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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2011年第6期20卷 597-603页

作者：李良李载权李汉青毕姗姗许娇娇李博周田彦卢炜北京大学医学部药学院药剂学系北京100191 北京大学医学部基础医学院放射医学教研室北京100191 北京大学医学部天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

Clinical drug-drug interactions（DDIs） induced by cyp3A may reduce the exposure and pharmacological activity of cyp3A ***-regulation of cyp3A mRNA is often used to evaluate inductive effect of test compounds on cyp3A. A quantitative real time PCR assay was developed and validated for the absolute quantification of cyp3A1 and cyp3a2 *** primers of cyp3A1,cyp3a2 and GAPDH（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,as a house-keeping gene） were well *** relationship between threshold cycle（Ct） and logarithm of the concentrations of cyp3A1, cyp3a2 and GAPDH was linear ranged from 1 attomol/μL to 1×10~6 attomol/uL with great inter- and intra-assay reproducibility. This method was successfully applied to investigate the time courses of cyp3A1 and cyp3a2 mRNA induction in rat liver after 100 mg/kg dexamethasone（DEX） administration by intraperitoneal（i.p.） *** baseline levels of cyp3A1 and cyp3a2 mRNAs were 37.78 attomol/ug（total RNA） and 252.31 attomol/ug（total RNA）,***3A1 and cyp3a2 mRNA values increased gradually to their peak levels（19- and 8- fold ***） within 24 h and 42 h,respectively,and then returned to their baseline 60 h after DEX administration.

关键词： Real time PCR cyp3A1 cyp3a2 mRNA Dexamethasone Induction

佐米曲坦诱导雄性大鼠肝cyp3a2的作用机制

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药学学报 2017年第1期52卷 44-50页

作者：韩坤陆思洁曾苏余露山浙江大学药学院药物代谢和药物分析研究所浙江省抗肿瘤药物研究重点实验室浙江杭州310058

作者前期研究发现佐米曲坦(ZOL)对雄性大鼠肝中cyp3a2具有诱导作用,而对雌性大鼠没有诱导作用。阐明其机制对于研究ZOL的药物相互作用和个体化用药具有积极意义。由于生长激素(GH)与一些蛋白的性别差异性表达密切相关,因此,本研究探究了... 详细信息

作者前期研究发现佐米曲坦(ZOL)对雄性大鼠肝中cyp3a2具有诱导作用,而对雌性大鼠没有诱导作用。阐明其机制对于研究ZOL的药物相互作用和个体化用药具有积极意义。由于生长激素(GH)与一些蛋白的性别差异性表达密切相关,因此,本研究探究了ZOL对大鼠GH分泌的影响,以及其对脑垂体化学损伤大鼠模型肝中cyp3a2的诱导作用。结果发现,ZOL可以抑制正常大鼠体内血浆GH水平。与正常组大鼠的诱导结果不同,ZOL抑制了损伤组雄性大鼠肝中cyp3a2的表达。另外,ZOL对于雌雄原代肝细胞中的cyp3A1/2无明显诱导作用。进一步研究发现,给予ZOL后正常雄性大鼠肝中肝细胞核因子4α(HNF4α)的入核水平明显增加,而正常雌性大鼠、脑垂体化学损伤大鼠和大鼠原代肝细胞中HNF4α的入核水平无明显变化。结果表明,GH和HNF4α在ZOL性别差异性诱导cyp3a2的过程中发挥了重要的作用。

关键词：佐米曲坦 cyp3a2 性别选择性诱导生长激素肝细胞核因子4α

艾迪注射液对大鼠原代肝细胞中cyp1A2、cyp3a2酶活性的影响

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中成药 2018年第9期40卷 1920-1925页

作者：陆苑潘洁杨淑婷刘亭李勇军孙佳贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院贵州贵阳550004 贵州医科大学国家苗药工程技术研究中心贵州贵阳550004 贵州医科大学民族药与中药开发应用教育部工程研究中心贵州贵阳550004

目的评价艾迪注射液对大鼠原代肝细胞中cyp1A2、cyp3a2酶活性的影响。方法采用两步胶原酶循环灌流法分离大鼠原代肝细胞,建立体外肝细胞温孵体系,选择非那西丁、咪达唑仑分别作为cyp1A2、cyp3a2的探针药物,建立同时测定肝细胞中代谢物... 详细信息

目的评价艾迪注射液对大鼠原代肝细胞中cyp1A2、cyp3a2酶活性的影响。方法采用两步胶原酶循环灌流法分离大鼠原代肝细胞,建立体外肝细胞温孵体系,选择非那西丁、咪达唑仑分别作为cyp1A2、cyp3a2的探针药物,建立同时测定肝细胞中代谢物对乙酰氨基酚、α-羟基咪达唑仑的UPLC-MS/MS法。将阳性诱导剂奥美拉唑和苯巴比妥、不同浓度艾迪注射液、空白溶剂分别作用肝细胞2 d,给予探针药物孵育60 min后,测定各探针代谢物生成量,计算相对阳性对照活性,评价艾迪注射液对cyp1A2和cyp3a2酶活性的影响。结果艾迪注射液对大鼠原代肝细胞中cyp1A2、cyp3a2亚型酶的相对阳性对照活性均小于40%。结论艾迪注射液对大鼠原代肝细胞中cyp1A2、cyp3a2亚型酶活性无明显影响。

关键词：艾迪注射液 cyp1A2 cyp3a2 原代肝细胞 UPLC-MS/MS

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甘遂配伍甘草对大鼠肝脏cyp3a2影响

第四军医大学学报 2005年第10期26卷 951-953页

作者：代方国罗仁王宇光夏成云谭洪玲肖成荣赵永红高月南方医科大学中医系中医内科广东广州510515 军事医学科学院放射医学研究所药理毒理研究室北京100850 四川省南充市川北医学院附属医院四川南充637000

目的: 研究中药“十八反”中甘遂与甘草配伍对大鼠肝脏cyp3a2在mRNA水平、蛋白表达及酶活性方面的调控作用.方法: RT PCR检测大鼠肝脏cyp3a2mRNA水平;WesternBlotting检测大鼠肝脏cyp3a2蛋白表达;通过红霉素N 去甲基反应评价cyp3a2酶活... 详细信息

目的: 研究中药“十八反”中甘遂与甘草配伍对大鼠肝脏cyp3a2在mRNA水平、蛋白表达及酶活性方面的调控作用.方法: RT PCR检测大鼠肝脏cyp3a2mRNA水平;WesternBlotting检测大鼠肝脏cyp3a2蛋白表达;通过红霉素N 去甲基反应评价cyp3a2酶活性.结果: 在mRNA水平、蛋白表达、酶活性方面,甘遂单用组均高于其他组.结论: 甘遂、甘草可能存在基于药物代谢酶机制的药物间相互作用.

关键词：十入反 cyp3a2 药物相互作用

佐米曲坦诱导鼠肝cyp3a2作用机理和米格列奈体外代谢的研究

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佐米曲坦诱导鼠肝CYP3A2作用机理和米格列奈体外代谢的研究

作者：陆思洁浙江大学

学位级别：硕士

第一部分前期实验发现佐米曲坦对大鼠肝中cyp3A酶活性具有性别差异诱导作用,能选择性的诱导雄性大鼠肝中cyp3A,而对雌性大鼠肝cyp3A没有明显得诱导作用。这个结论是基于体外肝微粒孵育实验和体内咪达唑仑药代动力学的实验结果。大鼠肝... 详细信息

第一部分前期实验发现佐米曲坦对大鼠肝中cyp3A酶活性具有性别差异诱导作用,能选择性的诱导雄性大鼠肝中cyp3A,而对雌性大鼠肝cyp3A没有明显得诱导作用。这个结论是基于体外肝微粒孵育实验和体内咪达唑仑药代动力学的实验结果。大鼠肝脏中cyp3A亚型包括:cyp3A1、cyp3a2、cyp3A9和cyp3A18。其中cyp3A1和cyp3a2对药物代谢起重要作用。为进一步确证佐米曲坦对大鼠肝中cyp3A酶的性别差异诱导作用,我们用荧光定量PCR和Western blot的方法检测了经佐米曲坦诱导后雌雄大鼠肝中cyp3A1和cyp3a2的mRNA和蛋白水平的变化。结果发现佐米曲坦性别差异诱导cyp3A酶的原因是其性别选择性地诱导了cyp3a2而对cyp3A1的mRNA及蛋白水平无明显影响。通常认为PXR核受体是介导cyp3A基因调控的关键因子,但是其作用模式是否存在性别差异未见文献报道。查阅文献后我们发现cyp3a2在成年大鼠中的表达呈现性别差异,以雄性占主导。生长激素(GH)是许多性别差异性表达的cyp450包括cyp3a2的关键调控子。同时据报道佐米曲坦可以影响人体血浆中的生长激素水平。由此,我们推测生长激素介导了佐米曲坦诱导雄性大鼠肝中的cyp3a2。为了证实这一推测,我们首先用放射免疫(RIA)方法检测经佐米曲坦诱导后雌雄大鼠体内生长激素的变化。然后用2个GH缺陷的模型即脑垂体损伤大鼠和原代大鼠肝细胞重复佐米曲坦的诱导实验。并从cyp3A酶活性,mRNA和蛋白水平三个水平阐述实验结果。实验结果发现,佐米曲坦可以抑制正常大鼠体内血浆生长激素水平。与正常组的诱导结果不同的是,佐米曲坦不能诱导,相反的是抑制了损伤组雄性大鼠肝中的cyp3a2。另外佐米曲坦对于雌雄原代肝细胞中的cyp3A1/2无明显诱导作用。因此,我们初步认为生长激素介导了佐米曲坦诱导雄性大鼠肝中的cyp3a2。为进一步探究佐米曲坦性别选择性诱导cyp3a2的细胞内的分子机制。我们初步考察了与cyp3A调控相关的1个核受体(PXR)和2个转录因子(Stat5b、HNF4α)经佐米曲坦诱导后三个模型中的肝mRNA和蛋白及其入核蛋白水平的变化。结果发现佐米曲坦性别选择性地影响了正常组大鼠肝HNF4α的入核蛋白水平。但是,我们没有在原代肝细胞和损伤组大鼠中观察到这种性别选择性的作用,说明佐米曲坦对HNF4α的诱导可能受生长激素所影响。佐米曲坦性别选择性地诱导了正常组大鼠原代肝细胞及损伤组大鼠肝PXR的mRNA但对PXR蛋白及入核蛋白水平无影响。本部分实验结果显示佐米曲坦性别选择性诱导正常组雄性大鼠cyp3A酶活性的原因是因为它可以性别选择性地诱导雄性大鼠cyp3a2。生长激素、HNF4α可能参与了这个性别选择性诱导过程。第二部分米格列奈是一个治疗Ⅱ型糖尿病的新型钾离子通道的拮抗剂。我们首先确证了米格列奈的代谢产物的结构。确证的方法有:HPLC色谱图法、β-D-葡醛酸水解酶水解后HPLC图谱比较法和LC-MS/MS法。实验结果证明米格列奈微粒体孵育生成的代谢物米格列奈的酰基单分子葡萄糖醛酸结合物。然后我们采用各种亚型UGTs重组酶孵育实验、特征性底物相关性研究和抑制性研究来鉴定参与米格列奈葡萄糖醛酸化反应的代谢酶的种类。研究发现,在UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9和UGT287中,只有UGT1A3和UGT287对米格列奈具葡醛化的代谢活性。相关性分析研究和代谢抑制实验结果进一步证实了其正确性。其中相关性研究结果中,米格列奈在15个人肝微粒体中葡醛酸化活性和槲皮素的葡醛酸化活性的相关系数为0.806,和双氯芬酸的葡醛酸化活性的相关系数为0.704。抑制实验结果显示米格列奈的葡醛酸代谢活性能被槲皮素和双氯芬酸显著性抑制,半数抑制浓度(IC50)分别为28.9±3.76μmol·L和9.9±1.8μmol·L。上述实验结果表明米格列奈在人肝微粒体中的二相代谢产物为酰基单分子葡醛酸结合物,UGT1A3和UGT287是米格列奈的两种重要二相代谢酶。

关键词：佐米曲坦 cyp3a2 性别选择性诱导生长激素 HNF4α 米格列奈重组UGTs 人肝微粒体 UGT1A3 UGT2B7

栀子苷对大鼠肝指数、肝功能及肝脏微粒体中cyp3a2的影响

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中医研究 2010年第3期23卷 20-22页

作者：周淑娟李强刘卫红王又红河南中医学院河南郑州450008 河南中医学院第一附属医院河南郑州450000

目的:研究栀子苷对大鼠肝指数、肝功能及肝脏微粒体中cyp3a2在酶活性方面的影响,以期为探讨栀子苷致大鼠肝毒性提供实验依据。方法:用紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素cyp3a2含量,通过红霉素N-去甲基反应评价酶活性。结果:栀子... 详细信息

目的:研究栀子苷对大鼠肝指数、肝功能及肝脏微粒体中cyp3a2在酶活性方面的影响,以期为探讨栀子苷致大鼠肝毒性提供实验依据。方法:用紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素cyp3a2含量,通过红霉素N-去甲基反应评价酶活性。结果:栀子苷大剂量组对大鼠肝功能有损害;在酶活性方面,栀子苷小、中、大3个剂量组均高于空白对照组,差别有统计学意义(P<0.01),但栀子苷大剂量组明显低于小、中剂量组,差别有统计学意义(P<0.01)。结论:栀子苷具有肝毒性,且可能存在基于药物代谢酶机制方面的药物作用,此尚需进一步结合代谢方面研究,以便综合分析、阐明其作用机制。

关键词：栀子苷/药效学 cyp3a2 大鼠肝微粒体酶活性

大戟配伍甘草对大鼠肝功能及肝脏微粒体中cyp3a2的影响

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中国中医急症 2006年第9期15卷 1013-1015页

作者：夏成云高月周京国刘福赵淑芝川北医学院附属医院南充637000 军事医学科学院放射医学研究所北京100850

目的研究中药“十八反”中大戟与甘草配伍对大鼠肝功能和肝脏微粒体中cyp3a2在mRNA水平、蛋白表达及酶活性方面的影响。方法采用RT-PCR技术检测大鼠肝脏cyp3a2mRNA表达水平;利用Western-blot技术检测大鼠肝脏cyp3a2蛋白的表达;采用红霉... 详细信息

目的研究中药“十八反”中大戟与甘草配伍对大鼠肝功能和肝脏微粒体中cyp3a2在mRNA水平、蛋白表达及酶活性方面的影响。方法采用RT-PCR技术检测大鼠肝脏cyp3a2mRNA表达水平;利用Western-blot技术检测大鼠肝脏cyp3a2蛋白的表达;采用红霉素N-去甲基反应评价cyp3a2酶活性。结果大戟和甘草合用对大鼠肝功能损害最为严重;在mRNA水平、蛋白表达、酶活性方面,大戟组均高于空白组及其他各单用组。结论大戟、甘草可能存在基于药物代谢酶机理的相反作用,但需进一步结合代谢研究加以综合分析,阐明相反作用的机理。

关键词：十八反大戟甘草 cyp3a2 药物相互作用

慢性间断性低氧对大鼠肝脏cyp3A_2和cyp2E_1的影响研究

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中国药房 2006年第12期17卷 896-898页

作者：邹文菁汪炳华王韵陈丽达郑颖武汉大学医学院生物化学与分子生物学系武汉市430071

目的研究慢性间断性低氧对大鼠肝脏cyp3a2和cyp2E1的影响。方法将大鼠随机分为对照组、低氧3d组、低氧7d组、低氧14d组、低氧28d组,低氧处理结束24h后,常规腹腔注射麻醉,摘取眼球血液2ml制备血清,并测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬... 详细信息

目的研究慢性间断性低氧对大鼠肝脏cyp3a2和cyp2E1的影响。方法将大鼠随机分为对照组、低氧3d组、低氧7d组、低氧14d组、低氧28d组,低氧处理结束24h后,常规腹腔注射麻醉,摘取眼球血液2ml制备血清,并测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)、红霉素N-脱甲基酶(ERD)、苯胺羟化酶(ANH)活性;取新鲜肝组织以制备微粒体和提取核糖核酸(RNA),并以RT-PCR进行基因片段扩增以检测大鼠肝脏细胞色素cyp3a2、cyp2E1的mRNA表达水平。结果慢性间断性低氧对血清ALT、AST活性无明显影响;低氧7d后,大鼠肝脏ERD、ANH活性明显升高,28d时诱导率分别为155.5%、42.2%;同时,cyp3a2、cyp2E1mRNA的表达水平也分别增加了220.5%、102.8%。结论慢性间断性低氧能显著增加大鼠肝脏ERD、ANH活性,其机制可能与其在转录水平上提高肝脏cyp3a2和cyp2E1的基因表达水平有关。

关键词：慢性间断性低氧大鼠肝脏细胞色素 cyp3a2 cyp2E1 影响

鸡尾酒法评价石蒜对大鼠细胞色素P450酶活性的影响

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中国现代应用药学 2021年第20期38卷 2501-2504页

作者：李剑波陈毅芳张玮方俊杰祝大部鲁迎谢明华杭州市余杭区第一人民医院杭州311100

目的运用鸡尾酒法评价石蒜对细胞色素P450酶活性的影响。方法将大鼠随机分为对照组和石蒜低、高剂量组。对照组给予生理盐水,石蒜低、高剂量组大鼠灌胃给药0.5,1.0 g·kg^(-1)石蒜,连续给药15 d。然后第16天给予探针药物,UPLC-MS/MS检... 详细信息

目的运用鸡尾酒法评价石蒜对细胞色素P450酶活性的影响。方法将大鼠随机分为对照组和石蒜低、高剂量组。对照组给予生理盐水,石蒜低、高剂量组大鼠灌胃给药0.5,1.0 g·kg^(-1)石蒜,连续给药15 d。然后第16天给予探针药物,UPLC-MS/MS检测探针药浓度。结果与对照组对比,石蒜低剂量组和高剂量组的安非他酮AUC_((0-t))、C_(max)都显著升高(Pcyp2B1酶活性,诱导大鼠cyp2D1、cyp3a2和cyp1A2酶活性,稍有诱导大鼠cyp2C11酶活性的作用。

关键词：石蒜 cyp2B1 cyp2D1 cyp3a2 cyp1A2 UPLC-MS/MS

丹参⁃红花药对对心肌缺血大鼠cyp450酶活力和mRNA表达的影响

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中成药 2021年第3期43卷 782-786页

作者：王小平杜少兵白吉庆王鹏飞王金胡锦萍高速李娜陕西中医药大学药学院陕西咸阳712046 陕西中药基础与新药研究重点实验室陕西咸阳712046

目的探讨丹参⁃红花药对对心肌缺血大鼠cyp450酶活力和mRNA表达的影响。方法大鼠随机分为模型组、空白对照组、丹参⁃红花(3∶1)组、丹参⁃红花(2∶1)组、丹参⁃红花(1∶1)组,连续给药15 d后麻醉大鼠,取出肝脏,每组10只用于检测3种探针底物... 详细信息

目的探讨丹参⁃红花药对对心肌缺血大鼠cyp450酶活力和mRNA表达的影响。方法大鼠随机分为模型组、空白对照组、丹参⁃红花(3∶1)组、丹参⁃红花(2∶1)组、丹参⁃红花(1∶1)组,连续给药15 d后麻醉大鼠,取出肝脏,每组10只用于检测3种探针底物的浓度,其余10只用于实时荧光定量PCR(RT⁃PCR)测定cyp1A2、cyp2E1和cyp3a2 mRNA表达。结果与模型组相比,丹参⁃红花药对(3∶1,2∶1)组大鼠非那西丁、氯唑沙宗、咪达唑仑的代谢消除率降低(Pcyp1A2、cyp2E1和cyp3a2 mRNA表达水平升高(P2∶1)组大鼠cyp1A2、cyp2E1和cyp3a2 mRNA表达水平降低(P2∶1)可下调模型大鼠cyp1A2、cyp2E1和cyp3a2 mRNA表达,显著抑制酶活力,在3∶1比例下作用最强。

关键词：丹参⁃红花药对 cyp1A2 cyp2E1 cyp3a2 mRNA