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敲低HS6ST2激活caspase-3/parp1信号通路促进非小细胞肺癌细胞凋亡的分子机制研究

敲低HS6ST2激活Caspase-3/PARP1信号通路促进非小细胞肺癌细胞凋...

引用

作者：郭小朋云南大学

学位级别：硕士

背景:硫酸乙酰肝素6-O-磺基转移酶2(HS6ST2)是硫酸乙酰肝素(HS)磺基转移酶家族成员之一,其功能为催化硫酸盐从3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸盐(PAPS)转移到硫酸乙酰肝素N-磺基葡糖胺(GLCN)的6-羟基位并赋予HS生物活性。HS参与细胞与细胞基质的... 详细信息

背景:硫酸乙酰肝素6-O-磺基转移酶2(HS6ST2)是硫酸乙酰肝素(HS)磺基转移酶家族成员之一,其功能为催化硫酸盐从3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸盐(PAPS)转移到硫酸乙酰肝素N-磺基葡糖胺(GLCN)的6-羟基位并赋予HS生物活性。HS参与细胞与细胞基质的相互作用,与多种配体相互作用,影响细胞增殖、分化、粘连和迁移的能力。根据目前的研究已知HS6ST2的异常表达可促进多种人类癌症的进展,其中包括卵巢癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌。然而HS6ST2在非小细胞肺癌(NSCLC)进展和发展中的生物学功能尚不清楚。方法:本文首先通过mRNA转录组芯片以及癌症基因组图谱(TCGA)数据库基因表达数据综合分析鉴定HS6ST2为NSCLC中显著上调基因。为了研究HS6ST2在NSCLC细胞中的作用及其机制,首先,本文中采用小干扰RNA技术(siRNA)沉默HS6ST2mRNA来降低蛋白表达水平。随后采用CCK-8法、平板克隆形成实验和实时细胞分析仪(Real Time CellAnalyzer,RTCA)对细胞增殖进行测定,采用流式细胞术分析细胞周期分布以及细胞凋亡数的统计,采用RTCA和Transwell小室检测细胞迁移、侵袭能力,免疫印迹法(Western blotting,WB)检测蛋白表达水平。结果:当转染siHS6ST2后NCI-H292和GLC细胞增殖、迁移和侵袭能力均受到明显抑制,并阻碍了细胞G1期向S期的转变,同时促进了细胞凋亡。与之相关的细胞周期蛋白Dl、Bcl-2、E-钙粘蛋白和波形蛋白的蛋白表达水平显著下调,同时活化的半胱天冬酶-3(Active caspase-3)和其剪切底物parp1的剪切体(Cleaved parp1)表达水平显著上调。结论:实验结果表明,HS6ST2的上调可能通过caspase-3/parp1信号通路抑制NSCLC细胞凋亡。因此,可以推测HS6ST2可能是治疗非小细胞肺癌的潜在靶点。

关键词： HS6ST2 非小细胞肺癌细胞凋亡 caspase-3/parp1信号通路

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敲低LAD1的表达抑制非小细胞肺癌细胞增殖、侵袭和迁移的功能和分子机制研究

敲低LAD1的表达抑制非小细胞肺癌细胞增殖、侵袭和迁移的功能和分...

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作者：李芳芳云南大学

学位级别：硕士

背景:细胞骨架是一种聚合物结构,是最复杂、功能最广泛的结构之一,参与细胞吞噬、细胞分裂、细胞内运输、运动、力传递、对外力的反应、粘附和保存、细胞形状适应等过程。线皮素-1（ladinin-1,LAD1）就是这样一个细胞骨架相关蛋白,是一... 详细信息

背景:细胞骨架是一种聚合物结构,是最复杂、功能最广泛的结构之一,参与细胞吞噬、细胞分裂、细胞内运输、运动、力传递、对外力的反应、粘附和保存、细胞形状适应等过程。线皮素-1（ladinin-1,LAD1）就是这样一个细胞骨架相关蛋白,是一种基底膜的胶原锚定纤维蛋白,负责维持真皮-表皮连接处的凝聚力。据目前报道,LAD1在多个上皮器官中表达,如肾脏和肺且与乳腺癌的迁移,侵袭有关,但目前没有与非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer,NSCLC）的相关报道。据此猜测LAD1在肿瘤发生发展中发挥其负面作用,本实验探究LAD1在NSCLC的发生发展中的生物学功能,为NSCLC的临床治疗寻找新的治疗靶点,提供相应的实验依据。方法1.在基因芯片层面上以及通过GEPIA数据库和TCGA数据库分析LAD1在NSCLC中的表达。通过Kaplan Meier plot（KM）以及TCGA数据库分析LAD1的表达与NSCLC不良预后的相关性。统计学分析LAD1与NSCLC患者的临床病理相关性。2.采集NSCLC细胞系以及临床样本,提取总RNA。用实时定量PCR（Real-time quantitative PCR,RT-PCR）检测LAD1 mRNA表达水平,（Western blotting,WB）检测蛋白表达水平。siRNA敲低LAD1,RT-PCR检测敲低LAD1后mRNA表达水平,采用WB检测敲低LAD1后蛋白表达水平。3.敲低LAD1后检测siLAD1在NSCLC中的生物学功能,CCK-8法检测细胞存活率,克隆形成法和实时细胞分析仪（Real Time CellAnalyzer,RTCA）siLAD1对癌细胞集落形成的影响,细胞迁移、侵袭能力通过RTCA和Transwell小室进行检测,细胞周期分布以及细胞凋亡情况通过流式细胞术分析,WB检测相关蛋白表达水平。结果***1组织芯片中是高表达的,TCGA,GEPIA数据库显示LAD1在NSCLC中高表达,KM以及TCGA数据库显示LAD1的高表达与NSCLC的不良预后相关。统计学发现LAD1的高表达与肿瘤分期相关。2.实时定量PCR方法检测50例NSCLC组织对照样本中有46例样本显示癌组织的LAD1 mRNA表达高于癌旁组织。NSCLC细胞系中GLC和NCI-H292LAD1mRNA显著高表达。siLAD1干扰NSCLC细胞系后,NSCLC细胞系中GLC和NCI-H292 LAD1 mRNA的表达量显著降低。蛋白印迹显示50例癌症组织中有30例的蛋白表达量低于正常组织。3.敲低LAD1基因后GLC和NCI-H292细胞增殖、侵袭及迁移能力显著下降,N-cadherin和Vimentin蛋白表达量降低。对细胞周期有阻滞作用,在NCI-H292,GLC细胞系中,阻碍了细胞G1期向S期的转变,CyclinD1表达量降低。在NCI-H292,GLC细胞系中均表现为促进细胞凋亡的功能,相关蛋白P-ERK,P-AKT,Bcl2表达量降低,Active caspase3和其剪切体Cleaved PAPR1表达量上升。结论:LAD1可能作为NSCLC发生的促癌基因,参与了NSCLC的发生及发展过程。LAD1有望成为NSCLC治疗的潜在靶点。

关键词： LAD1 非小细胞肺癌 caspase-3/parp1信号通路 EKT/AKT信号通路

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