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disc1基因rs821633位点多态性与中国汉族人群精神分裂症的相关性研究（英文）

上海精神医学 2015年第6期27卷 348-355页

作者：胡国芹杨程青赵静朱明环郭向晴鲍晨曦贾思徐阿红介勇汪作为张晨何永光吕钦谕禹顺英易正辉 Shanghai Mental Health Center Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Mental Health Center of Hongkou District

背景:既往研究报告显示精神分裂症断裂基因1(Disrupted-in-Schizophrenia 1 gene,disc1)中不同的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)与精神分裂症密切相关,但目前尚无研究评估了SNP与精神分裂症发病年龄之间的关系。... 详细信息

背景:既往研究报告显示精神分裂症断裂基因1(Disrupted-in-Schizophrenia 1 gene,disc1)中不同的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)与精神分裂症密切相关,但目前尚无研究评估了SNP与精神分裂症发病年龄之间的关系。目的:探讨disc1基因中rs821633位点的SNP和中国汉族精神分裂症患者的发病及首发年龄的相关性。方法:我们采用TaqM an基因分型技术对315例19岁之前发病的精神分裂症患者(即"早发性")、407例19岁后发病的精神分裂症患者(即"非早发性")和482名健康对照进行disc1基因rs821633位点的SNP检测。我们使用生存分析研究rs821633(C)位点的危险等位基因与精神分裂症患者首发年龄之间的关系。结果:相比健康对照组,rs821633位点C/C基因型和C等位基因型频率分布在早发性(X^2=7.17,df=1,p=0.007;X^2=7.20,df=2,p=0.032)和晚发性(X^2=5.36,df=1,p=0.022;X^2=6.58,df=2,p=0.041)精神分裂症患者中显著较高。然而,C/C基因型或C等位基因型的携带率在早发和晚发性精神分裂症患者中没有显著差异。Kaplan-Meier生存分析发现rs821633(C)危险等位基因与精神分裂症首发年龄之间没有显著相关性。结论:我们证实了disc1基因rs821633位点多态性的SNP与中国汉族人群精神分裂症之间存在相关性,但未发现rs821633(C)危险等位基因与精神分裂症首发年龄之间的相关性。

关键词：精神分裂症 disc1基因传递不平衡检验单核苷酸多态性首发年龄中国

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disc1基因的敲低损伤了再认记忆且与小鼠海马神经振荡模式的异常相关

Disc1基因的敲低损伤了再认记忆且与小鼠海马神经振荡模式的异常...

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作者：杨泽南开大学

学位级别：硕士

近年来,精神分裂症等精神类疾病对人们的生活造成了很大困扰。一些主要的精神类疾病与基因和染色体的异常相关,并导致大脑的神经系统功能紊乱。治疗精神疾病的药物如果要有所突破性的进展,就需要对这类疾病的病理学,遗传基础以及大脑神... 详细信息

近年来,精神分裂症等精神类疾病对人们的生活造成了很大困扰。一些主要的精神类疾病与基因和染色体的异常相关,并导致大脑的神经系统功能紊乱。治疗精神疾病的药物如果要有所突破性的进展,就需要对这类疾病的病理学,遗传基础以及大脑神经网络活动的变化等进行全面的了解。精神分裂症的病理机制非常复杂,涉及大量基因的相互作用。其中disc1（Disrupted in Schizophrenia Gene 1）基因是与精神疾病关联性最强的易感基因之一。许多研究表明disc1基因与精神疾病以及认知记忆功能障碍密切相关,它的改变影响了大脑功能,而神经网络活动模式可以反映脑功能。因此,围绕disc1基因敲低是如何改变大脑神经网络活动模式的探究具有科学意义。神经振荡现象以动态的形式在神经系统中起着关键的作用,它与信息加工、记忆巩固等高级认知活动密切相关。研究假设基因敲低会影响与神经递质受体相关的基因,破坏了正常的神经活动,进而损伤大脑的认知功能。在sh RNA-disc1组中,实验结果发现disc1基因敲低的小鼠表现出认知能力的损害,神经振荡的分析结果显示,节律功率分布、相位同步性、信息流强度、相位幅值耦合等指标都显著减弱。生物信息学分析结果显示,小鼠海马GABA能神经元和谷氨酸神经递质受体相关基因的表达明显降低,兴奋性神经元和抑制性神经元之间的平衡被打破。研究表明,disc1基因敲低损伤认知功能可能是通过改变正常的神经活动所致,且其与神经递质传递障碍有关。实验方法:在开始实验前,首先使小鼠对饲养室等新环境进行适应,这一阶段称为适应期。适应期结束后,将小鼠随机分为2组:对照组（sh RNA-Cont,n=8）:C57BL/6J小鼠海马DG区注射NC对照病毒;模型组（sh RNA-disc1,n=8）:C57BL/6J小鼠海马DG区注射AAV（Adenoassociated viruses）干扰disc1表达。将包含有干扰序列的腺病毒打入到小鼠海马区中构建sh Rs NA-disc1组,同时对sh RNA-Cont组进行假手术。待小鼠恢复15天左右,利用立体定位仪确定好信号采集位置,然后使用电生理仪器进行神经振荡信号的采集。局部场电位信号的计算分析,使用实验室的场电位计算分析算法,对振荡节律的功率分布,相位锁定值,方向耦合强度,相位-相位耦合,相位-幅值耦合等一系列指标进行算分析,并比较sh RNA-Cont组和sh RNA-disc1组之间的差异。分析小鼠全基因组的表达量,具体比较sh RNA-Cont组和sh RNA-disc1组与神经系统发育和突触可塑性相关的基因的表达量的差异,并通过使用富集分析等手段挖掘差异表达基因对应的具体功能。实验结果:（1）新异物体和新异位置的行为学实验表明,sh RNA-disc1组的小鼠认知记忆能力受到损伤。（2）在sh RNA-disc1鼠中,局部场电位神经振荡节律同步性下降,同一特定节律信息流在两个脑区之间的传递和流动强度减弱,低频节律和高频幅值之间的耦合强度明显下降。（3）免疫印迹（Westernblot）实验对小鼠海马组织disc1蛋白表达水平进行测定,与其sh RNA-Cont组比较,发现sh RNA-disc1组海马disc1蛋白表达水平明显降低。生物信息学分析结果表明与神经系统发育和突触可塑性相关的基因的转录表达量显著降低。生物信息功能富集分析结果与sh RNA-disc1组小鼠海马DG区局部场电位神经振荡的变化基本一致。disc1基因主要是通过影响谷氨酸信号通路,胆碱能信号通路和GABA能（GABAergic）信号通路的神经递质传递来影响神经振荡的。研究结论:综上所述,disc1基因敲低显著影响了小鼠海马的神经振荡模式。disc1基因敲低后,大量参与突触可塑性、神经递质转运和突触传递的基因的表达发生了变化并且破坏了兴奋性神经元和抑制性神经元通路之间的平衡,从而导致小鼠海马神经振荡模式的改变。同时行为学的实验结果显示小鼠的认知记忆能力受到了损伤。本研究的发现可能会揭示disc1诱发精神障碍的潜在机制。图22幅,表13个,参考文献64篇。

关键词： disc1基因神经振荡 RNA序列再认记忆

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disc1基因点突变小鼠（L100P）情感和记忆障碍表型分析

DISC1基因点突变小鼠（L100P）情感和记忆障碍表型分析

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中国生理学会第24届全国会员代表大会暨生理学学术大会

作者：崔琳李楠王贵林马泽刚周宇青岛大学医学院生理系

我们对disc1基因点突变小鼠（L100P）情感和认知功能进行分析,并考察了常用抗精神病及抗抑郁药物对这些功能障碍的改善作用。实验选用disc1-L100P纯合子小鼠和同窝野生型小鼠,观察100P纯合子小鼠是否存在情绪（如焦虑、抑郁、无助、淡... 详细信息

我们对disc1基因点突变小鼠（L100P）情感和认知功能进行分析,并考察了常用抗精神病及抗抑郁药物对这些功能障碍的改善作用。实验选用disc1-L100P纯合子小鼠和同窝野生型小鼠,观察100P纯合子小鼠是否存在情绪（如焦虑、抑郁、无助、淡漠等）和认知障碍。高架十字迷宫实验显示L100P小鼠在开放臂停留时间少于对照组（P＜0.01）。新物体识别实验显示L100P纯合子突变小鼠对新旧物体的探寻时间无差别,物体识别记忆指数接近50%。物体位置识别实验显示L100P纯合子突变小鼠对新位置物体的探寻时间与旧位置物体亦无差别（位置识别记忆指数接近50%）,而对照小鼠的对新物体及新位置物体的识别记忆指数均明显大于50%（P＜0.01）。药物实验显示,氯氮平（clozapine）明显改善L100P纯合子小鼠对新物体及物体位置的识别记忆障碍。氯氮平对野生对照小鼠的行为无明显影响。因此,我们的研究表明disc1（100P）纯合子小鼠具有情绪及认知障碍。认知障碍（NOR,NPR）能被抗精神分裂症药物clozapine翻转。

关键词：精神分裂症 disc1基因基因敲除行为学

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精神分裂症和不同亚型抑郁症患者disc1基因rs821616多态性的对比分析

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中华行为医学与脑科学杂志 2011年第7期20卷 605-607页

作者：翟金国陈敏苏中华李武于青李君刘传新济宁医学院精神卫生学院济宁272067 山东省安康医院北京师范大学认知神经科学与学习研究所、认知神经科学与学习国家重点实验室

目的探讨disc1基因多态性与精神分裂症和不同亚型抑郁症之间的关联性，验证disc1基因是否为精神分裂症和抑郁症共同的致病基因。方法采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）和聚丙烯酰胺凝胶电泳分离技术，检测260例精... 详细信息

目的探讨disc1基因多态性与精神分裂症和不同亚型抑郁症之间的关联性，验证disc1基因是否为精神分裂症和抑郁症共同的致病基因。方法采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）和聚丙烯酰胺凝胶电泳分离技术，检测260例精神分裂症（分裂症组），96例伴精神病性症状的抑郁症（抑郁症1组），124例不伴精神病性症状的抑郁症（抑郁症2组）和100名正常人（对照组）的基因型和等位基因分布情况。分析disc1基因单核苷酸多态性（SNP）位点rs821616与精神分裂症和不同亚型抑郁症的关联性。结果分裂症组T／T、A／T、A／A基因型频率分别为3．5％、28．0％、69．5％，T、A等位基因频率分别为9．6％和90．4％；抑郁症1组分别为3．1％、24．0％、72．9％、15．6％和84．4％；抑郁症2组分别为2．4％、23．4％、74．2％、15．3％和84．7％；对照组分别为1．0％、16．0％、83．0％、17．0％和83．0％。经非参数检验的Kruskal—Wallis检验，四组之间基因型总体比较Chi—Square=8．072，P=0．045，差异有统计学意义。四组之间等位基因总体比较）x2=8．564，P=0．036，差异有统计学意义。组间两两比较经Mann—Whitney检验（双尾），基因型（Z=-2．802，P=0．005）和等位基因（Z=-2．837，P=0．005）分布在分裂症组与对照组之间差异有统计学意义，其他各组之间两两比较差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论disc1基因多态性与精神分裂症显著关联，与不同亚型的抑郁症均无关联，不支持disc1基因是精神分裂症和抑郁症共同致病基因的观点。

关键词：精神分裂症抑郁症 disc1基因多态性关联研究

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基于整合组学分析发现并验证disc1基因多态性与sALS的易感性

基于整合组学分析发现并验证DISC1基因多态性与sALS的易感性

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作者：霍丽伟南昌大学

学位级别：硕士

目的:肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种罕见的和毁灭性的神经退行性疾病,主要累及运动神经元导致进行性麻痹,并最终致死。ALS约5%0%的患者有家族史,称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS）,剩余90%5%属于散发... 详细信息

目的:肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种罕见的和毁灭性的神经退行性疾病,主要累及运动神经元导致进行性麻痹,并最终致死。ALS约5%0%的患者有家族史,称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS）,剩余90%5%属于散发性肌萎缩侧索硬化症（sALS）。散发性肌萎缩侧索硬化症是一种受遗传和环境共同影响的衰老性复杂疾病。目前,全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）已经揭示了很多易感基因和大量的风险SNP位点与sALS有关,但是其致病的分子机制仍需进一步探索。更重要的是,现有的GWAS筛查之间的重复性低;且几乎所有的筛查仅针对严格符合全基因组显著性水平（P基因。方法:基于两个不同族群来源的sALS相关的全基因组关联研究（GWAS）(美国和爱尔兰研究)构建sALS相关整合数据集。通过基因集富集分析（Gene set enrichment analysis,GSEA）,评价族群间GWAS的重复性。利用通路分析揭示两研究间共支持的功能通路,以及在这些通路中sALS相关的易感基因。为了进一步验证sALS与功能相关靶基因之间的关联,我们采用了两阶段病例对照研究（500例sALS患者,500例健康对照）。发现并分步骤验证候选基因的sALS易感位点。结果:通过对两个sALS相关的全基因组关联研究（GWAS）(美国和爱尔兰研究)的整合分析,本研究在3,227个亚显著候选基因集中发现了371个共支持易感基因;而GSEA分析,不仅表明两研究在整体水平（P基因具有相似的功能背景。通路分析发现这两个独立研究间存在34个共支持的GO（Gene Ontology）生物过程（biological processes）通路（P基因的通路分析,也印证了NSD在ALS发病进程中的重要作用（P=0.0013）。在这些通路中,与神经系统发育功能（nervous system development,NSD-function）有关的神经系统发育通路（nervous system developmental pathway,GO:0007399）进一步被已报道的sALS的易感及致病基因所支持。在基于中国人群的全基因组病例对照研究中,17个NSD功能相关的共支持易感基因中,有4个（disc1,CNTN4,NRXN3和ERBB4）呈现出与sALS有显著关联（Pdisc1基因的多态性位点rs3737597与sALS密切相关。结论:神经系统发育通路是sALS的一种潜在发病机制,其中disc1基因的rs3737597基因型多态性可能发挥了一些作用;用结合了低显著性阈值和通路分析的整合策略来阐明复杂疾病的发病机制是可行的。

关键词：散发性肌萎缩侧索硬化症神经系统发育通路 disc1基因

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氟西汀对disc1转基因小鼠应激后抑郁和焦虑样行为的影响

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神经疾病与精神卫生 2017年第10期17卷 685-688页

作者：陈静李晗张晨洪武崔东红上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030 上海市重性精神病重点实验室上海交通大学精神疾病转化医学研究重点实验室

目的探讨氟西汀对双重应激诱导的精神分裂症断裂基因1（disc1）转基因小鼠抑郁和焦虑样行为的影响。方法 C57BL/6野生型新生小鼠及C57BL/6 LBD-disc1转基因新生小鼠各16只，分别随机分为野生应激组、野生对照组和disc1应激组、disc1... 详细信息

目的探讨氟西汀对双重应激诱导的精神分裂症断裂基因1（disc1）转基因小鼠抑郁和焦虑样行为的影响。方法 C57BL/6野生型新生小鼠及C57BL/6 LBD-disc1转基因新生小鼠各16只，分别随机分为野生应激组、野生对照组和disc1应激组、disc1对照组，每组8只。应激组小鼠进行母婴分离和慢性不可预知轻度应激后，4组小鼠使用氟西汀治疗4周，采用糖水消耗实验、强迫游泳实验及旷场实验测定小鼠行为。结果氟西汀治疗后各组小鼠旷场实验中心区域移动距离和强迫游泳静止时间之间的差异无统计学意义，disc1应激组的糖水偏好度和体重仍偏低（P＜ 0.01）。结论氟西汀可改善双重应激诱导的disc1转基因小鼠的抑郁和焦虑情绪，但不能缓解其快感缺乏和体重降低。

关键词：氟西汀应激 disc1基因抑郁焦虑

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母婴分离对disc1小鼠认知和情感的影响

母婴分离对DISC1小鼠认知和情感的影响

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作者：吕文浙江大学

学位级别：硕士

目的研究母婴分离对disc1(Disrupted-In-Schizophrenia-1)小鼠成年后行为学的影响,探讨基因和环境相互作用对小鼠认知和情感的影响。方法对刚出生的tTA (tetracycline transcriptional activator)或disc1小鼠实行群居饲养或母婴分离饲... 详细信息

目的研究母婴分离对disc1(Disrupted-In-Schizophrenia-1)小鼠成年后行为学的影响,探讨基因和环境相互作用对小鼠认知和情感的影响。方法对刚出生的tTA (tetracycline transcriptional activator)或disc1小鼠实行群居饲养或母婴分离饲养,共分为四组：tTA群居组、tTA母婴分离组、disc1群居组、disc1母婴分离组,在小鼠成年后进行旷场实验、Y迷宫实验、高架十字迷宫实验及悬尾试验,测试四组小鼠的活动性、空间记忆、焦虑和抑郁反应。结果(1)旷场实验中,母婴分离组小鼠较群居组小鼠在探索性(F=6.607,p=0.011)、自主活动性(F=5.409,p=0.022)及总活动路程(F=6.647,p=0.011)上均有显著差异,母婴分离组活动路程更长;disc1母婴分离组比disc1群居组探索路程更长(F=3.164,P=0.027);disc1母婴分离组小鼠的总活动路程较其它三组小鼠的总活动路程均明显较长(pdisc1小鼠在新臂的活动时间比值较tTA组明显偏小(F=5.166,p=0.026);母婴分离组小鼠较群居组小鼠在新臂的活动时间比值更大(F=5.686,p=0.019);tTA母婴分离组较disc1群居组在新臂活动时间比值更大(pdisc1组均无显著差异。(4)在悬尾试验中,母婴分离组小鼠不动时间更短(F=4.648,p=0.033)。结论disc1母婴分离组小鼠活动性增高,disc1小鼠出现空间记忆受损;母婴分离组小鼠较群居组小鼠表现更多的焦虑样反应。disc1基因和母婴分离对小鼠的认知和行为的影响有交互效应。

关键词： disc1基因母婴分离遗传环境精神分裂症

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