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Hepatic and intestinal biotransformation gene expression and drug disposition in a dextran sulfate sodium-induced colitis mouse model

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2020年第1期10卷 123-135页

作者： Xiaoyu Fan Xinxin Ding Qing-Yu Zhang Department of Pharmacology and Toxicology College of PharmacyUniversity of ArizonaTucsonAZ 85721USA Wadsworth Center New York State Department of HealthSchool of Public HealthUniversity at AlbanyAlbanyNY 12201USA

We examined the impact of gut inflammation on the expression of cytochrome P450(P450)and other biotransformation genes in male mice using a dextran sulfate sodium(DSS)-induced colitis model.Several P450 isoforms,including CYPIA,CYP2B,CYP2C,and CYP3A,were downregulated,accompanied by decreases in microsomal metabolism of diclofenac and nifedipine,in the liver and small intestine.The impact of the colitis on in vivo clearance of oral drugs varied for four different drugs tested:a small decrease for nifedipine,a relatively large decrease for lovastatin,but no change for pravastatin,and a large decrease in the absorption of cyclosporine A.To further assess the scope of influence of gut inflammation on gene expression,we performed genome-wide expression analysis using RNA-seq,which showed down-regulation of many CYPs,non-CYP phase-Ⅰenzymes,phase-Ⅱenzymes and transporters,and up-regulation of many other members of these gene families,in both liver and intestine of adult C57BL/6 mice,by DSS-induced colitis.Overall,our results indicate that gut inflammation suppresses the expression of many P450s and other biotransformation genes in the intestine and liver,and alters the pharmacokinetics for some but not all drugs,potentially affecting therapeutic efficacy or causing adverse effects in a drug-specific fashion.

关键词： Cytochrome P450 CYP Colitis Intestine Inflammatory bowel disease Drug metabolism Pharmacokinetics Gene expression

Quercetin Attenuates Benzo(α)pyrene-induced CYP1A Expression

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Biomedical and Environmental Sciences 2017年第4期30卷 308-313页

作者： Perepechaeva ML Seredina TA Sidorova YA Pivovarova EN Markel AL Lyakhovich VV Grishanova AY Institute of Molecular Biologv and Biophysics Novosibirsk 630117Russia Federal research center Institute of Cytology and Genetics Siberian Branch of Russian Academy of Sciences(SB RAS)Novosibirsk 630090Russia Novosibirsk State University Novosibirsk 630090Russia

We studied effects of nutrient quercetin on cytochromes＇ Р450 1А （CYP1A） activities （measured spectrofluorimetrically using 7-ethoxy-resorufin for CYP1A1 and 7-methoxy-resorufin for CYP1A2 as substrates）, on m RNA levels （measured by RT-PCR）, and on DNA-binding activities （evaluated by an electrophoretic mobility shift assay） of proteins regulating CYP1A expression in untreated and benzo（α）pyrene （Ba P）-treated rats. Wistar rats received quercetin, Ba P, or both once daily for 1-3 days. Quercetin did not influence CYP1A1 in untreated rats but inhibited Ba P-mediated CYP1A induction on the transcriptional level decreasing positive input （Ah R functional activity） and increasing negative input （Ah RR/ARNT expression and Oct-1 and C/EBP functional activities）.

关键词： CYP pyrene-induced CYP1A Expression Quercetin Attenuates Benzo

噻虫嗪对意大利蜜蜂6种CYP6AS基因表达的影响

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环境昆虫学报 2019年第5期41卷 1083-1088页

作者：施腾飞王安然王恒达王宇飞余林生安徽农业大学植物保护学院合肥230036 安徽农业大学动物科技学院合肥230036

细胞色素P450单氧酶(cytochrome P450 monooxygenase,CYP)是昆虫体内重要的解毒酶。 CYP 6 AS 亚家族基因特异性的存在于膜翅目昆虫中,一些特异性的 CYP 6 AS 基因已经被证实参与到蜜蜂对某些外源物质和杀虫剂的解毒和代谢过程中。本研... 详细信息

细胞色素P450单氧酶(cytochrome P450 monooxygenase,CYP)是昆虫体内重要的解毒酶。 CYP 6 AS 亚家族基因特异性的存在于膜翅目昆虫中,一些特异性的 CYP 6 AS 基因已经被证实参与到蜜蜂对某些外源物质和杀虫剂的解毒和代谢过程中。本研究主要探测了亚致死浓度噻虫嗪对意大利蜜蜂 Apis mellifera ligustica CYP单氧酶活性及 CYP 6 AS 亚家族基因表达水平的影响。首先测定了噻虫嗪LC 10 和LC 5 经口处理4日龄意大利蜜蜂后48 h CYP酶活性,然后应用荧光定量PCR技术检测了6种 CYP 6 AS 基因( CYP6AS3 ,CYP6AS4,CYP6AS5,CYP6AS10,CYP6AS14 和 CYP6AS15 )表达变化情况。结果表明,噻虫嗪LC 10 和LC 5 处理后,意大利蜜蜂CYP酶活性均极显著增加( P CYP6AS4 ,CYP6AS10 和 CYP6AS15 基因表达没有显著影响;LC 10 和LC 5 处理后 CYP6AS3 基因表达量显著增加( P CYP6AS5 基因上调表达( P CYP6AS14 基因的表达( P <0.01)。这为进一步探究蜜蜂对噻虫嗪的解毒机制提供了新的线索。

关键词：意大利蜜蜂噻虫嗪 CYP CYP6AS基因

Pharmacological blockage of CYP2E1 and alcohol-mediated liver cancer: is the time ready?

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Chinese Journal of Cancer Research 2013年第3期25卷 269-271页

作者： Sebastian Mueller Department of Medicine and Alcohol Research Center Salem Medical Center University of Heidelberg

Chronic alcohol consumption is a major risk factor worldwide affecting significantly both mortality and years of life lost （YLL）（1）. Ca. 5% of the western world show risky alcohol consumption and in some countries such as China a regional yearly increase of alcohol consumption of over 400% has been observed recently （2,3）. The liver is the major target organ of alcohol. According to the recently published ＇Global Burden of Disease Study 2010, liver cirrhosis and liver cancer are ranked at position 12 and 16 in the global deaths statistics （1）. Thus, in 2010, ca. 1 million people died from liver cirrhosis with one third directly attributable to alcohol. This is a considerable number when comparing with coronary heart disease with 7 million deaths and the leading cause of mortality. In central Europe, liver cirrhosis even ranks at the fourth position in YLL. Hepatocellular cancer （HCC） is now the most common fatal complication of patients with alcoholic cirrhosis. Moreover, it shows the second fastest increase of all tumors worldwide after kidney tumors and alcohol-associated HCC ranks on third position after HCCs caused by viral hepatitis B and C.

关键词： CYP Pharmacological blockage of CYP2E1 and alcohol-mediated liver cancer is the time ready time

基于红花花冠空间代谢组学和转录组学分析的黄酮类成分生物合成途径CtF3'H的功能验证

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基于红花花冠空间代谢组学和转录组学分析的黄酮类成分生物合成途...

作者：齐书艺中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

药用植物为人类提供了丰富的药物来源,黄酮类化合物是药用植物中重要的生物活性成分,具有包括抗缺血、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗抑郁、抗菌以及抗癌等多种药理活性。红花(Carthami Flos)是一味活血化瘀的重要传统中药,在现代医学中用于... 详细信息

药用植物为人类提供了丰富的药物来源,黄酮类化合物是药用植物中重要的生物活性成分,具有包括抗缺血、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗抑郁、抗菌以及抗癌等多种药理活性。红花(Carthami Flos)是一味活血化瘀的重要传统中药,在现代医学中用于预防和治疗心脑血管疾病。红花的药理活性成分主要是黄酮类化合物,如羟基红花黄色素A、Carthamin、山柰酚-3-O-芸香糖苷、山柰酚-3-O-葡萄糖苷,槲皮素葡萄糖苷、槲皮素等。不同红花品种的化学成分存在差异,而这些差异是否与其代谢途径合成酶功能的差异有关,有待进一步研究。本论文选取黄酮类化合物种类和含量有明显差异的红花2个品系,云南巍山红花(ZHH0119,桔黄色花,简称Y品系)和新红花7号(XHH007,白色花,简称W品系),利用LC-MS和DESI-MSI技术分析花冠不同部位(花冠裂片、花冠管、花蕊、子房)的黄酮类化合物种类和含量,并对花冠不同部位进行转录组学分析,筛选得到与2个品系黄酮累积差异相关联的细胞色素P450基因(CtF3’H),采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、亚细胞定位、酿酒酵母真核系统蛋白表达、烟草瞬时表达、红花转基因等方法,对CtF3’H的功能进行了验证。主要研究结果如下:1.对Y品系和W品系的红花花冠进行羟基红花黄色素A、Carthamin、山柰酚-3-O-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖苷等24种代谢物的LC-MS分析发现,Y品系含有羟基红花黄色素A、Carthamin,且槲皮素-3-O-葡萄糖苷、香豆酸含量较W品系高,但芹菜素、山柰酚、山柰酚-3-O-葡萄糖苷及山柰酚-3-O-芸香糖苷的含量较W品系低,W品系中未检测到羟基红花黄色素A及Carthamin,含有较高的山柰酚-3-O-芸香糖苷、山柰酚-3-O-葡萄糖苷、山柰酚和芹菜素,但槲皮素、槲皮素-3-O-葡萄糖苷含量低。Y品系花冠裂片中槲皮素-3-O-葡萄糖苷的相对峰面积是W品系花冠裂片中的200倍以上,同时W品系花冠裂片中山柰酚-3-O-葡萄糖苷相对峰面积是Y品系花冠裂片中的大约12倍,山柰酚-3-O-芸香糖苷相对峰面积是Y品系花冠裂片中的2倍,山柰酚-3,7-二-O-葡萄糖苷相对峰面积是Y品系花冠裂片中的120倍以上。2.进一步通过DESI-MSI检测红花花冠6个主要黄酮类化合物的空间分布情况发现,Y品系红花中检测到5种化合物:羟基红花黄色素A、山柰酚-3-O-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-芸香糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖苷-7-O-鼠李糖苷,其中羟基红花黄色素A主要分布于花冠管上端及花冠裂片中,柱头及子房未检测到,山柰酚-3-O-葡萄糖苷仅存在于花冠裂片中,槲皮素-3-O-葡萄糖苷及槲皮素-3-O-葡萄糖苷-7-O-鼠李糖苷从花冠裂片至花冠管上部均有分布;W品系红花中检测2种化合物:山柰酚-3-O-葡萄糖苷和山柰酚-3-O-芸香糖苷,这2种化合物在花冠裂片至花冠管上端以及柱头均有分布,其中柱头含量最高,花冠管下端及子房未见分布。3.对Y品系和W品系花冠裂片、花冠管、花蕊、子房进行转录组测序,共获得189.23 Gb Clean Data,以红花基因组Carthamus tinctorius(Saf.v1)为参考基因组,对测序得到的数据进行比对和组装,共得到转录本66122个,其中已知转录本35284个,新转录本30838个;共得到表达基因32791个,其中已知基因28031个,新基因4760个。对检测到的所有基因进行GO、KEGG、COG、NR、Swiss-Prot和Pfam蛋白数据库的功能注释,并统计注释到各个数据库上的基因数目,其中能共同注释在上述六大数据库的基因有10042个,占总基因的30.62%。4.对Y品系和W品系花冠不同部位(花冠裂片、花冠管、花蕊、子房)的基因群之间关系进行分析。相关性分析发现:Y品系花冠裂片与花冠管上部基因群相似,花冠管下部与子房基因群相似性高;W品系花冠裂片与花冠管相关性高;两个品系花蕊基因相关系数最高,花蕊中的基因群与其他部位相似性很低。Venn分析发现:两种花色所有部位共有的基因有14089个,占全部基因的65.33%,子房中特有的基因最多,而花冠裂片中特有的基因最少。PCA分析结果显示:2个品系相同的部位基因群聚集在同一个区域,Y品系花冠管上部和花冠裂片基因群聚集在一个区域,且离Y品系花冠裂片的基因群更近。5.对Y品系和W品系花冠不同部位的基因表达量差异进行分析。Y品系中表达量高于W品系的基因有1017个,Y品系花冠裂片表达量高于其他所有不同部位的基因有925个,Y品系花冠裂片中表达量高于W品系花冠裂片的基因有1623个,在Y品系花冠裂片中表达量高于除Y品系花冠管上部外其他所有部位的基因有1307个。对不同品系差异基因进行KEGG通路富集分析,发现Y品系表达量高于W品系的差异基因KEGG通路中苯丙烷合成通路、黄酮合成通路、异黄酮合

关键词：红花黄酮类化合物 CYP F3’H 功能验证

Subacute Effect of Decabromodiphenyl Ethane on Hepatotoxicity and Hepatic Enzyme Activity in Rats

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Biomedical and Environmental Sciences 2014年第2期27卷 122-125页

作者： SUN Ru Bao XI Zhu Ge ZHANG Hua Shan ZHANG Wei Beijing Institute of Disease Control and Prevention Tianjin Institute of Health and Environmental Medicine Tianjin Key Laboratory of Risk Assessment and Control for Environmental and Food Safety

Information regarding decabromodiphenyl ethane （DBDPE） effects on hepatotoxicity and metabolism is limited. In the present study, Wistar rats were given oral DBDPE at different doses. DBDPE induced oxidative stress, elevated blood glucose levels, increased CYP2B2 mRNA, CYP2B1/2 protein, 7-pentoxyresorufin O-depentylase （PROD） activity, and induced CYP3A2 mRNA, CYP3A2 protein, and luciferin benzylether debenzylase （LBD） activity. UDPGT activity increased with its increasing exposure levels, suggesting that oral DBDPE exposure induces drug-metabolizing enzymes in rats via the CAR/PXR signaling pathway. The induction of CYPs and co-regulated enzymes of phase II biotransformation may affect the homeostasis of endogenous substrates, including thyroid hormones, which may, in turn, alter glucose metabolism.

关键词： DBDPE Subacute Effect of Decabromodiphenyl Ethane on Hepatotoxicity and Hepatic Enzyme Activity in Rats CYP PROD LBD Figure

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新型近红外荧光探针的制备及在体成像应用

新型近红外荧光探针的制备及在体成像应用

作者：邱旭重庆大学

学位级别：硕士

近红外荧光成像是当下较为新颖且成本低、成像效果可控、高灵敏度、高通量的成像方式,在检测分子、细胞、动物等方面具备优势,且可以做到非侵入性对体内肿瘤细胞、组织等实时观察,本文拟基于近红外荧光染料CyB-NO引入功能化结构制备光... 详细信息

近红外荧光成像是当下较为新颖且成本低、成像效果可控、高灵敏度、高通量的成像方式,在检测分子、细胞、动物等方面具备优势,且可以做到非侵入性对体内肿瘤细胞、组织等实时观察,本文拟基于近红外荧光染料CyB-NO引入功能化结构制备光学性能优异、生物安全性高的近红外荧光探针,并进一步水溶性修饰,以满足科研领域及临床阶段的应用需求。本研究制备合成近红外荧光染料CyB-NO,引入马来酰亚胺结构,功能化构建具有靶向能力的新型近红外荧光探针CYP,并通过液相色谱、质谱、光谱、溶解性等评估表征近红外荧光探针。分别对近红外荧光染料CyB-NO及近红外荧光探针CYP通过聚乙二醇与牛血清白蛋白(BSA)水溶性修饰改造,通过凝胶电泳等方法进行验证其水溶性、荧光特性,再从细胞水平考察CyB-NO与CYP的细胞毒性及细胞内亚定位、示踪效果,最后在小动物水平考察CyB-NO、CYP体内急性毒性与小鼠全身、组织的荧光分布,构建肺癌移植瘤小鼠模型,考察CYP在体内的肿瘤蓄积效应。1.本研究荧光探针制备及表征结果表明,CyB-NO的纯度≥94%,CYP的纯度≥98%,CyB-NO与CYP的最大紫外吸收(λmax)分别为695 nm与710/764 nm,荧光发射波长(λem)分别为788 nm与794 nm,CyB-NO与CYP荧光成像效果良好且穿透能力较强。另外基于CyB-NO与CYP分别进行聚乙二醇及牛血清白蛋白水溶性修饰改造后的CyB-NO-PEG与CYP-BSA的λmax分别为715/760 nm与700nm,λem分别为790 nm与797 nm。2.生物安全性评估结果表明,CyB-NO浓度大于10μM,细胞毒性较大;CYP在含血清体系时,细胞毒性低,CYP-BSA生物安全性高,每只小鼠100μg成像剂量的CyB-NO与CYP对小鼠体重无影响,各脏器组织切片正常。3.成像及示踪效果评估表明,CyB-NO、CYP、CYP-BSA均在细胞质有高强度的荧光信号,CyB-NO、CYP、CYP-BSA在小鼠体内具备高强度荧光信号且持续时间久,荧光信号主要分布在肝肾等脏器。另外构建肺癌肿瘤小鼠模型进一步评估CYP的成像效果发现,CYP在肿瘤小鼠的肿瘤部位有高程度蓄积,有高强度荧光信号。综上所述,本研究制备合成的近红外荧光染料CyB-NO荧光特性优良、可水溶修饰、生物安全性略低。近红外荧光探针CYP具备优异荧光特性、安全、成像效果良好、可高程度聚集肿瘤组织等优点,可作为体内肿瘤诊断的靶向探针进行研发。

关键词：近红外荧光探针 CYP CYP-BSA 活体成像示踪

柑橘亲环蛋白基因家族的鉴定与生物信息学分析

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分子植物育种 2020年第9期18卷 2799-2813页

作者：李悦李雨婷罗峰湖南农业大学植物保护学院长沙410128

亲环蛋白(CYP)基因家族是一类含有CLD保守结构域的蛋白质,参与多种生物过程,在蛋白质运输、受体信号转导、mRNA剪接、细胞凋亡及生物与非生物胁迫的应激反应中发挥重要作用。目前,已在多种植物中对亲环蛋白基因家族进行了鉴定和分析,但... 详细信息

亲环蛋白(CYP)基因家族是一类含有CLD保守结构域的蛋白质,参与多种生物过程,在蛋白质运输、受体信号转导、mRNA剪接、细胞凋亡及生物与非生物胁迫的应激反应中发挥重要作用。目前,已在多种植物中对亲环蛋白基因家族进行了鉴定和分析,但未见柑橘CYP基因家族筛选和鉴定的报道。本研究从美国柑橘和中国甜橙中分别筛选出30个和32个亲环蛋白基因家族成员,根据结构域的不同,将62个成员分成7个亚家族。进化分析结果表明,具有相似结构域的基因聚在一起,表明亲环蛋白基因家族可能在物种分化前已经分化。在美国柑橘和中国甜橙CYP中均含有2个基因簇并筛选出26对同源基因。这些CYP基因在不同的组织中表达谱不同,7种组织中表达量最高的基因可能与免疫抑制、蛋白质运输、根系的生长及光调控功能相关,表明这些亲环蛋白可能在生物过程中起重要作用,本研究结果为进一步研究柑橘基因功能和进化提供科学依据。

关键词：柑橘 CYP 进化分析表达谱分析

质子泵抑制剂的CYP 2C19基因多态性在内科应用中研究进展

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中华医学杂志 2017年第48期97卷 3828-3830页

作者：罗雪婷韩燕燕于岩波李延青山东大学齐鲁医院消化内科济南250012 山东省临沂市罗庄区人民医院

自第一代质子泵抑制剂（PPI）上市以来，经过多年的临床实践，PPI已成为大多数酸相关性疾病预防和治疗的首选用药。相对其他抑酸药物，PPI具有疗效佳、不良反应轻、患者长期应用耐受性好、安全性较好等特点。

关键词：质子泵抑制剂基因多态性 2C19 应用 CYP 内科临床实践疾病预防