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cyp3a5*3/*3影响肝S9组分cyp3a酶活性

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CYP3A5*3/*3影响肝S9组分CYP3A酶活性

硝苯地平探针高效液相色谱法测定大鼠肝微粒体cyp3a酶活性

第四届全国治疗药物监测学术年会

作者：李新新林浩铭耿庆山林秋雄劳海燕余细勇钟诗龙广东省人民医院(广东省医学科学院) 孙逸仙纪念医院广东省心血管病研究所

背景:细胞色素P450是重要的药物代谢酶,参与多种临床药物的生物转化。但是代谢酶活性个体差异较大,不同基因型,药物代谢速率不同。目的:探讨cyp3a5*3基因变异和cyp3a4启动子区基因变异对肝S9组分cyp3a酶活性的影响。方法:于2012年9月至2... 详细信息

背景:细胞色素P450是重要的药物代谢酶,参与多种临床药物的生物转化。但是代谢酶活性个体差异较大,不同基因型,药物代谢速率不同。目的:探讨cyp3a5*3基因变异和cyp3a4启动子区基因变异对肝S9组分cyp3a酶活性的影响。方法:于2012年9月至2013年9月从孙逸仙纪念医院收集40例患者的正常肝组织,采用TaqMan探针法检测cyp3a5*3的基因型,用PCR-测序法检测cyp3a4启动子区基因变异。采用睾酮探针高效液相色谱法（HPLC）检测cyp3a酶的活性,以6-0H睾酮与内标氢化可的松的峰面积之比代表cyp3a酶的活性。采用方差分析比较不同cyp3a5*3基因型间6-OH睾酮与内标氢化可的松的峰面积之比的差异。结果:40例肝组织,男26例,女24例,年龄的中位数是47.5,患者合并服用苯巴比妥类药或是合并乙肝,对肝S9 cyp3a酶活性无影响。cyp3a5*3野生纯合型（*1/*1）27例（67.5%）,突变杂合型（*1/*3）10例（25%）,突变纯合型（*3/*3）3例（7.5%）;野生纯合型（*1/*1）和突变杂合型（*1/*3）的肝S9 cyp3a酶活性均高于突变纯合型（*3/*3）,野生纯合型（*1/*1）低于突变杂合型（*1/*3）;经单因素方差分析和多重比较得知:突变杂合型（*1/*3）与突变纯合型（*3/*3）的肝S9 cyp3a酶活性有统计学差异（P=0.02＜0.05）。在cyp3a4启动子区1kb内没有检测到基因变异。结论:cyp3a5*3野生纯合突变显著影响肝S9组分cyp3a酶的活性。提示cyp3a5*3/*3可能影响经该代谢的药物疗效。由于在本研究中携带*3/*3的样本量较少,所以还需进一步扩大样本进行验证。

关键词： cyp3a5*3 肝S9组分 cyp3a酶活性药物代谢

来源： cnki会议评论

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烟台大学学报（自然科学与工程版） 2013年第2期26卷 119-122,156页

作者：王芳李艳丽郑文许卉烟台大学药学院山东烟台264005

以硝苯地平为探针药物,研究建立一种大鼠肝微粒体cyp3a酶活性定量测定的高效液相色谱方法,并优化色谱条件和肝微粒体样品预处理方法.在测定条件下,硝苯地平经cyp3a酶代谢转化为氧化硝苯地平,其色谱保留时间7.09min,无内源性物质干扰.方... 详细信息

以硝苯地平为探针药物,研究建立一种大鼠肝微粒体cyp3a酶活性定量测定的高效液相色谱方法,并优化色谱条件和肝微粒体样品预处理方法.在测定条件下,硝苯地平经cyp3a酶代谢转化为氧化硝苯地平,其色谱保留时间7.09min,无内源性物质干扰.方法的线性检测范围1.0～40.0μmol/L,定量下限1.0μmol/L,回收率94.03%～98.88%,日内、日间相对标准偏差均小于7.3%.方法学验证结果表明,该方法快速、灵敏、准确,具有良好的专属性、精密度和稳定性,适于生物样品中氧化硝苯地平的定量测定,可用于cyp3a酶活性评价及酶动力学研究.

关键词： cyp3a酶活性大鼠肝微粒体硝苯地平氧化硝苯地平高效液相色谱法

糖皮质激素类药物对学龄前儿童cyp3a酶活性的影响

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家庭生活指南 2019年第2期 116-116页

作者：祁瑞哲邢台医学高等专科学校第二附属医院

目的:糖皮质激素类药物对学龄前儿童cyp3a酶活性的影响。方法:本院在2015年5月—2017年5月收治了528例健康学龄前儿童为正常儿童组;68例支气管患儿据给药方案的差异分为雾化吸入组(31)例和静脉给药组(37例),分别运用了布地奈德1mg雾化... 详细信息

目的:糖皮质激素类药物对学龄前儿童cyp3a酶活性的影响。方法:本院在2015年5月—2017年5月收治了528例健康学龄前儿童为正常儿童组;68例支气管患儿据给药方案的差异分为雾化吸入组(31)例和静脉给药组(37例),分别运用了布地奈德1mg雾化吸入和甲泼尼龙。运用了高效液相色谱(RP-HPLC)测定儿童尿液氧化可的松和氢化可的松的质量浓度,通过两者的浓度比来判断cyp3a的酶活性。结果:正常儿童组、雾化儿童组、静脉给药组的cyp3a酶活性都是呈左偏态分布,三组的酶活性的差异具有统计学的意义(Pcyp3a酶活性有一定的影响,如果全身实用糖皮质激素药物可以改变没得活性。

关键词：糖皮质激素学龄前儿童 cyp3a酶活性

急性淋巴细胞白血病患儿cyp3a5基因多态性对柔红霉素代谢和不良反应的研究

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中国临床药理学杂志 2015年第6期31卷 443-446页

作者：黄珍童洪飞陈敏曾炜炜李原温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院血液科浙江温州325003 温州医科大学附属第二医院肝胆外科浙江温州325003

目的探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童cyp3a5基因多态性与cyp3a酶活性、柔红霉素的血浆药物浓度的关系。方法 36例初治ALL患儿用聚合酶链-限制性片段长度多态性方法及聚合酶链式反应(PCR)产物测序法检测cyp3a5*3基因型,实时定量PCR法测... 详细信息

目的探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童cyp3a5基因多态性与cyp3a酶活性、柔红霉素的血浆药物浓度的关系。方法 36例初治ALL患儿用聚合酶链-限制性片段长度多态性方法及聚合酶链式反应(PCR)产物测序法检测cyp3a5*3基因型,实时定量PCR法测定cyp3a5 mRNA表达水平。咪达唑仑探针法测cyp3a酶活性,并用高效液相色谱法测定柔红霉素浓度。结果不同基因型患儿的cyp3a5 mRNA表达水平差异较大;含cyp3a5*1等位基因的患儿cyp3a酶活性高于含*3等位基因者(Pcyp3a5 mRNA表达水平、cyp3a酶活性、柔红霉素血药浓度与cyp3a5*3基因多态性密切相关,并产生不同的药物不良反应。

关键词：个体化治疗 cyp3a5 基因多态性 cyp3a酶活性柔红霉素

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金雀异黄酮在体内对cyp3a活性的影响

中国临床药理学与治疗学 2011年第6期16卷 643-646页

作者：肖昌琼周宏灏湖南省郴州市第一人民医院北院中南大学临床药理研究所

目的：阐明金雀异黄酮在体内对细胞色素氧化酶P-4503A（cyp3a）活性的影响。方法：本试验采用双周期交叉临床试验。临床试验按照两阶段交叉方案进行。第一阶段随机分成的2组受试者随机给予金雀异黄酮片或安慰剂处理14 d,第15天给所有受... 详细信息

目的：阐明金雀异黄酮在体内对细胞色素氧化酶P-4503A（cyp3a）活性的影响。方法：本试验采用双周期交叉临床试验。临床试验按照两阶段交叉方案进行。第一阶段随机分成的2组受试者随机给予金雀异黄酮片或安慰剂处理14 d,第15天给所有受试者米哒唑仑探针药,经过14 d洗脱期后交叉重复试验,分别以0~36 h血浆中米哒唑仑的血浆曲线下面积、半衰期作为cyp3a的活性指标。HPLC测定其活性。服药后0~36 h血中咪达唑仑以及1＇-羟基咪达唑仑用HPLC-MS/MS方法测定。结果：经金雀异黄酮处理后,咪达唑仑AUC0-36 h明显降低[（144±55）***（126±40）***-1.h,P〈0.05],AUC0-∞显著降低[（209±57）vs（181±43）***-1.h,P〈0.05],Cmax显著降低[（49±20）vs（36±14）,P〈0.05]。结论：金雀异黄酮对体内cyp3a酶活性具有显著的诱导作用,应当关注经cyp3a代谢的药物与金雀异黄酮合用时可能发生的潜在的药物相互作用。

关键词：金雀异黄酮 cyp3a酶活性药代动力学

人参炔三醇对cyp3a介导的咪达唑仑不同羟化代谢影响的机制研究

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人参炔三醇对CYP3A介导的咪达唑仑不同羟化代谢影响的机制研究

作者：何芳南昌大学

学位级别：硕士

背景：前期通过固相萃取、色谱逐级分离、波谱分析及结构鉴定等多种技术手段，确定人参炔三醇(Panaxytriol, PXT)为对咪达唑仑不同羟化代谢通路产生差异影响的物质，即抑制其4-羟化代谢，而激活其1′-羟化代谢。本课题通过大鼠肝微粒... 详细信息

背景：前期通过固相萃取、色谱逐级分离、波谱分析及结构鉴定等多种技术手段，确定人参炔三醇(Panaxytriol, PXT)为对咪达唑仑不同羟化代谢通路产生差异影响的物质，即抑制其4-羟化代谢，而激活其1′-羟化代谢。本课题通过大鼠肝微粒、人肝微粒体及大鼠原代肝细胞代谢模型，探讨PXT对cyp3a介导的MDZ不同羟化代谢通路影响的机制。目的：通过肝微粒体体外代谢方法从酶多结合位点角度分析人参炔三醇对cyp3a酶动力学的影响;并通过测定大鼠原代肝细胞中cyp3a探针底物咪达唑仑不同羟化代谢情况，反应人参炔三醇对cyp3a酶活性的影响;最后RT-PCR实验测定cyp3a1/2mRNA的表达情况，综合分析人参炔三醇对cyp3a介导的MDZ不同羟化代谢通路的影响机制，为临床安全合理用药提供科学依据。方法： 1、PXT对大鼠及人肝微粒体中cyp3a介导的MDZ羟化代谢影响。 ①建立咪达唑仑在大鼠及人肝微粒体中的孵育方法及样品处理方法。建立温孵体系中咪达唑仑4-羟化及1′-羟化代谢产物的HPLC检测方法。 ②分析不同浓度人参炔三醇(0、0.5、1.0、2.0μg/ml)对肝微粒体中咪达唑仑不同羟化代谢酶促反应动力学参数的影响(Km、Vmax、CLint)。 2、PXT对大鼠原代肝细胞中cyp3a介导的MDZ羟化代谢影响。 ①建立大鼠原代肝细胞的分离及纯化方法。通过台盼蓝排斥实验测定肝细胞的活性及产率，运用光学显微镜观察肝细胞的显微结构。通过MTT实验测定MDZ、PXT对肝细胞的毒性作用，建立肝细胞样品中4-OH-MDZ及1′-OH-MDZ的LC-MS检测方法。分别从培养时间、肝细胞接种密度、底物浓度三个方面考察MDZ在大鼠原代肝细胞中4-羟化及1′-羟化代谢的酶促动力学特征。 ②研究cyp3a诱导剂地塞米松(Dexamethasone, DEX)、抑制剂酮康唑(Ketoconazole, KTZ)、实验组人参炔三醇(PXT)与MDZ在大鼠原代肝细胞中分别培养45min、4h、6h后，对MDZ4-羟化及1′-羟化代谢的影响。 3、PXT对大鼠原代肝细胞中cyp3a1/2mRNA表达的影响。 PXT与大鼠原代肝细胞分别培养45min、6h后，RT-PCR电泳检测PXT对大鼠原代肝细胞中cyp3a1/2mRNA表达的影响。结果： 1、PXT对大鼠及人肝微粒体中cyp3a介导的MDZ羟化代谢影响。 ①建立了高效灵敏的微粒体样品4-OH-MDZ及1′-OH-MDZ的HPLC检测方法，符合分析检测要求。 ②PXT抑制肝微粒体中MDZ的4-羟化代谢，激活其1′-羟化代谢。在RLM中，PXT浓度分别为0、0.5、1.0、2.0μg/ml时，4-OH-MDZ的酶动力学参数Vmax由0.72nmol/*** pro逐渐减小至0.51nmol/*** pro，Km由5.12μM逐渐增加至7.26μM。CLint=Vmax/Km，CLint由0.14逐渐减小至0.07ml/*** pro，4-OH-MDZ的酶动力学参数在HLM中也呈现相同的趋势。通过双位点模型求算RLM中1′-OH-MDZ酶动力学参数Vmax1由0.38增加至0.84nmol/*** pro，Km1由8.9降低至5.4μM，CLint(Vmax1/Km1)由0.04增加至0.16ml/*** pro，在HLM中PXT对MDZ的1′-羟化代谢表现出相同的激活效果。 2、PXT对大鼠原代肝细胞中cyp3a介导的MDZ羟化代谢影响。 ①建立了成熟稳定的大鼠原代肝细胞分离方法，肝细胞活力较高达85%，产率为(0.4-0.8)ｘ10/肝。建立了快速有效的肝细胞样品中4-OH-MDZ及1′-OH-MDZ的LC-MS检测方法，并且MTT实验确定MDZ、PXT浓度分别在1.0-40.0μM，0.5-20μg/ml范围内对肝细胞毒性较小。培养时间为0-120min，肝细胞接种密度为(0.75-3.0)ｘ10/ml，MDZ浓度为1-10μM范围内，4-OH-MDZ及1′-OH-MDZ代谢产物基本呈线性增加;MDZ浓度达到10μM时，4-羟化及1′-羟化代谢产物近似达到饱和，符合经典的酶动力学特征。 ②与肝微粒体实验结果一致，PXT(0、1.0、4.0、8.0μg/ml)与MDZ在大鼠原代肝细胞中共同培养45min后，对MDZ的不同羟化代谢产生差异作用，即抑制其4-OH代谢，激活其1′-羟化代谢。随着培养时间的延长，PXT对咪达唑仑4-羟化代谢的抑制作用增强，并且对1′-羟化代谢也表现出抑制作用，PXT(1.0、4.0、8.0μg/ml)与MDZ共同培养6h后，与空白组相比1′-OH-MDZ分别降低为82.3%、68.2%、59.0%。提示PXT可能对肝细胞中cyp3a酶代谢活性

关键词：肝微粒体咪达唑仑羟化代谢人参炔三醇 cyp3a酶活性机制

预测在儿童白血病患者治疗中依托泊苷的血药浓度

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中国临床药学杂志 2006年第5期15卷 309-311页

作者：唐跃年张健张顺国袁晓军顾龙君上海交通大学医学院附属新华医院药剂科上海200092 上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液科上海200092

目的采用一个简单的、实用的方法评价临床个体患儿体内cyp3a酶活性;预测儿童白血病患者体内依托泊苷血药浓度、药动学参数。方法采用HPLC测定药物浓度,一点法计算药物消除半衰期,尿样法测定体内cyp3a酶活性。结果儿童白血病患儿体内依... 详细信息

目的采用一个简单的、实用的方法评价临床个体患儿体内cyp3a酶活性;预测儿童白血病患者体内依托泊苷血药浓度、药动学参数。方法采用HPLC测定药物浓度,一点法计算药物消除半衰期,尿样法测定体内cyp3a酶活性。结果儿童白血病患儿体内依托泊苷药物浓度与cyp3a酶活性相关性较差,而其t1/2与个体在化疗前cyp3a酶活性变化的相关性较好。结论依托泊苷t1/2与儿童白血病患儿体内cyp3a酶活性有一定的相关性。

关键词：依托泊苷药物浓度药物消除半衰期白血病 cyp3a酶活性

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药物相互作用对环孢素A血药浓度的影响

中国药事 2006年第6期20卷 378-379,381页

作者：尹玉琴刘勇徐贵丽张云玲成都军区昆明总医院 650032 贵阳医学院药学院

环孢素A( Cyclosporine A,CsA)是由真菌的代谢产物中提取得到的含11个氨基酸的环状多肽,为肝药酶代谢的底物.其口服吸收慢而不完全,有明显的肠肝循环及个体差异,在体内主要经肝脏的cyp3a酶系(cyp3a酶系是存在于肝细胞内质网上的一组同工... 详细信息

环孢素A( Cyclosporine A,CsA)是由真菌的代谢产物中提取得到的含11个氨基酸的环状多肽,为肝药酶代谢的底物.其口服吸收慢而不完全,有明显的肠肝循环及个体差异,在体内主要经肝脏的cyp3a酶系(cyp3a酶系是存在于肝细胞内质网上的一组同工酶,是人肝脏中含量最丰富的P450亚簇.)代谢,自胆汁排除.

关键词：药物相互作用血药浓度环孢素A cyp3a酶活性代谢产物肠肝循环 CsA 口服吸收个体差异 P450

地塞米松上调大鼠小肠cyp3a及P—糖蛋白的表达

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中国药理通讯 2002年第4期19卷 54-54页

作者：夏雪雁乐江等武汉大学医学院药理学系，武汉430071