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pregnane X receptor and constitutive androstane receptor modulate differently cyp3a-mediated metabolism in earlyand late-stage cholestasis

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World Journal of Gastroenterology 2017年第42期23卷 7519-7530页

作者： Daniela Gabbia Arianna Dalla Pozza Laura Albertoni Roberta Lazzari Giorgia Zigiotto Maria Carrara Vincenzo Baldo Tatjana Baldovin Annarosa Floreani Sara De Martin Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences University of Padova Department of Medicine General Pathology and Cytopathology UnitUniversity of Padova Department of Cardiac Thoracicand Vascular SciencesHygiene and Public Health UnitUniversity of Padova Department of Surgery Oncology and GastroenterologyUniversity of Padova

AIM To ascertain whether cholestasis affects the expression of two cyp3 A isoforms(cyp3 A1 and cyp3 A2) and of pregnane X receptor(PXR) and constitutive androstane receptor(CAR).METHODS Cholestasis was induced by bile duct ligation in 16 male Wistar rats; whereas 8 sham-operated rats were used as controls. Severity of cholestasis was assessed on histological examination of liver sections, and serum concentrations of albumin, AST, ALT, GGT, ALPK and bilirubin. Gene and protein expressions of PXR, CAR, cyp3 A1 and cyp3 A2 were assessed by means of q RT-PCR and Western blot, respectively. Alterations in cyp3 A activity were measured by calculating the kinetic parameters of 4-OH and 1'-OH-midazolam hydroxylation, marker reactions for cyp3 A *** The m RNA and protein expression of cyp3 A1 increased significantly in mild cholestasis(P cyp3 A2 didn't change in mild cholestasis, whereas the expression and activity of both cyp3 A1 and cyp3 A2 decreased dramatically when cholestasis became severe. Consistently with these observations, the nuclear expression of both PXR and CAR, which was measured because they both translocate into the cell nucleus after their activation, virtually disappeared in the late stage of cholestatic injury, after an initial increase. These results indicate that early-and late-stage cholestasis affects cyp3 Amediated drug metabolism differently, probably as consequence of the different activation of PXR and *** Early-and late-stage cholestasis affects cyp3 Amediated drug metabolism differently. PXR and CAR might be targeted therapeutically to promote cyp3 Amediated liver detoxification.

关键词： Cholestasis cyp3a Drug metabolism Pregnane X receptor Constitutive androstane receptor

A high-fat high-energy diet influences hepatic cyp3a expression and activity in low-birth-weight developing female rats

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World Journal of Pediatrics 2016年第4期12卷 489-497页

作者： Shao-Qing Ni Yin Lou Xiu-Min Wang Zheng Shen Jue Wang Zheng-Yan Zhao Su Zeng The National Clinical Trial Institute Children's HospitalZhejiang University School of Medicine and Zhejiang Key Laboratory for Diagnosis and Therapy of Neonatal DiseasesHangzhouChina Pharmacy Department Children's HospitalZhejiang University School of Medicine and Zhejiang Key Laboratory for Diagnosis and Therapy of Neonatal DiseasesHangzhouChina Department of Endocrinology Children's HospitalZhejiang University School of Medicine and Zhejiang Key Laboratory for Diagnosis and Therapy of Neonatal DiseasesHangzhouChina Lab Center Children's HospitalZhejiang University School of Medicine and Zhejiang Key Laboratory for Diagnosis and Therapy of Neonatal DiseasesHangzhouChina Department of Children's Health and Care Children's HospitalZhejiang University School of Medicine and Zhejiang Key Laboratory for Diagnosis and Therapy of Neonatal DiseasesHangzhouChina Department of Pharmaceutical Analysis and Drug Metabolism College of Pharmaceutical SciencesZhejiang UniversityHangzhouChina

Background:The objective of this study was to investigate the effects of a high-fat,high-energy(HFHE)diet on the hepatic expression of cyp3a in low-birthweight developing female ***:Pregnant rats were divided into nourished and undernourished *** offspring of the nourished rats were defined as the normal-birth-weight(NBW)group,and those of undernourished rats were defined as the low-birth-weight(LBW)*** to their birth weights and diets,the rats were subdivided into the following four groups:NBW-normal diet(NN)group;NBW-HFHE(NH)group;LBW-normal diet(LN)group;and LBW-HFHE(LH)*** samples were isolated on days 3,7,14,21,28,56 and 84 after ***:The cyp3a1 mRNA levels in the LH group on days 3,56 and 84 were significantly higher than those of the NN group(Pcyp3a1 expression was significantly higher in the LH group than that in the NH group on days 21,28 and 84(Pcyp3a1 mRNA expression was higher in the LH group than that in the LN group on days 3 and 21(Pcyp3a1 expression pattern was observed in the LH developmental *** LH group had significantly higher mean activity than the LN group on days 7,14,28 and ***:Our results indicated that an HFHE diet can result in alterations of cyp3a expression in a developmental LBW rat model.

关键词： cyp3a development high-energy diet low birth weight

氢化可的松法测定肿瘤患者cyp3a酶的活性

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中国药学杂志 2005年第4期40卷 297-299页

作者：张顺国陈敏玲郭伟剑上海第二医科大学附属新华医院药剂科上海200092 上海第二医科大学附属新华医院肿瘤科上海200092

目的　建立测定肿瘤患者cyp3a酶的活性的方法。方法　将 5 2例肿瘤住院患者随机分为 2组 ,一组直接收集 2 4h尿液 ,另一组在给予 10 0mg氢化可的松 (HC)后收集 2 4h尿液 ,测定尿液中HC与 6 β 羟基氢化可的松 (6 β OHC)的含量 ,以 6 β... 详细信息

目的　建立测定肿瘤患者cyp3a酶的活性的方法。方法　将 5 2例肿瘤住院患者随机分为 2组 ,一组直接收集 2 4h尿液 ,另一组在给予 10 0mg氢化可的松 (HC)后收集 2 4h尿液 ,测定尿液中HC与 6 β 羟基氢化可的松 (6 β OHC)的含量 ,以 6 β OHC/HC来评估cyp3a酶的活性。结果　未使用HC的患者尿液中 6 β OHC与HC的比值为 (6 2 3± 4 6 7) ,使用 10 0mgHC的患者其比值为 (1 4 5± 0 98)。结论　cyp3a酶的活性可以通过测定 6 β

关键词： 6β-羟基氢化可的松氢化可的松 cyp3a 尿液

cyp3a和P-糖蛋白在药物肠首过效应中的协同作用

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中国药科大学学报 2008年第3期39卷 285-288页

作者：孙雅陈西敬中国药科大学药物代谢与动力学研究中心南京210009

P-糖蛋白(P-gp)是一种ATP依赖型的药物外排转运体,限制相应底物在小肠的吸收;cyp3a是肠上皮细胞中的一种重要的代谢酶,广泛参与药物的代谢。许多药物既是P-gp的底物,又是cyp3a的底物,两者共同作用可使药物口服后的首过效应增加,吸收程... 详细信息

P-糖蛋白(P-gp)是一种ATP依赖型的药物外排转运体,限制相应底物在小肠的吸收;cyp3a是肠上皮细胞中的一种重要的代谢酶,广泛参与药物的代谢。许多药物既是P-gp的底物,又是cyp3a的底物,两者共同作用可使药物口服后的首过效应增加,吸收程度降低。另有一些药物是P-gp和cyp3a的共同抑制剂,与P-gp和cyp3a的底物共同服用后能促进底物的吸收。本文对近年来关于P-gp和cyp3a在药物肠吸收首过效应中协同作用的研究报道作一综述。

关键词： P-糖蛋白 cyp3a 首过效应联合用药

探针药物咪哒唑仑有限采样法预测抑制状态大鼠肝脏cyp3a代谢活性的研究

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药学学报 2008年第9期43卷 905-911页

作者：朱学慧焦建杰张才丽娄建石刘昌孝天津医科大学基础医学院天津医科大学天津市药物研究院药动学和药效学国家重点实验室天津300193

本研究以细胞色素P450(cyp)3A探针药物咪哒唑仑的系统清除率(CLs)为指标,评价有限采样法(LSS)预测肝脏cyp3a抑制状态的可行性。采用系列剂量的cyp3a选择性抑制剂酮康唑预处理大鼠,静脉注射咪哒唑仑(MDZ)后若干时间点收集血浆样品并检测... 详细信息

本研究以细胞色素P450(cyp)3A探针药物咪哒唑仑的系统清除率(CLs)为指标,评价有限采样法(LSS)预测肝脏cyp3a抑制状态的可行性。采用系列剂量的cyp3a选择性抑制剂酮康唑预处理大鼠,静脉注射咪哒唑仑(MDZ)后若干时间点收集血浆样品并检测MDZ浓度,经逐步回归分析和Jack-knife验证建立LSS模型。对经相同处理的另一随机群体进行验证分析,评价该LSS模型方程的准确性和重现性。通过绘制Bland-Altman散点图对由两点(60和90 min)或三点(30、60和90 min,或30、60和120 min)血浆药物浓度建立的LSS预测模型得到的CLs估计值(CLest)与二房室模型拟合值(观察值,CLobs)进行偏差分析并计算95%可信区间,表明两种方法得到的CLs具有较好的一致性,LSS法预测误差小,特别是两点LSS预测模型更为准确且简便。结果表明:以咪哒唑仑清除率为指标,采用有限采样法评价大鼠肝脏cyp3a抑制状态下的代谢活性是一种准确而简便的方法,为今后推广到临床评价肝脏代谢功能从而制定和调整治疗药物的给药方案提供了理论依据和实验室证据。

关键词：有限采样法 cyp3a 咪哒唑仑酮康唑

肝硬化模型大鼠cyp2B6和cyp3a酶活性变化

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中国药理学与毒理学杂志 2014年第1期28卷 81-87页

作者：朱加银王贤亲朱仔花胡卢丰陈锡文温州医科大学实验动物中心浙江温州325035 温州医科大学药学院浙江温州325035 温州医科大附属第一医院药剂科浙江温州325035

目的研究cyp2B6和cyp3a酶活性在肝硬化模型大鼠体内的变化。方法雄性SD大鼠分别采用每周2次ip给予30%CCl4连续7周、饮用含0.03%-0.04%硫代乙酰胺（TAA）液连续10周、复合法（sc给予用花生油配制的40%CCl4＋高脂饲料＋15%乙醇,共6周）及... 详细信息

目的研究cyp2B6和cyp3a酶活性在肝硬化模型大鼠体内的变化。方法雄性SD大鼠分别采用每周2次ip给予30%CCl4连续7周、饮用含0.03%-0.04%硫代乙酰胺（TAA）液连续10周、复合法（sc给予用花生油配制的40%CCl4＋高脂饲料＋15%乙醇,共6周）及免疫法（sc给予牛血清白蛋白20-40 mg·kg-1,共11周）制备肝硬化模型后,联合ig给予安非他酮15 mg·kg-1和咪达唑仑10 mg·kg-1。测定给药前及给药后0.083,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,12和24 h的血药浓度。结果与正常对照组相比,四氯化碳组和TAA组的2个探针药曲线下面积（AUC）均显著性升高（P〈0.05）,峰浓度c max显著性升高（P〈0.01）,清除率Cl/F均显著性下降（P〈0.05）;复合法组2个探针药c max均显著性下降（P〈0.05）;免疫组2个探针药的药代参数均无统计学意义。结论 CCl4和TAA诱导的肝硬化模型大鼠体内cyp2B6和cyp3a酶活性降低。

关键词：探针药肝硬化药代动力学细胞色素P450 cyp2B6 细胞色素P450 cyp3a

cAMP-PKA信号通路对L02细胞药物代谢酶cyp3a的调控作用

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中国药理学与毒理学杂志 2011年第4期25卷 354-357页

作者：李敏张冰刘小青陕西中医学院药学院陕西咸阳712046 北京中医药大学中药学院北京100102

目的探讨cAMP-PKA信号通路对细胞色素P4503A(cyp3a)在正常肝细胞L02表达中的作用。方法 L02细胞中分别加入8-溴-环腺苷酸(8-Br-cAMP)10μmol.L-1及抑制剂H-89 10μmol.L-1,培养48 h,分别采用完整细胞免疫组化法、Western印迹法和红霉素... 详细信息

目的探讨cAMP-PKA信号通路对细胞色素P4503A(cyp3a)在正常肝细胞L02表达中的作用。方法 L02细胞中分别加入8-溴-环腺苷酸(8-Br-cAMP)10μmol.L-1及抑制剂H-89 10μmol.L-1,培养48 h,分别采用完整细胞免疫组化法、Western印迹法和红霉素-N-脱甲基法检测细胞中PKA、孕烷X受体(PXR)及cyp3a的表达。结果与正常对照组PKA蛋白表达(211±20)、PXR蛋白表达(0.45±0.14)及cyp3a的活性〔(0.38±0.02)μ***-1.g-1蛋白〕相比,8-Br-cAMP 10μmol.L-1处理后,细胞PKA蛋白表达(296±18)升高、PXR蛋白表达(0.69±0.21)升高、cyp3a的活性〔(0.43±0.01)μ***-1.g-1蛋白〕增强;H-89 10μmol.L-1处理后细胞中PKA蛋白表达(176±14)降低,PXR蛋白表达(0.47±0.13)及cyp3a的活性〔(0.39±0.05)μ***-1.g-1〕减弱,无统计学差异。结论 cAMP-PKA信号通路可能是药物代谢酶cyp3a的调控途径之一。

关键词：环AMP依赖性蛋白激酶类 L02细胞细胞色素P-450 cyp3a

体外探讨五味子乙素对大鼠肝微粒体cyp3a的影响及其作用机制

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中国药理学通报 2010年第12期26卷 1616-1621页

作者：李维亮辛华雯苏明威广州军区武汉总医院临床药理科湖北武汉430070

目的通过体外药物代谢实验探讨五味子乙素对cyp3a活性的影响,并探讨其作用机制。方法以大鼠肝微粒体为载体,选取咪达唑仑为药物"探针",建立高效液相色谱法(HPLC)检测五味子乙素对肝微粒体代谢咪达唑仑的影响,体外给药测定其IC50值以及... 详细信息

目的通过体外药物代谢实验探讨五味子乙素对cyp3a活性的影响,并探讨其作用机制。方法以大鼠肝微粒体为载体,选取咪达唑仑为药物"探针",建立高效液相色谱法(HPLC)检测五味子乙素对肝微粒体代谢咪达唑仑的影响,体外给药测定其IC50值以及相关酶动力学参数,并推测其可能的作用机制。结果孵育体系内源性物质不干扰测定,方法快捷、稳定、灵敏度高。结果显示五味子乙素呈剂量依赖性抑制体外肝微粒体咪达唑仑代谢,其IC50为5.50g.L-1,据此计算其Ki为4.32mol·L-1。结论五味子乙素体外抑制大鼠肝微粒体cyp3a活性,其作用机制为可逆性抑制,属于非竞争性抑制类型。

关键词：五味子乙素微粒体 cyp3a 咪达唑仑稀释分析法 cyp3a失活试验非竞争性抑制

cyp3a基因多态性与肾移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的应用

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中华器官移植杂志 2012年第9期33卷 519-522页

作者：张小东首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科 100020

免疫抑制不足或过度是早期移植肾功能丧失的主要原因之一，移植后1年内若能避免发生急性排斥反应，将会有助于提高移植物的长期存活率。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为目前大多数实体器官移植术后免疫抑制剂方案的基础，但因其治疗窗狭窄，... 详细信息

免疫抑制不足或过度是早期移植肾功能丧失的主要原因之一，移植后1年内若能避免发生急性排斥反应，将会有助于提高移植物的长期存活率。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为目前大多数实体器官移植术后免疫抑制剂方案的基础，但因其治疗窗狭窄，个体间药代动力学差异显著以及药效动力学与药物浓度的相关性差等特点，其临床应用受到限制。因此，如何根据个体需要而个体化使用CNI，以优化免疫抑制剂的效果，减少毒性等不良反应，依然是实体器官移植面临的一个难题。

关键词：钙调磷酸酶抑制剂肾功能丧失早期移植临床应用移植后基因多态性 cyp3a 实体器官移植