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中国循环杂志 2018年第S1期33卷 14-15页

作者：任占云陈逍天李杰汤武装杨松陈燕春赵祥海宗惠花刘春兰沈冲江苏大学附属宜兴市人民医院神经内科江苏省宜兴市南京医科大学公共卫生学院江苏省南京市江苏大学附属宜兴市人民医院心内科江苏省宜兴市

目的:探讨diaph1基因多态性与高血压和脑卒中的关系,以及diaph1基因表达、血浆miR NA表达水平与脑卒中的关系。方法:采用流行病学整群抽样方法,选取江苏宜兴市6个乡镇共4 128例受试者进行流行病学调查,包括2 012例高血压患者及2 116例... 详细信息

目的:探讨diaph1基因多态性与高血压和脑卒中的关系,以及diaph1基因表达、血浆miR NA表达水平与脑卒中的关系。方法:采用流行病学整群抽样方法,选取江苏宜兴市6个乡镇共4 128例受试者进行流行病学调查,包括2 012例高血压患者及2 116例血压正常对照者;另增加94例老年血压正常对照,共计4 222例进行高血压病例-对照研究。

关键词： miR 高血压 diaph1 基因多态性关联研究

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diaph1在小鼠原始生殖细胞迁移中的作用研究

Diaph1在小鼠原始生殖细胞迁移中的作用研究

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作者：赵欣内蒙古大学

学位级别：硕士

原始生殖细胞(Primordial germ cells,PGCs)是精子和卵子的前体细胞。PGCs由特化部位向生殖嵴迁移的过程被精细调节,这一过程由其自身的细胞特性以及周围环境共同作用决定,同时伴随着细胞增殖和凋亡等现象,目前有关PGCs迁移的分子机制... 详细信息

原始生殖细胞(Primordial germ cells,PGCs)是精子和卵子的前体细胞。PGCs由特化部位向生殖嵴迁移的过程被精细调节,这一过程由其自身的细胞特性以及周围环境共同作用决定,同时伴随着细胞增殖和凋亡等现象,目前有关PGCs迁移的分子机制仍有待深入研究。本研究通过分析不同发育阶段mPGCs细胞的RNA-seq数据,获得差异表达基因,经KEGG pathway分析后筛选出候选基因,对其中的diaph1基因进行表达和功能分析,通过制作敲除小鼠,研究了diaph1对小鼠繁殖力和生长特性的影响,以及对mPGCs的数量、增殖、凋亡和粘附等的影响。本研究首先通过检测不同分子的表达,对mPGCs的定位和筛选标记进行研究。通过组织切片免疫荧光法证明Oct4可以作为mPGCs定位与筛选的标记。从Oct4标记小鼠的胚胎生殖嵴中利用流式细胞法分选mPGCs,9.5天胚龄(E9.5)分选效率约为0.20%,E12.5分选效率约为2.28%;而使用Ssea1抗体标记后E12.5中mPGCs分选效率约为2.91%,分选后细胞经碱性磷酸酶染色呈阳性蓝紫色。qPCR进一步检测表明mPGCs标记基因Fkbp6、Mov10l1、Spo11、4930432K21Riken等,多能性基因Nanog、Oct4等和生殖特异性基因Mvh、Dazl等mRNA表达在阳性细胞显著高于阴性细胞。因此,Oct4和Ssea1均可作为mPGCs鉴定和筛选的标记分子。本研究对实验室前期检测的胚胎E9.5天和E12.5天阶段mPGCs的RNA-seq数据进行分析,从中选择ErbB signaling pathway和Focal adhesion通路中的基因进行qPCR验证,表达变化趋势与测序结果一致。随后查阅文献分析筛选出与细胞迁移相关的透明基因相关成蛋白1(diaphanous-related formins1,diaph1)和Ypel1(yippee like 1)候选基因,二者mRNA均在mPGCs迁移过程中高表达,到达生殖嵴后表达降低,且具有显著性差异。为进一步验证diaph1和Ypel1的作用,本研究利用CRISPR/Cas9技术分别制作diaph1和Ypel1敲除小鼠,经繁殖后对个体、组织和mPGCs细胞特征变化及相关分子机制进行研究。结果表明两种敲除的小鼠繁殖力均减弱,尤其是Ypel1敲除小鼠繁殖数量无法进行下一步检测。繁殖实验发现,敲除diaph1的小鼠后代基因型不符合孟德尔遗传定律,说明其敲除对繁殖力产生影响。与野生型小鼠比较,敲除小鼠的睾丸、卵巢重量均显著下降。敲除小鼠的mPGCs数量减少,且与增殖相关的Dicer1、Mcm9基因表达下调。TUNEL实验表明,敲除小鼠发生凋亡的mPGCs细胞增加,且维持细胞存活的Map2k5、Rest基因表达下调。与粘附相关的E-cad蛋白和Cdh1表达下调,与迁移相关的Cxcr4、Hmgcr、Dazl基因表达下调。综上所述,diaph1与mPGCs迁移相关,在迁移的mPGCs中mRNA表达较高,迁移终止时表达下调。敲除diaph1后小鼠繁殖力减弱,mPGCs增殖受到抑制,发生凋亡的细胞增加导致其数量减少,细胞粘附和迁移相关基因表达受到抑制。本研究为进一步认识mPGC迁移分子机制奠定了基础。

关键词：小鼠原始生殖细胞 diaph1 基因敲除小鼠迁移

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RAGE和diaph1对肺腺癌细胞迁移和凋亡的影响及其在非小细胞肺癌组织中的表达

RAGE和DIAPH1对肺腺癌细胞迁移和凋亡的影响及其在非小细胞肺癌组...

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作者：何美伦安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景肺癌是造成全世界发病率和死亡率较高的主要原因之一,目前已成为全世界死亡率最高的恶性肿瘤,严重危害人类的生命健康。正因为肺癌在其早期阶段对周围血管造成的浸润,进一步导致其发生远处转移,使得失去了手术治疗的机会。因此... 详细信息

研究背景肺癌是造成全世界发病率和死亡率较高的主要原因之一,目前已成为全世界死亡率最高的恶性肿瘤,严重危害人类的生命健康。正因为肺癌在其早期阶段对周围血管造成的浸润,进一步导致其发生远处转移,使得失去了手术治疗的机会。因此,寻找控制肺癌的浸润转移的有效治疗靶点变得极为重要。目的1、研究晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)及其胞内信号分子diaph1在肺腺癌细胞株A549中的表达及对细胞迁移及凋亡能力的影响。2、观察RAGE及diaph1在非小细胞肺癌组织标本中的表达情况,了解其在肺癌中的临床价值。方法1、以肺腺癌细胞株A549及正常人支气管上皮细胞BEAS-2B为研究对象,利用q-RT PCR、Western Blot及免疫细胞荧光染色,检测RAGE及diaph1在二者中的表达及分布;2、RAGE配体CML-AGE及S100B以不同浓度(1μg、10μg、100μg)处理肺腺癌细胞A549,划痕实验检测对A549细胞迁移能力的影响;3、RAGE配体CML-AGE以不同浓度(25μg、50μg、100μg)处理肺腺癌细胞A549,通过q-RT PCR检测凋亡相关基因BCL-2/BAX的表达;4、利用免疫组织化学法检测30例非小细胞肺癌组织标本和10例癌旁正常组织标本中RAGE及diaph1的表达情况。结果1、经q-RT PCR、Western Blot及免疫细胞荧光检测结果显示,与正常人支气管上皮细胞BEAS-2B相比,肺腺癌细胞株A549中RAGE及diaph1表达中明显下调(P1)2、RAGE配体CML-AGE及S100B以不同浓度(1μg、10μg、100μg)处理肺腺癌细胞A549 16h后,相比于空白对照组,CML-AGE实验组及S100B对细胞迁移能力有明显抑制作用,其作用呈现出浓度依赖性(P100μg)处理肺腺癌细胞A549后,相比于空白对照组,CML-AGE刺激组中抗凋亡基因BCL-2表达下调,促凋亡基因BAX表达上调,其作用呈现出浓度依赖性(Pdiaph1在非小细胞肺癌多为高表达,在癌旁正常组织中部分高表达,部分低表达。结论1、在肺腺癌细胞株A549中RAGE及diaph1的表达低于在正常人支气管上皮细胞BEAS-2B中的表达。2、使用RAGE配体CML-AGE及S100B等可以在一定程度上抑制肺腺癌细胞A549的迁移,其作用呈浓度依赖性。3、RAGE配体CML-AGE可以在一定程度上促进肺腺癌细胞A549的凋亡,其作用呈浓度依赖性。4、在非小细胞肺癌组织中,RAGE的表达低于在癌旁正常组织中的表达;diaph1在非小细胞肺癌组织及癌旁正常组织中均为中度表达至高表达。

关键词：晚期糖基化终末产物受体(RAGE) diaph1 非小细胞肺癌(NSCLC) 肺腺癌A549细胞细胞迁移细胞凋亡

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晚期糖基化终末产物受体及胞内信号分子在肺腺癌细胞中的表达及功能

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安徽医科大学学报 2019年第2期54卷 242-246页

作者：何美伦徐爱晖安徽医科大学第一附属医院呼吸内科合肥230022

目的探讨在肺腺癌细胞株A549中,晚期糖基化终末产物受体(RAGE)及其胞内信号分子diaph1的表达及对细胞迁移及凋亡能力的影响。方法 (1)以肺腺癌细胞株A549及正常人支气管上皮细胞株BEAS-2B为研究对象,利用qRT-PCR、Western blot检测RAGE... 详细信息

目的探讨在肺腺癌细胞株A549中,晚期糖基化终末产物受体(RAGE)及其胞内信号分子diaph1的表达及对细胞迁移及凋亡能力的影响。方法 (1)以肺腺癌细胞株A549及正常人支气管上皮细胞株BEAS-2B为研究对象,利用qRT-PCR、Western blot检测RAGE及diaph1在二者中的表达;(2)以10、100μg/ml RAGE配体CML-AGE及1、10、100μg/ml RAGE配体S100B处理A549细胞,划痕实验检测其对细胞迁移能力的影响;(3)以25、50、100μg/ml RAGE配体CML-AGE处理A549细胞,qRT-PCR法检测凋亡相关基因BCL-2和BAX的表达情况。结果 (1) qRT-PCR、Western blot检测结果显示A549细胞中RAGE及diaph1表达较BEAS-2B细胞明显下调(P 1);(2) 10、100μg/ml RAGE配体CML-AGE及1、10、100μg/ml RAGE配体S100B处理对A549细胞的迁移能力皆有明显抑制作用,且作用呈浓度依赖性(P 1),差异有统计学意义;(3)以25、50、100μg/ml RAGE配体CML-AGE处理A549细胞后,抗凋亡基因BCL-2表达下调,促凋亡基因BAX表达上调,其作用呈浓度依赖性(P diaph1在肺腺癌细胞株A549中的表达低于正常人支气管上皮细胞BEAS-2B。RAGE配体在一定程度上可以抑制A549细胞的迁移,促进其凋亡,有望成为肺腺癌治疗新的靶点。

关键词：晚期糖基化终末产物受体 diaph1 肺腺癌细胞细胞迁移细胞凋亡

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低频听力损失致病基因及临床特征研究

低频听力损失致病基因及临床特征研究

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作者：吴侃中国人民解放军医学院

学位级别：硕士

低频听力损失多指累及1000Hz以下频率的感音神经性听力下降,临床上较为常见,多种疾病可以低频听力损失作为外在表现形式:遗传性耳聋、听神经病、梅尼埃病、偏头痛、急性低频感音神经性耳聋等,这些疾病之间有时相互交织,难以区别,发病机... 详细信息

低频听力损失多指累及1000Hz以下频率的感音神经性听力下降,临床上较为常见,多种疾病可以低频听力损失作为外在表现形式:遗传性耳聋、听神经病、梅尼埃病、偏头痛、急性低频感音神经性耳聋等,这些疾病之间有时相互交织,难以区别,发病机制复杂,临床转归尚不明确,有一定的诊断和治疗难度,值得我们进行深入探索和研究。本研究基于国家聋病基因库和我国丰富的临床聋病资源,选取低频遗传性耳聋和波动性低频感音神经性耳聋两个方面对低频听力损失进行初步探索和研究。第一部分diaph1基因变异在遗传性低频耳聋家系中的鉴定和新表型研究研究目的探索低频相关常染色体显性遗传耳聋家系的临床表型特征和分子遗传学机制,丰富遗传性耳聋致病基因库,为该家系遗传咨询,孕前诊断提供依据。研究方法通过问卷调查的形式对前期收集到的1507327家系进行病史采集,运用纯音测听、言语识别率检测、听性脑干反应、畸变耳声发射等听力学检查方法和影像学检查手段,对该家系耳聋表型进行深入分析,绘制遗传图谱,确定其遗传模式,并借助经典的耳聋基因连锁分析和新一代全外显子组测序技术,进行家系致病基因的鉴定。研究结果1、调查1507327家系共51人,发现20人存在听力损失,其中直系亲属感音神经性耳聋15人,传导性耳聋2人,混合性耳聋1人,配偶感音神经性耳聋患者2人。直系亲属感音神经性耳聋患者中:男性6人,女性9人;发病年龄8到49岁,平均31.7岁;低频听力损失型4例,全频听力损失型11例;听力损失程度轻度2例,中度4例,中重度3例,重度5例,极重度1例;各代连续发病,每一代男女均可患病;在进行过听力测试的家系成员中,II代患病率100%(1/1),Ⅲ代患病率61.11%(11/18),IV代患病率13.04%(3/23);II代平均发病年龄35.00岁,Ⅲ代平均发病年龄32.45岁,IV代平均发病年龄27.67岁。该耳聋家系为常染色体显性遗传模式。2、连锁分析将耳聋表型的连锁区域锁定在5号染色体138.845～149.509cM(物理位置chr5:137876920～146572145)的范围,该区域LOD值>4;全外显子组分析发现位于已知耳聋相关基因diaph1的移码变异c.3551 3552del在送检核心家系中共分离,且在多个人群数据库中频率为0,多种预测软件预测致病,周围区域位点高度保守,变异导致蛋白质翻译的提前终止,Sanger测序验证结果3名未达到发病年龄的携带者未出现表型。该基因位于上述连锁区域内,且该区域内二代测序未发现其他可疑致病变异。3、该家系分支3代5名耳聋患者中有4名表现为听神经同步化不良的表型,表现为能听到声音不能理解语言,ABR异常,DPOAE或CM波可引出,声反射引不出或延迟,-SP/AP>1;但言语识别率较好,随听力下降程度加重呈现出ABR波形异常程度逐渐加重、DPOAE逐渐丧失的趋势。该分支年龄最大的患者极重度听力损失,ABR引不出,DP○AE及CM波引不出。听神经同步化不良的表型是首次在diaph1基因相关家系中报道。结论1507327家系是一个低频起病逐渐累及全频,听力损失程度逐渐加重的常染色体显性遗传性耳聋家系,diaph1 c.3551552del为该家系的致病基因,听神经同步化不良表型是该基因的新表型。第二部分波动性低频感音神经性耳聋临床研究研究目的探索波动性低频感音神经性耳聋的临床特征、听力学转归和鉴别诊断,深入认识该病的发生发展过程、转归特点,为制定可行、实用的临床预警方案、早期区分鉴别膜迷路积水、偏头痛等不同病因、有针对性的使用药物提供理论依据。研究方法回顾分析47例(53耳)波动性低频感音神经性耳聋患者的病史特征、临床表现、听力学检查、辅助检查等资料,电话回访部分患者,填写随访调查问卷,绘制纯音测听变化曲线,明确部分以RLFD为临床表现的疾病的诊断,分析其听力学转归。研究结果1、共有47例(53耳)RLFD纳入研究;听力复查时间跨度1～124个月,中位数为8个月;病程跨度3～320个月,平均病程29个月;伴随症状中耳鸣发生率为93.6%,耳闷为83.0%,38.3%的病人在病程发展过程中出现了前庭症状。2、观察期间明确诊断相关疾病27例(57.4%):其中7例(14.9%)梅尼埃病,6例(12.8%)前庭性偏头痛,2例(4.3%)梅尼埃病与偏头痛共病,1例(2.1%)为特发性颅内低血压,11例(23.4%)为可能的耳蜗性偏头痛;偏头痛相关的RLFD发病年龄更小,女性多见;3、在观察期间83.0%的患者低频听力稳定或有所提高,17.0%患者出现了低频听力的进展;18.9%患者出现了高频听力的下降;RLFD有6种听力学转归类型:①低频改善/高频稳定型;②低频稳定/高频稳定型;③低频进展/高频稳定型;④低频改善/高频进展型;⑤低频稳定/高频进展型

关键词：低频感音神经性耳聋遗传性耳聋 diaph1 听神经同步化不良波动性低频感音神经性耳聋

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