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AEE在胃肠道的稳定性、转运规律及其对肝药酶作用的研究

AEE在胃肠道的稳定性、转运规律及其对肝药酶作用的研究

引用

作者：陶琦中国农业科学院

学位级别：硕士

前期研究发现,阿司匹林丁香酚酯(Aspirin Eugenol Ester,AEE)在碱性条件下降解较为迅速,在酸性条件也可发生降解;另外,大鼠及犬口服给药后,血浆中AEE及其前体药物Asp、Eug的浓度均极低,而代谢产物水杨酸(Salicylic acid,SA)的浓度较高... 详细信息

前期研究发现,阿司匹林丁香酚酯(Aspirin Eugenol Ester,AEE)在碱性条件下降解较为迅速,在酸性条件也可发生降解;另外,大鼠及犬口服给药后,血浆中AEE及其前体药物Asp、Eug的浓度均极低,而代谢产物水杨酸(Salicylic acid,SA)的浓度较高。论文拟通过体内外实验,明确AEE口服给药后在胃肠道的变化和吸收规律,以及其与肝脏药物代谢酶的相互作用。为AEE相关制剂的设计、开发,及合理用药和联合用药等提供科学依据。1.采用高效液相色谱法,分别检测AEE在空白人工胃液(p H 1.3,不含酶)、空白人工肠液(p H 6.8,不含酶)、人工胃液(p H 1.3,含胃蛋白酶)、人工肠液(p H 6.8,含胰蛋白酶)中孵育0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h,与SD大鼠(雄性)肠道菌群共孵育0、2、4、6、8、10、12 h。在生物样品中孵育0,0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0 h的含量变化。在人工胃液中的剩余百分比随着时间的增加而下降,从0 h的98%到6 h的65%。在空白人工肠液中孵育,剩余百分比随着时间延长,逐渐下降,从0 h的98%到6 h的75%;在人工肠液中孵育0～1h,有稍微下降,但1～3 h,剩余百分比迅速下降,从77%～22%,孵育到5 h时,剩余百分比降为0%。AEE在SD大鼠肠道菌群中孵育时发生了降解,随着时间的延长,AEE的剩余百分比逐渐下降,生成了两种主要代谢产物为水杨酸和丁香酚。而AEE在肝、胃、大肠、小肠等生物样品中发生明显降解,直接生成的两种主要代谢产物为水杨酸和丁香酚。2.考察了时间、浓度、温度对AEE转运和摄取的影响。结果表明:细胞裂解液和细胞培养液上清液中水杨酸含量较高,未检出AEE。因此,AEE的含量变化表示为其代谢产物SA的含量变化。在摄取实验中,考察时间、浓度、温度等因素时,SA的摄取在30 min内达到最大值,且存在浓度依赖性。此外,低温(4℃)可显著降低caco-2细胞对SA的摄取。在转运实验中,考虑时间、浓度和温度,SA从AP-BL和BL-AP侧的跨上皮转运具有时间依赖性。caco-2细胞中SA转运量随着浓度的增加而增加,跨膜转运速率与浓度无关。这种现象可能是由于高浓度的饱和现象造成的。流出比值(ER)小于1,说明其肠道转运机制为被动转运。此外,温度对AEE的运输也有显著影响。3.采用两种实验鼠研究AEE对肝脏药物代谢酶活性的影响。将SD大鼠随机分为2组,实验组灌喂54 mg/kg的AEE,空白组灌喂等量的0.5%的羧甲基纤维素钠溶液。连续3周后随机处死一半,采集样品;剩余一半的SD大鼠,停药2周处死,采集样品。C57小鼠的实验方案与SD大鼠实验方案相同。结果表明:SD大鼠给药后,AEE对CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2的活性有一定的抑制作用(P2C8的活性有一定的诱导作用(P2D6、CYP2C9无显著差异(P>0.05);停药后,发现只有CYP2C19的活性没有恢复。而其余药酶活性都有一定的恢复,与正常组无显著性差异(P>0.05)。C57小鼠给药后,AEE对CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6的活性有一定的抑制作用(P2C8的活性有一定的诱导作用(P2C9无显著差异(P>0.05);停药后,发现只有CYP2C19的活性没有恢复。而其余药酶活性都有一定的恢复,与正常组无显著性差异(P>0.05)。

关键词：阿司匹林丁香酚酯人工胃肠液 caco-2cell 摄取与转运肝脏药物代谢酶

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