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G9a-targeted chaetocin induces pyroptosis of gastric cancer cells

Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 2023年第6期13卷 268-276页

作者： Mian-Qing Huang Gui-Lan Tao Li-Fang Han Shu-Hong Tian Peng Zhou School of Life Science Hainan UniversityHaikouChina Center for Drug Safety Evaluation Hainan Medical UniversityHaikouChina The First Affiliated Hospital of Hainan Medical University HaikouChina Key Laboratory of Biology and Genetic Resources of Tropical Crops Ministry of Agriculture and Rural Affairs&Institute of Tropical Bioscience and BiotechnologyChinese Academy of Tropical Agricultural SciencesHaikouChina

Objective:To evaluate the effect of chaetocin on pyroptosis of gastric cancer cells and its underlying ***:The proliferation of gastric cancer cells was detected by trypan blue *** cytometry and Hoechst/propidium iodide double staining were used to detect apoptosis and *** ultrastructure was observed by transmission electron *** levels of p-mixed lineage kinase domain-like(MLKL),gasdermin-D(GSDMD),gasdermin E(GSDME),N-GSDMD,and N-GSDME proteins were detected by Western *** addition,lactate dehydrogenase(LDH)release assay was used to verify pyroptosis induced by chaetocin,and caspase 3 inhibition test and siRNA interference test were conducted to investigate pyroptosis ***:chaetocin at concentrations of 200 nmol/L to 600 nmol/L inhibited the proliferation of AGS,HGC27,MKN28,and SGC7901gastric cancer cells in a dose-dependent and time-dependent manner by inducing apoptosis and *** ultrastructure changes,such as chromatin condensation,vacuolization,disrupted mitochondrial cristae,and increased nuclear occupancy,were observed after treatment with chaetocin in SGC7901 *** at a concentration of 400 nmol/L significantly increased the number of pyroptotic cells,LDH release,and the ratio of N-GSDME/GSDME(Pchaetocin did not affect the expression of GSDMD.G9a silencing abolished the effect of chaetocin on the expression levels of GSDME and N-GSDME and LDH release(P>0.05).Conclusions:In addition to inducing apoptosis,chaetocin inhibits gastric cancer cells by inducing pyroptosis via the caspase 3/GSDME pathway.G9a was the target of chaetocin to induce pyroptosis of gastric cancer cells.

关键词： chaetocin Gastric cancer Pyroptosis G9a GSDME

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chaetocin reactivates the lytic replication of Epstein-Barr virus from latency via reactive oxygen species

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Science China(Life Sciences) 2017年第1期60卷 66-71页

作者： Shilun Zhang Juan Yin Jiang Zhong Department of Microbiology and Microbial Engineering School of Life Sciences Fudan University Shanghai 200438 China

Oxidative stress, regarded as a negative effect of free radicals in vivo, takes place when organisms suffer from harmful stimuli. Some viruses can induce the release of reactive oxygen species （ROS） in infected cells, which may be closely related with their pathogenicity. In this report, chaetocin, a fimgal metabolite reported to have antimicrobial and cytostatic activity, was studied for its effect on the activation of latent Epstein-Barr virus （EBV） in B95-8 cells. We found that chaetocin remarkably up-regulated EBV lytic transcription and DNA replication at a low concentration （50 nmol L-l）. The activation of latent EBV was accompanied by an increased cellular ROS level. N-acetyl-L-cysteine （NAC）, an ROS inhibitor, suppressed chaetocin-induced EBV activation. chaetocin had little effect on histone H3K9 methylation, while NAC also significantly reduced H3K9 methylation. These results suggested that chaetocin reactivates latent EBV primarily via ROS pathways.

关键词： Epstein-Barr virus reactive oxygen species chaetocin

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chaetocin:a review of its anticancer potential and mechanisms

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第10期35卷 731-731页

作者： JIANG Hang-yu LI Yu-qi XIANG Xiao-cong TANG Zhi-li LIU Kang SU Qiang ZHANG Xiao-fen LI Lin Department of Pharmacy The Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical CollegeNanchong 637000China School of Pharmacy North Sichuan Medical CollegeNanchong 637100China Institute of Tissue Engineering and Stem Cells The Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical CollegeNanchong 637000China Department of Urology The Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical CollegeNanchong 637000China College of Bioengineering Chongqing UniversityChongqing 400016China

chaetocin is a natural metabolite product with various biological activities and pharmacological functions isolated from Chaetomium species fungi belonging to the *** studies have demonstrated a wide range of antitumor activities of chaetocin in vitro and in *** studies have demonstrated that chaetocin suppresses the growth and proliferation of various tumour cells by regulating multiple signalling pathways related to tumour initiation and progression,inducing cancer cell apoptosis(intrinsic and extrinsic),enhancing autophagy,inducing cell cycle arrest,as well as inhibiting tumour angiogenesis,invasion and *** antitumor effects and molecular mechanisms of chaetocin are reviewed and analysed in this paper,and the prospective applications of chaetocin in cancer prevention and therapy are also *** review provides the theoretical basis for exploiting the clinical application of chaetocin in cancer treatment.

关键词： chaetocin antitumor apoptosis signalling pathway

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FBX调控膀胱癌干细胞耐药的机制研究

FBX调控膀胱癌干细胞耐药的机制研究

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作者：张楠北京化工大学

学位级别：硕士

膀胱癌是泌尿系统最严重的恶性肿瘤且发病率逐年上升。2020年,膀胱癌分别新增57万确诊病例和21万死亡病例。手术治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗是膀胱癌治疗的主要途径,但仍然无法降低膀胱癌的复发率。膀胱癌干细胞又称膀胱癌起始细胞... 详细信息

膀胱癌是泌尿系统最严重的恶性肿瘤且发病率逐年上升。2020年,膀胱癌分别新增57万确诊病例和21万死亡病例。手术治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗是膀胱癌治疗的主要途径,但仍然无法降低膀胱癌的复发率。膀胱癌干细胞又称膀胱癌起始细胞,具有CD44、CD24等表面标志物,通过Hedgehog等通路维持自我更新。膀胱癌干细胞具有耐药性,传统的治疗方案难以对其进行清除,最终导致了患者耐药和复发。因此,了解膀胱癌干细胞的耐药机制和筛选靶向膀胱癌干细胞的药物是膀胱癌治疗领域的新方向。前期研究表明,KMT1A是膀胱癌干细胞标志物。chaetocin通过靶向KMT1A能够显著抑制膀胱癌干细胞的增殖、诱导凋亡及坏死、将细胞周期阻滞于G1期、并降低致瘤能力。chaetocin不能完全清除膀胱癌干细胞,也不能减小异种移植瘤的体积,这说明膀胱癌干细胞具有异质性。为了探究膀胱癌干细胞对chaetocin耐药的分子机制,本研究对野生型T24细胞和chaetocin耐受型T24细胞进行RNA-seq和RT-PCR验证。结果表明,泛素化相关蛋白FBX在耐受型细胞中的表达量显著上调。为了验证FBX对膀胱癌细胞表型及耐药性的影响,通过RNA干扰抑制FBX的表达。实验结果表明,FBX敲低能够抑制膀胱癌细胞增殖(抑制率:9.8-30.6%)、上调凋亡及坏死的细胞比例(1.41-2.69倍)、降低干性相关基因表达(抑制率:34.1-71.5%)。chaetocin处理条件下,FBX敲低细胞的增殖速率下降(抑制率:17.1-34.5%)、凋亡及坏死细胞的比例上调(1.67-2.13倍)。BC是FBX的靶向抑制剂,chaetocin和BC的联合治疗相比于chaetocin单独治疗能够更有效地抑制膀胱癌细胞增殖、诱导细胞凋亡及坏死、影响细胞周期分布,降低干性相关基因表达。以上结果说明,FBX基因能够影响膀胱癌细胞的表型,并导致膀胱癌细胞对chaetocin的耐药。chaetocin和BC的联合治疗更有效地清除了膀胱癌细胞,是一种新的膀胱癌治疗方案。

关键词：膀胱癌 chaetocin FBX 耐药机制 BC

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1、SIRT1在CIITA介导MHC Ⅱ转录激活中的作用 2、组蛋白甲基化转移酶SUV39H2在心梗中的作用机制初探

1、SIRT1在CIITA介导MHC Ⅱ转录激活中的作用 2、组蛋白甲基化转...

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作者：赵宇豪南京医科大学

学位级别：硕士

目的：在机体的适应性免疫和宿主的防御系统中，T细胞的抗原依赖性激活扮演着十分重要的角色。而在此过程中，最为关键的一步便是II型主要组织相容性复合物（MHC II）的表达激活。CIITA作为MHC II的反式激活因子，能够上调MHCII的表达... 详细信息

目的：在机体的适应性免疫和宿主的防御系统中，T细胞的抗原依赖性激活扮演着十分重要的角色。而在此过程中，最为关键的一步便是II型主要组织相容性复合物（MHC II）的表达激活。CIITA作为MHC II的反式激活因子，能够上调MHCII的表达，因此关于CIITA的活性调控近年来成为了人们研究的重点。我们主要是从翻译后修饰水平来探讨去乙酰化对于CIITA活性的影响。 SIRT1作为NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，它能够通过调节组蛋白或者相关转录因子的乙酰化水平参与到众多的生物学过程中去。我们之前的研究已经发现一种I型去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶2/HDAC2）能够与CIITA结合并去乙酰化CIITA，使其蛋白稳定性下降，从而抑制其活性。而近期的一些研究表明，III型组蛋白去乙酰化酶SIRT1在调控免疫系统过程中也发挥着一定作用。鉴于MHC II的转录激活在免疫系统中的关键地位，我们试图去探求SIRT1对于该激活过程有何影响。方法：我们分别在人胚胎肾细胞（293）,人单核巨噬细胞（THP-1）以及小鼠的巨噬细胞（RAW264.7）中，通过实时定量PCR和荧光素酶报告基因活性分析实验检测SIRT1对于MHC II的mRNA和转录水平的影响。通过免疫共沉淀和Western blotting检测SIRT1与CIITA之间的结合以及CIITA乙酰化水平变化。通过半衰期实验检测SIRT1对于CIITA蛋白稳定性的作用，并利用ChIP实验检测SIRT1对于CIITA结合到MHC II启动子上的影响。最后在缺氧和ox-LDL两种应激条件下，我们用IP实验检测了CIITA乙酰化水平的变化，并用染色质免疫共沉淀（ChIP）和报告基因实验进一步研究在这两种条件下CIITA对于MHCII的转录调控水平的变化。结果：在巨噬细胞中，SIRT1能够上调CIITA对于MHC II的转录激活作用，其具体机制是，SIRT1能够与CIITA结合，通过发挥其去乙酰化酶的作用，一方面能够增强CIITA的蛋白稳定性，使其半衰期延长;另一方面能够促进促进CIITA的核积聚并结合到MHC II启动子上，从而激活其转录表达。在缺氧和oxLDL处理情况下，由于SIRT1的转录表达水平和活性均有所下降，CIITA的转录激活作用受到抑制。而当给与白藜芦醇处理之后，这种抑制作用有所缓解。结论：作为NAD+依赖性的去乙酰化酶，SIRT1能够与CIITA结合，通过组蛋白修饰途径，一方面增加CIITA的蛋白稳定性,另一方面促使其核集聚增加其结合到MHC II启动子水平，从而上调MHC II的表达。由此，我们将SIRT1调节的CIITA的去乙酰化和巨噬细胞中MHC II的激活联系在一起，这也让我们对于适应性免疫系统在一些异常刺激之下的反应有了更深的理解。目的：心血管疾病是威胁人类健康的最常见疾病。目前我国正处于心血管疾病爆发的“窗口期”。根据我国流行病学调查，由于人们生活方式以及饮食习惯的变化，其发病率和死亡率均呈现不断上升的趋势。作为心血管疾病中的一个重要分支，心肌梗死是由冠状动脉粥样硬化引起血栓形成、冠状动脉的分支堵塞，使一部分心肌失去血液供应而坏死的病症。随着医学发展和科技进步，心血管疾病的基础研究，取得了很大的进展，对疾病的认识，已从整体和组织水平，不断向细胞和分子水平深入。 SIRT1作为NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，它能够通过调节组蛋白或者相关转录因子的乙酰化水平参与到众多的生物学过程中去，其中关于SIRT1对于心肌以及心脏功能保护作用的研究报道已经屡见不鲜。鉴于SIRT1重要的病理生理学意义，从转录水平去研究SIRT1活性调控成为了人们研究的重点，在它的启动子区域已经发现了许多转录因子结合位点，正是在这些转录因子复杂的调控机制之下，SIRT1的转录活性维持在一个相对稳定的水平。其中，关于组蛋白甲基化对于SIRT1的转录调控机制方面的研究几乎没有什么报道，因此我们想看一下组蛋白甲基化对于SIRT1的转录水平是否存在一定影响，而这一机制对于心肌缺血所导致的心梗模型又有怎样的作用，这些问题都是我们需要探讨的。方法：我们分别在人胚胎肾细胞（293）以及大鼠的心肌细胞（H9C2）中给予MTA（广谱的甲基化转移酶抑制剂）处理，通过实时定量PCR和荧光素酶报告基因活性分析实验检测MTA对于SIRT1的mRNA和转录水平的影响。通过Western blotting检测MTA对于SIRT1蛋白水平影响。利用报告基因实验我们筛选出潜在的甲基化转移酶SUV39h。为了进一步验证其特异性，我们购买了SUV39H的特异性抑制剂chaetocin。当上述细胞给与该抑制剂处理后，同样利用报告基因、RT-PCR以及Western blotting检测了SIRT1转录表达水平。在H9C2细胞中，利用s

关键词： MHC Ⅱ CIITA SIRT1 去乙酰化作用转录调控 T细胞激活组蛋白甲基化转移酶 SUV39h chaetocin 心肌梗死

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