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烹调油烟急性暴露促发脂肪组织炎症反应的分子机制

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环境与职业医学 2024年第4期41卷 349-355页

作者：王鸽吴彪郭建树范冬霞于路张炽航糜岚王丽娜赵金镯复旦大学公共卫生学院环境卫生学教研室上海200030 复旦大学光科学与工程系上海200030 复旦大学环境科学与工程系上海200030 复旦大学IRDR极端天气气候与健康风险互联和治理国际卓越中心上海200030

[背景]烹调油烟与机体免疫反应密切相关,而脂肪组织也在免疫调节中发挥重要作用。目前关于油烟暴露诱导脂肪组织炎症的生物学效应及其作用机制尚未阐明。[目的]通过烹调油烟急性暴露,探讨油烟不同暴露时长对小鼠脂肪组织的炎症损伤效应... 详细信息

[背景]烹调油烟与机体免疫反应密切相关,而脂肪组织也在免疫调节中发挥重要作用。目前关于油烟暴露诱导脂肪组织炎症的生物学效应及其作用机制尚未阐明。[目的]通过烹调油烟急性暴露,探讨油烟不同暴露时长对小鼠脂肪组织的炎症损伤效应并探索Nod样受体蛋白-3(NLRP3)/半胱天冬酶1(caspase 1)/白介素(IL)-1β信号通路在其中的作用。[方法]将40只8周龄雌性C57BL/6J小鼠随机分为4组,分别是3 d对照组、7 d对照组、3 d暴露组和7 d暴露组,每组10只。采用烹调油烟动物暴露系统(COFFEE)对小鼠进行油烟吸入暴露,暴露20 min后暂停10 min,每天1 h,连续暴露3 d和7 d。每天观察小鼠一般状态并测量体重,暴露结束后眼球取血,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中IL-6、IL-27和IL-1β水平。采集小鼠脂肪组织,苏木精-伊红(HE)染色进行病理形态学观察,流式细胞术检测脂肪组织中CD4+和CD8+T细胞百分比,实时定量PCR(RT-qPCR)检测脂肪组织中核因子-κB(NF-κB)、NLRP3、caspase 1和IL-1β基因表达水平,蛋白免疫印迹实验(Western blot)检测脂肪中NLRP3、caspase 1和IL-1β蛋白表达水平。[结果]与对照组相比,3 d暴露组和7 d暴露组小鼠的血清IL-6、IL-27和IL-1β含量均升高,除3 d暴露组IL-6外,其他差异均有统计学意义(P caspase 1和IL-1β mRNA表达水平均升高(P 1),7 d内各暴露组小鼠m RNA表达水平随暴露时长的增加呈现逐渐升高的趋势;Western blot结果显示,与对照组相比,3 d暴露组小鼠NLRP3和caspase 1蛋白表达量明显升高(P 1),IL-1β蛋白表达有升高趋势,但差异尚无统计学意义(P> 0.05),7 d暴露组的小鼠NLRP3、caspase 1和IL-1β的蛋白表达量均高于7 d暴露组(P 1)。[结论]烹调油烟急性暴露能导致脂肪组织出现明显的炎症反应,且随着暴露时间的延长效应逐渐增强,其作用机制可能与NLRP3炎症小体信号通路激活相关。

关键词：烹调油烟脂肪组织炎症反应 NLRP3 caspase 1 IL-1β 信号通路

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Knockdown of NADPH oxidase 4 reduces mitochondrial oxidative stress and neuronal pyroptosis following intracerebral hemorrhage

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Neural Regeneration Research 2023年第8期18卷 1734-1742页

作者： Bo-Yun Ding Chang-Nan Xie Jia-Yu Xie Zhuo-Wei Gao Xiao-Wei Fei En-Hui Hong Wen-Jin Chen Yi-Zhao Chen Guangdong Provincial Key Laboratory on Brain Function Repair and Regeneration Department of NeurosurgeryZhujiang HospitalThe National Key Clinical SpecialtyThe Neurosurgery Institute of Guangdong ProvinceThe Engineering Technology Research Center of Education Ministry of ChinaSouthern Medical UniversityGuangzhouGuangdong ProvinceChina Department of Spinal Surgery Orthopedic Medical CenterZhujiang HospitalSouthern Medical UniversityGuangzhouGuangdong ProvinceChina Department of Traditional Chinese Medicine The Third Affiliated Hospital of Southern Medical UniversityGuangzhouGuangdong ProvinceChina Department of Neurosurgery Xijing HospitalAir Force Military Medical UniversityXi’anShaanxi ProvinceChina Department of Neurosurgery Peking University Shenzhen HospitalShenzhen Peking University-The Hong Kong University of Science and Technology Medical CenterShenzhenGuangdong ProvinceChina Department of Neurosurgery The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical UniversityGuangzhou Medical UniversityGuangzhouGuangdong ProvinceChina

Intracerebral hemorrhage is often accompanied by oxidative stress induced by reactive oxygen species,which causes abnormal mitochondrial function and secondary reactive oxygen species generation.This creates a vicious cycle leading to reactive oxygen species accumulation,resulting in progression of the pathological process.Therefore,breaking the cycle to inhibit reactive oxygen species accumulation is critical for reducing neuronal death after intracerebral hemorrhage.Our previous study found that increased expression of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4(NADPH oxidase 4,NOX4)led to neuronal apoptosis and damage to the blood-brain barrier after intracerebral hemorrhage.The purpose of this study was to investigate the role of NOX4 in the circle involving the neuronal tolerance to oxidative stress,mitochondrial reactive oxygen species and modes of neuronal death other than apoptosis after intracerebral hemorrhage.We found that NOX4 knockdown by adeno-associated virus(AAV-NOX4)in rats enhanced neuronal tolerance to oxidative stress,enabling them to better resist the oxidative stress caused by intracerebral hemorrhage.Knockdown of NOX4 also reduced the production of reactive oxygen species in the mitochondria,relieved mitochondrial damage,prevented secondary reactive oxygen species accumulation,reduced neuronal pyroptosis and contributed to relieving secondary brain injury after intracerebral hemorrhage in rats.Finally,we used a mitochondria-targeted superoxide dismutase mimetic to explore the relationship between reactive oxygen species and NOX4.The mitochondria-targeted superoxide dismutase mimetic inhibited the expression of NOX4 and neuronal pyroptosis,which is similar to the effect of AAV-NOX4.This indicates that NOX4 is likely to be an important target for inhibiting mitochondrial reactive oxygen species production,and NOX4 inhibitors can be used to alleviate oxidative stress response induced by intracerebral hemorrhage.

关键词： caspase 1 caspase4/11 gasdermin D intracerebral hemorrhage mitochondria reactive oxygen species inhibitor NADPH oxidase 4 neuronal pyroptosis neuronal tolerance reactive oxygen species secondary brain injury

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氧化低密度脂蛋白激活PYHIN1/caspase 1炎症复合体信号通路增强主动脉内皮细胞黏附的机制研究

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中国分子心脏病学杂志 2021年第5期21卷 4248-4252页

作者：和晓莹秦智琦段琦赵欣龚豪李亚峰山西省精准医学诊断治疗中心太原市030012 山西医科大学基础医学院太原市030001 山西医科大学附属人民医院肾内科太原市030012

目的探讨PYHIN1(pyrin and HIN domain-containing protein 1)/caspase 1炎症复合体信号通路在主动脉内皮细胞(HAEC)中的表达水平及作用机制。方法体外培养人主动脉内皮细胞,分为对照组和实验组,对照组用天然低密度脂蛋白(nLDL)处理,实... 详细信息

目的探讨PYHIN1(pyrin and HIN domain-containing protein 1)/caspase 1炎症复合体信号通路在主动脉内皮细胞(HAEC)中的表达水平及作用机制。方法体外培养人主动脉内皮细胞,分为对照组和实验组,对照组用天然低密度脂蛋白(nLDL)处理,实验组用不同浓度的氧化低密度脂蛋白(oxLDL)处理诱导内皮细胞损伤,模拟动脉粥样硬化细胞模型。观察PYHIN1/caspase 1炎症复合体的表达以及线粒体活性氧(mtROS)在内皮细胞黏附中的作用。结果与对照组相比,实验组以浓度依赖的方式促进PYHIN1、caspase 1、IL-18和ICAM1的表达(P<0.05)。同时,实验组细胞黏附增强,mtROS显著增加,SOD活性降低;加入mtROS的抑制剂后,细胞的黏附能力降低(P<0.05)。结论oxLDL通过促进mtROS产生增强内皮细胞的黏附作用。

关键词：氧化低密度脂蛋白线粒体活性氧主动脉内皮细胞 PYHIN1 caspase 1

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腹腔穿刺引流对重症急性胰腺炎大鼠胰腺焦亡的影响及意义

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解放军医学杂志 2022年

作者：吴俊卢一琛黄竹蒋文且华吉刘江涛孙红玉汤礼军西南交通大学医学院西部战区总医院全军普通外科中心/四川省胰腺损伤与修复重点实验室西部战区总医院基础医学实验室

目的　探讨腹腔穿刺引流(APD)对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠胰腺caspase 1介导的焦亡的影响及意义。方法　将48只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、SAP组及APD组，每组16只。采用5%牛磺胆酸钠逆行注入胰胆管构建大鼠SAP模型，APD组在SAP组... 详细信息

目的　探讨腹腔穿刺引流(APD)对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠胰腺caspase 1介导的焦亡的影响及意义。方法　将48只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、SAP组及APD组，每组16只。采用5%牛磺胆酸钠逆行注入胰胆管构建大鼠SAP模型，APD组在SAP组基础上于右下腹放置引流管引流。于造模后12 h收集大鼠血清及胰腺组织；采用全自动生化分析仪检测血清脂肪酶及淀粉酶活性，采用HE染色观察胰腺损伤情况，采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清炎性因子变化，采用RT-PCR及Western blotting检测胰腺组织caspase 1介导的焦亡相关基因及蛋白表达变化，采用透射电镜观察胰腺腺泡细胞亚细胞器结构变化及焦亡的特征性改变。结果　与SAP组比较，APD组的胰腺组织病理损伤明显减轻，病理评分明显降低，血清脂肪酶、淀粉酶、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-18水平明显降低，差异有统计学意义(Pcaspase 1、cleaved-caspase 1、gasdermin家族蛋白D(GSDMD)及cleaved-GSDMD表达水平明显高于假手术组，经APD治疗后，胰腺组织焦亡通路蛋白表达均明显降低，胰腺组织IL-1β及IL-18 mRNA及蛋白表达水平也明显降低，差异有统计学意义(Pcaspase 1介导的焦亡在SAP中被激活；早期实施APD能够减轻SAP的严重程度，并明显抑制caspase 1介导的焦亡激活，从而减轻局部及全身炎症反应。

关键词：重症急性胰腺炎腹腔穿刺引流焦亡 caspase 1 gasdermin家族蛋白D

基于NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡探讨活血荣络方对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护机制

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基于NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡探讨活血荣络方对大鼠脑缺血再...

作者：尹倩湖南中医药大学

学位级别：硕士

目的:构建大鼠大脑中动脉缺血再灌注（Middle Cerebral Artery Occlusion Reperfusion,MCAO/R）模型,以活血荣络方水煎液进行体内干预,研究活血荣络方对脑缺血再灌注损伤的保护作用和可能的潜在机制。方法:将72只健康雄性SD大鼠随机分... 详细信息

目的:构建大鼠大脑中动脉缺血再灌注（Middle Cerebral Artery Occlusion Reperfusion,MCAO/R）模型,以活血荣络方水煎液进行体内干预,研究活血荣络方对脑缺血再灌注损伤的保护作用和可能的潜在机制。方法:将72只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组（Sham）、模型组（I/R）、活血荣络方低剂量组（HXRLF-L）、活血荣络方中剂量组（HXRLF-M）、活血荣络方高剂量组（HXRLF-H）和尼莫地平组（Nimodipine）,每组12只,其中保证每组有9只大鼠造模成功。假手术组仅分离颈总动脉,其余各组均选用线栓法制备MCAO/R模型。根据人动物体表面积换算法,HXRLF-M组以生药浓度为 1.17g/ml的药液灌胃,HXRLF-L 组、HXRLF-H 药液所含生药浓度分别为 0.585g/ml、2.34g/ml,尼莫地平组的灌胃浓度为1.1mg/ml,假手术组和模型组则以等量蒸馏水灌胃,大鼠灌胃剂量均以1ml/100g计算。首次灌胃时间为造模前36h,后续每24h给药一次,共计3次。造模后2h,再灌注后24h对大鼠进行神经功能缺损评分,酶联免疫法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA）检测血清IL-18、IL-1β含量,氯化三苯基四氮唑（TTC）染色检测脑梗死体积,HE染色（Hematoxylin-eosins stainin）观察大鼠海马及皮质区的病理学改变;免疫蛋白印迹法（Western blot）检测海马中NLRP3、caspase-1/p20 蛋白含量;免疫组化法测定大鼠海马及皮质中caspase-1蛋白表达;免疫荧光双重染色（caspase-1和TUNEL）检测细胞焦亡。结果:1.神经功能缺损评分:与Sham组比较,造模组大鼠神经功能缺损评分明显升高,有统计学意义（P＜0.01）;与I/R组比较,HXRLF-M组、HXRLF-H组和尼莫地平组大鼠神经功能缺损评分降低,有统计学差异（P＜0.05 或P＜0.01）。2.脑梗死体积测定:与Sham组比较,模型组大鼠脑梗死面积明显增大（P＜0.01）,各药物组大鼠脑组织可见不同程度的梗死灶形成;与I/R组比较,HXRLF-M组、HXRLF-H组及尼莫地平组脑梗死体积明显缩小（P＜0.01）;与 HXRLF-M组相比,HXRLF-H组梗死体积有所增大（P＜0.01）,但与尼莫地平组相比差异无统计学意义。3.HE染色:通过对大鼠海马和皮质区的病理形态进行观察,发现与Sham组相比而言,I/R组神经细胞核固缩、核仁消失、胞体变形,脑组织损伤严重,而各药物组均能在不同程度上减轻模型组的神经细胞损伤。4.酶联免疫法:与Sham组相比,I/R组大鼠血清炎症因子IL-1β、IL-18含量明显升高（P＜0.01）;与I/R组比较,HXRLF-M组、HXRLF-H组与尼莫地平组大鼠血清IL-1β、IL-18含量明显降低,差异有统计学意义（P＜0.01）,且HXRLF-M组与尼莫地平在调控血清炎症因子IL-1β、IL-18方面效果更明显,两者相比无统计学差异。5.免疫蛋白印迹（Western blot）:与Sham组比较,I/R组大鼠海马区 NLRP3、Pro-caspase-1、Cleaved-caspase-1 蛋白表达量显著升高（P＜0.01）;与I/R组比较,HXRLF-M组、HXRLF-H组和尼莫地平组海马区 NLRP3、Pro-caspase-1、Cleaved-caspase-1 蛋白表达量降低,以HXRLF-M组和尼莫地平组下降最为显著,差异有统计学意义（P＜0.05）。6.免疫组织化学染色:与Sham组相比,I/R组海马CA1区和皮质区caspase-1蛋白表达显著增多,差异有统计学意义（P＜0.01）。与I/R组比较,HXRLF-M组、HXRLF-H组和尼莫地平组海马及皮质区caspase-1蛋白表达明显减少,差异具有统计学意义（P＜0.05）,其中以 HXRLF-M组和尼莫地平组最为突出,两药物疗效基本持平。7.免疫组织荧光染色:与Sham组比较,I/R组皮质区神经细胞焦亡率明显增多,差异有显著统计学意义（P＜0.01）。与I/R组比较,各药物组在不同程度上能减少神经细胞焦亡率,其中 HXRLF-M组、HXRLF-H组和尼莫地平组在疗效上有统计学意义（P＜0.01）。与HXRLF-M组相比,HXRLF-H组神经细胞焦亡率稍增高（P＜0.05）。结论:1.活血荣络方能改善MCAO/R大鼠神经功能,缩小脑梗死体积,其可能是通过抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡,抑制促炎因子的成熟与释放,减轻炎症级联反应从而发挥神经保护作用。2.在MCAO/R大鼠模型中,活血荣络方的神经保护作用与剂量相关,其中中、高剂量为有效治疗剂量,且中剂量疗效优于高剂量,与尼莫地平相当。

关键词：脑缺血再灌注损伤活血荣络方炎症焦亡 NLRP3 caspase 1

肌肽通过抑制焦亡减轻糖尿病肾病中足细胞损伤的作用与机制

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肌肽通过抑制焦亡减轻糖尿病肾病中足细胞损伤的作用与机制

作者：朱威安徽医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要并发症之一,最后常常发展为终末期肾病。最新的流行病学数据表明,由DN导致的终末期肾病是糖尿病患者的主要死亡原因,造成个人家庭和社会巨大的经济负担。在DN的发展过程中,慢性炎症被认为是其... 详细信息

背景与目的:糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要并发症之一,最后常常发展为终末期肾病。最新的流行病学数据表明,由DN导致的终末期肾病是糖尿病患者的主要死亡原因,造成个人家庭和社会巨大的经济负担。在DN的发展过程中,慢性炎症被认为是其关键因素。由于目前对于DN的治疗仍缺乏有效的治疗药物和关键靶点,寻找新型的更有效的DN治疗药物有重要意义。肌肽（L-Carnosine）,它是由一种具有多生物活性的二肽,是由两个氨基酸β-丙氨酸和左旋组氨酸组成的。肌肽最初是在骨骼肌中发现的,在骨骼肌中,它的存在量大于其他组织。大多数关于肌肽生理作用的研究都是在骨骼肌上进行的。然而,最近的研究表明,肌肽有可能在其他组织,包括大脑、心脏、胰腺、肾脏和癌细胞中发挥更广泛的生理作用。前期研究结果显示肌肽在肾脏疾病中可以发挥抗炎抗纤维化的作用。本课题进一步探究肌肽对糖尿病肾病中足细胞的保护作用及机制是否与调控焦亡有关,为糖尿病肾病寻找潜在的治疗靶点和新的思路。方法:体外实验:选取第6至15代之间的小鼠足细胞（MPC5）用于实验。首先通过MTT筛选药物最适治疗浓度。该实验分为五组:正常对照组,单独给药组,甘露醇对照组,高糖模型组,高糖加药组。通过Western blot检测其功能蛋白nephrin和podocin,免疫荧光观察足细胞爬片,采用Western blot和Real-time PCR检测肾脏炎症因子IL-1β和IL-18的释放。运用Western blot检测其炎症通路蛋白NLRP3和ASC的表达水平。然后运用Western blot和Real-time PCR检测焦亡关键蛋白caspase 1和GSDMD。最后运用TUNEL染色检测细胞程序性死亡水平。采用分子对接、CETSA实验验证肌肽和caspase 1的结合。通过si RNA转染沉默caspase 1表达,确认caspase 1沉默的效果后,运用Western blot,Real-time PCR检测肌肽对足细胞损伤（nephrin、podocin）、炎症（NLRP3、ASC、IL-1β和IL-18）及焦亡（GSDMD）的作用。体内实验:通过小鼠连续5d腹腔注射STZ（50mg/kg）构建糖尿病模型,给予1g/kg的肌肽治疗。该实验分为四组:正常对照组,单独加药组,STZ模型组,STZ加药组。造模成功后,检测24h尿白蛋白变化,运用HE、PAS染色观察各组肾小球形态学变化,运用透射电镜检测各组足突宽度与基底膜厚度变化。通过免疫组化以及Western blot检测肾组织内足细胞的数目（WT1）和足细胞的功能蛋白nephrin和podocin。同样采用免疫组化和Western blot检测NLRP3表达,Western blot检测ASC。通过Western blot检测炎症因子IL-1β和IL-18。最后运用免疫组化和Western blot检测肌肽靶蛋白caspase 1变化以及焦亡水平（GSDMD）变化。结果:体外实验:MTT显示,肌肽的最佳治疗浓度为40μM。Western blot和免疫荧光结果显示肌肽可以减轻高糖环境下足细胞的损伤。Western blot和Real-time PCR也表明肌肽可以减轻炎症相关蛋白NLRP3、ASC以及炎症因子IL-1β和IL-18。最后Western blot和Real-time PCR同样表明肌肽明显减少了焦亡关键蛋白caspase 1和GSDMD的表达,TUNEL染色也证实了肌肽可以减轻程序坏死的发生。通过分子对接及细胞热位移实验（CESTA）均证实了caspase 1为肌肽的可能作用靶点。免疫组化显示DN患者肾组织中caspase 1的高表达。然后我们在沉默caspase 1的细胞上,予以肌肽治疗后,Western blot和Real-time PCR结果显示沉默caspase 1后可以减轻足细胞功能损伤、炎症以及焦亡水平,但肌肽无法进一步发挥其拮抗高糖损伤的作用。体内实验:24h尿白蛋白结果表明,肌肽可以明显逆转STZ诱导的肾脏损伤。同样HE、PAS染色显示肌肽减轻肾小球形态学变化。透射电镜结果显示肌肽可以减轻STZ诱导下的足细胞足突及基底膜改变。Western blot,Real-time PCR和免疫组化证实STZ诱导的足细胞功能蛋白的损失、炎症水平以及焦亡水平的升高都可以被肌肽所拮抗。同时TUNEL染色也显示肌肽缓解了STZ诱导的程序性死亡的发生。结论:（1）体外研究显示,肌肽抑制STZ诱导的足细胞损伤、炎症反应、焦亡反应。（2）体外研究显示,经过分子对接以及细胞热位移实验（CESTA）证明肌肽可以通过靶向caspase 1发挥作用。在沉默了caspase 1的细胞中,肌肽不能进一步缓解高糖诱导的足细胞损伤、炎症反应及焦亡水平。提示肌肽可能通过caspase 1依赖性机制对STZ诱导的足细胞损伤起保护作用。（3）体内实验表明,肌肽有效抑制

关键词：糖尿病肾病焦亡足细胞肌肽 caspase 1