提供实验依据。方法体外分离培养去势雌性大鼠来源骨髓间充质干细胞,分别在... 详细信息

目的观察dkk1在淫羊藿总黄酮调控去势雌性大鼠骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化平衡过程中的动态表达,为进一步阐明淫羊藿总黄酮治疗绝经后骨质疏松症的作用机制提供实验依据。方法体外分离培养去势雌性大鼠来源骨髓间充质干细胞,分别在成骨诱导液和脂肪诱导液条件下连续培养15 d,并在此基础上添加剂量为10μg/mL的淫羊藿总黄酮。采用ALP染色、ALP活性测定、油红O染色以及荧光定量PCR技术,观察淫羊藿总黄酮对骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化的影响。用酶联免疫法(ELISA)检测淫羊藿总黄酮处理过程中dkk1蛋白的动态表达,观察dkk1蛋白在淫羊藿总黄酮调控去势雌性大鼠骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化平衡过程中的作用。结果淫羊藿总黄酮能显著增加骨髓间充质干细胞ALP的表达以及成骨早期分化因子Runx2 mRNA的表达,显著下调骨髓间充质干细胞中脂肪形成关键基因PPARγ-2mRNA的表达,从而抑制脂滴的形成。在成骨诱导条件下,EFs呈时间依赖性下调dkk1的表达;在脂肪诱导条件下,EFs呈时间依赖性抑制dkk1蛋白的上调。结论通过抑制dkk1蛋白的表达调控去势雌性大鼠BMSCs成骨和成脂分化平衡,可能是淫羊藿总黄酮治疗绝经后骨质疏松症的分子机制之一。

关键词： dkk1蛋白淫羊藿总黄酮骨髓间充质干细胞细胞分化绝经后骨质疏松症

高通量透析与间断性血液透析滤过对尿毒症毒素清除及dkk1蛋白、sKlotho蛋白表达的影响

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四川生理科学杂志 2021年第3期43卷 447-449,446页

作者：刘绪园张锐肖玉龙郑州大学第五附属医院检验科河南郑州450052

目的:比较高通量透析(High Flux Hemodialysis,HFHD)与间断性血液透析滤过(Hemodiafiltration,HDF)两种治疗模式对尿毒症毒素清除及Dickkopf相关蛋白1(Dickkopf Related Protein 1,dkk1)、可溶性Klotho蛋白(sKlotho)表达的影响,探寻更高效的血液净化模式。方法:将92例尿毒症患者随机分为A组和B组,每组各46例。A组接受间断性血液透析滤过治疗;B组接受高通量透析治疗。比较两组治疗前后尿毒症毒素、炎性因子指标、dkk1蛋白和sKlotho蛋白的水平,治疗后的血管钙化分级,以及治疗期间不良反应发生率等的异同。结果:透析治疗前,两组患者毒素和炎性因子指标无显著差异(P>0.05)。经6m治疗后,两组患者尿毒症毒素和炎性因子指标较治疗前均显著下降(P蛋白酶抑制剂C、血β2微球蛋白、全段甲状旁腺激素、白介素-6及C-反应蛋白水平均显著低于A组(Pdkk1蛋白、sKlotho蛋白水平无显著(P>0.05);透析后两组dkk1蛋白水平均较治疗前显著下降,sKlotho蛋白均较治疗前显著上升(Pdkk1蛋白水平显著低于A组,sKlotho蛋白水平则显著高于组A(P<0.05)。B组的血管钙化严重程度和不良反应总发生率均显著低于A组(P<0.05)。结论:高通量透析在清除中大分子尿毒症毒素、降低炎性因子指标和改善微炎症状态(MIS)、降低血管钙化程度方面均优于间断性血液透析滤过,且不良反应发生率更低,是一种更高效的透析模式。

关键词：高通量透析血液透析滤过尿毒症毒素 dkk1蛋白 sKlotho蛋白血管钙化

重组人Dickkopf1蛋白的克隆、表达、纯化及生物学活性的初步测定

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重组人Dickkopf1蛋白的克隆、表达、纯化及生物学活性的初步测定

作者：牛军州第四军医大学

学位级别：硕士

黑素是皮肤成为褐色的主要色素。黑素是酪氨酸在酪氨酸酶作用下产生的，在黑素细胞的黑素小体中生成，黑素小体从一个黑素细胞被转运至一群角质形成细胞。真、表皮内黑素细胞增生及黑素生成功能活跃是色素增多性疾病的一个主要原因。色... 详细信息

黑素是皮肤成为褐色的主要色素。黑素是酪氨酸在酪氨酸酶作用下产生的，在黑素细胞的黑素小体中生成，黑素小体从一个黑素细胞被转运至一群角质形成细胞。真、表皮内黑素细胞增生及黑素生成功能活跃是色素增多性疾病的一个主要原因。色素增多性疾病在皮肤科疾病中非常常见，最常见的是雀斑、黄褐斑及炎症后色素沉着，发生在面部、手背等暴露部位显著者严重影响患者的容貌，影响患者的生活质量。根据色素增多性疾病的发病机制，防治措施主要从抑制黑素细胞增殖及活性、防止黑素生成及加速黑素降解等方面入手。目前针对色素增多性疾病防治的各种方法的疗效、复发问题以及可能出现的不良反应，一直是皮肤科临床医师所面临的棘手问题。人掌跖部位皮肤的黑素含量比非掌跖部位低。近来研究发现，掌跖部位皮肤黑素细胞的密度是非掌跖部位皮肤的1／5，黑素小体、黑素相关蛋白含量也相应的显著降低，其原因为掌跖部位皮肤中的成纤维细胞分泌的Dickkopf1蛋白能够通过抑制黑素细胞Wnt信号转导通路的活化进而抑制黑素细胞的增殖、发育、分化及黑素生成能力。本课题通过反转录PCR自人掌跖部位皮肤成纤维细胞中获得了编码Dickkop1的32—266位氨基酸的基因，克隆入PQE30质粒，构建了PQE30-dkk1原核表达质粒，经双酶切鉴定及序列分析证实所获序列完全正

关键词： dickkopf1 dkk1蛋白黑素细胞黑素酪氨酸酶

Wnt信号传导通路对滋养细胞GCM-1/HtrA4的表达及细胞侵袭力的影响

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Wnt信号传导通路对滋养细胞GCM-1/HtrA4的表达及细胞侵袭力的影响

作者：岳宁郑州大学

学位级别：硕士

胎盘是妊娠期间母胎物质交换的重要器官,胎儿依靠胎盘从母体获取营养和气体,胎盘还可以合成多种激素、酶和细胞因子等维持正常妊娠。胎盘由羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜三部分构成,其中叶状绒毛膜占胎盘组织的主要部分,它是由囊胚的滋养层... 详细信息

胎盘是妊娠期间母胎物质交换的重要器官,胎儿依靠胎盘从母体获取营养和气体,胎盘还可以合成多种激素、酶和细胞因子等维持正常妊娠。胎盘由羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜三部分构成,其中叶状绒毛膜占胎盘组织的主要部分,它是由囊胚的滋养层发育而来。滋养细胞是构成绒毛膜的主要成分,随着妊娠的发展可分化为多种滋养细胞,如细胞滋养细胞、合体滋养细胞和绒毛外滋养细胞(EVTs)。细胞滋养细胞和合体滋养细胞统称为绒毛滋养细胞,他们分别形成绒毛的内层和外层,构成人类胎盘的基本运输单位,为胎儿运输营养物质。合体滋养细胞还分泌大量的激素,如人绒毛膜促性腺激素,对维持正常妊娠是必不可少的。绒毛外滋养细胞在胎盘的发育过程中可侵犯胎盘床的螺旋动脉,引起螺旋动脉重塑,维持胎盘的正常生理功能。大量研究表明,绒毛外滋养细胞侵袭异常可引起螺旋动脉重塑失败及胎盘浅着床,导致多种妊娠疾病的发生,如子痫前期和严重宫内胎儿生长受限等。Wnt信号传导通路是参与胎盘发育过程的保守通路之一。经典Wnt信号传导通路即Wnt/β-catenin,该通路的活化依赖胞外Wnt蛋白配体与其受体结合后,抑制胞内APC/Axin/GSK-3β/CK1α降解复合体形成,阻断β-catenin的降解途径,使β-catenin在胞质内累积,继而转位至细胞核与TCF/LEF转录因子家族结合并将TCF/LEF活化为转录激活蛋白。活化后的LEF-1/TCF可以调节多种靶蛋白的表达,继而发挥一系列生理功能。研究表明,Wnt信号传导通路可参与调控人类滋养细胞的多种生理过程,如滋养细胞的黏附,侵袭和分化。dkk1是一种分泌型糖蛋白,它与Wnt受体LRP5/6及另一类穿膜蛋白结合形成三聚体,诱导细胞内吞,减少细胞膜上LRP5/6的表达,从而阻断经典Wnt信号向胞内的传导,影响滋养细胞侵袭、迁移等。目前,Yao-Yu Chen等研究发现Htr Aa家族可参与细胞侵袭的调控,Htr A4(high temperature reguirement A4,Htr A4)是一种丝氨酸蛋白酶,它可以降解纤维连接蛋白,促进细胞的侵袭。Liang-Jie Wang等采用染色质免疫沉淀芯片分析技术证实Htr A4基因是GCM1的靶基因。GCM1(Glial cells missing 1)是胎盘形成过程中的一个重要转化因子,研究发现它可以通过调节胎盘生长因子(PGF)及合胞素的表达,促进胎盘血管的生成以及滋养细胞的融合,且Lu J等研究者发现GCM-1和Wnt信号传导通路成员Fzd5之间可能存在正反馈作用,共同调节绒毛分支的形成。然而,经典Wnt信号传导通路是否通过调节GCM-1/Htr A4的表达进而影响滋养细胞侵袭力目前尚未报道。本研究利用Wnt信号传导通路阻滞剂Dickkopf-1(dkk-1)处理人绒毛膜滋养细胞系JEG-3细胞和JAR细胞,探讨Wnt信号传导通路对滋养细胞中GCM-1/Htr A4的表达及细胞侵袭力的影响。目的研究采用荧光定量PCR、蛋白免疫印迹和Transwell实验,分别检测人绒毛膜滋养细胞系JEG-3细胞和JAR细胞在dkk-1处理前后β-catenin、GCM-1、Htr A4 m RNA和蛋白的表达以及细胞侵袭力的改变。探讨Wnt信号传导通路对滋养细胞GCM-1/Htr A4的表达及细胞侵袭力的影响。材料和方法1研究对象本研究选用人绒毛膜滋养层细胞系JEG-3细胞和JAR细胞(购自北京鼎国昌盛生物技术有限公司),在37℃、5%CO2饱和湿度的恒温培养箱中,用含10%FBS、100U/ml青霉素、100 U/ml链霉素的DMEM-H完全培养基进行培养,待细胞生长至对数生长期时进行后续试验。2方法本研究利用DMEM-H完全培养基(10%FBS、100U/ml青霉素、100U/ml链霉素)将细胞悬浮,然后置于恒温培养箱中培养。根据细胞的生长曲线,待细胞生长至对数生长期时,将其消化并接种于6孔细胞培养板,每孔细胞浓度为1.5×106,接种完毕,将细胞培养板放入恒温培养箱孵育24 h。然后,将不同冻存批次的细胞分别进行配对分组:对照组和dkk-1(150ng/ml)处理组。将各组细胞放入恒温培养箱24h后,倒置相差显微镜下观察细胞形态,并进行后续检测。采用Transwell实验检测细胞处理前后侵袭力的变化。同时提取各组细胞的m RNA和蛋白,采用实时荧光定量PCR实验(Real time-PCR)和蛋白免疫印迹实验(Western Blot)分别检测处理前后细胞中β-catenin、GCM-1、Htr A4 m RNA和蛋白表达水平。3统计学处理本研究采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计学分析处理,数据均以?x±s的方式表示。当数据服从正态分布时采用配对设计定量资料的t检验,当数据不符合正态分布时采用配对

关键词： Wnt信号通路 dkk1蛋白滋养细胞侵袭力 GCM-1 HtrA4

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Wnt通路在卵巢癌发生发展中的作用研究

Wnt通路在卵巢癌发生发展中的作用研究

作者：裴越吉林大学

学位级别：硕士

上皮性卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤首位,早期临床症状隐匿,发现时多为中晚期,预后较差,晚期病例5年生存率不足30%。卵巢癌的一线治疗为肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的联合化疗。但对于晚期患者,这些治疗手段效果都不是十分理想,卵巢癌... 详细信息

上皮性卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤首位,早期临床症状隐匿,发现时多为中晚期,预后较差,晚期病例5年生存率不足30%。卵巢癌的一线治疗为肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的联合化疗。但对于晚期患者,这些治疗手段效果都不是十分理想,卵巢癌肿瘤复发、淋巴结转移是影响预后的主要因素。近年来关于卵巢癌的研究着重于靶向治疗和发病机制两个方面。随着Wnt通路逐渐被人们所熟悉,已经有研究证明,其异常传导会导致靶基因转录异常,与癌症的发生密切相关。在不同的肿瘤组织中Wnt通路蛋白高表达,且其高表达与肿瘤的生长浸润、淋巴结受累、临床分期以及不良预后均有密切联系。Wnt1蛋白是该通路的蛋白之一,启动并调控经典的Wnt/β-catenin通路和PCP通路,dkk1蛋白是Wnt通路抑制因子,本文运用免疫组化方法,检测Wnt1、dkk1两种蛋白在上皮性卵巢癌、交界性卵巢肿瘤、良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中表达情况。旨在探讨Wnt通路在卵巢癌中发生发展的作用,为今后卵巢癌诊断、治疗及预后分析提供新思路。目的阐明Wnt1、dkk1两种蛋白在上皮性卵巢癌、交界性卵巢肿瘤、良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中的表达情况,并探讨这两者分别与患者的年龄、病理类型、淋巴结受累和临床分期的关系。方法1.应用免疫组织化学法（immunohistochemistry,IHC）检测41例上皮性卵巢癌,22例正常卵巢组织,10例卵巢交界性肿瘤,7例卵巢浆液性或粘液性肿瘤中Wnt1、dkk1两种蛋白表达情况。2.统计学处理:所有数据采用SPSS22.0进行统计分析,计数资料采用x2检验,以P＜0.05表示差异具有统计学意义。结果1.各组中Wnt1蛋白表达情况在上皮性卵巢癌组中Wnt1蛋白表达呈现强阳性反应（3+）,细胞浆和细胞核均见棕褐色颗粒,不仅肿瘤细胞表达,细胞外间质也可见微弱阳性表达,蛋白表达阳性率为63.4%（26/41）;在交界性卵巢肿瘤组中可见局部细胞核和细胞浆呈现阳性（+）表达,蛋白表达阳性率为10.0%（1/10）;在良性卵巢肿瘤组中不表达（-）,细胞外间质可见微弱阳性表达,蛋白表达阳性率为0（0/7）;在对照组中可见梭形细胞及细胞外间质呈现弱阳性到阳性表达,蛋白表达阳性率为54.5%（12/22）。在四组中,上皮性卵巢癌组中Wnt1蛋白表达情况高于其他三组,差异有统计学意义（P＜0.05）。2.上皮性卵巢癌组中Wnt1蛋白表达与临床病理特征之间的关系Wnt1蛋白表达在有淋巴结转移者中的阳性率90.9%（10/11）,明显高于无淋巴结转移者47.8%（11/23）,差异有统计学意义（P＜0.05）。分期越晚,Wnt1蛋白表达阳性率越高,III+IV期阳性率为78.3%（18/23）明显高于I+II期44.4%（8/18）,差异有统计学意义（P＜0.05）。在≥50岁和＜50岁的两组中,Wnt1蛋白表达的阳性率无统计学差异（P＞0.05）。研究结果提示,Wnt1蛋白表达与淋巴结转移、病理学分期有关,而与年龄无关。3.各组中dkk1蛋白表达情况在免疫组化反应中,dkk1蛋白在各组中表达程度不一、阳性表达位置也不一致。在上皮性卵巢癌组中,dkk1蛋白在细胞浆和细胞核中呈现强阳性表达,少数肿瘤呈现出肿瘤组织不表达,而细胞外间质出现阳性表达的特点。细胞浆和细胞核中蛋白表达阳性率为46.3%（19/41）。在交界性卵巢肿瘤组中,细胞浆表达阳性,表达阳性率为30%（3/10）。在良性卵巢肿瘤组中,细胞浆中呈现阳性表达,表达阳性率为42.9%（3/7）。在对照组中,可见在梭形细胞和卵泡周围呈现弱阳性到阳性表达,表达阳性率为45.5%（10/22）。虽然dkk1蛋白在上皮性卵巢癌组中表达阳性率比其他分组高,但是无统计学差异（P＞0.05）。4.上皮性卵巢癌组中dkk1蛋白表达与临床病理特征之间的关系在上皮性卵巢癌组中,无淋巴结转移者中蛋白表达阳性率高于有淋巴结转移者,但两者之间无统计学差异（P＞0.05）。临床分期I+II期阳性率高于III+IV期,但两者之间无统计学差异（P＞0.05）。dkk1蛋白表达与年龄、淋巴结转移、临床分期无关（P＞0.05）。5.在上皮性卵巢癌组中,部分样本细胞外间质表达:有12例样本Wnt1蛋白、有16例样本dkk1蛋白同时或仅在细胞外间质表达。结论***1蛋白在上皮性卵巢癌组织中表达阳性率高于交界性卵巢肿瘤、良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织。***1蛋白表达与上皮性卵巢癌淋巴结转移和肿瘤分期有关。***1在上皮性卵巢癌和正常卵巢组织中表达阳性率无差异。***1蛋白和dkk1蛋白在细胞外间质中表达,未来需进一步研究。

关键词： Wnt通路卵巢癌 Wnt1蛋白 dkk1蛋白