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ZNF644、GRM6和ctnnd2基因单核苷酸多态性与高度近视的相关性

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中华医学杂志 2014年第17期94卷 1289-1293页

作者：王惠芬杨梅苏舒康丽华朱蓉嵘施健管怀进南通大学附属医院眼科江苏省226001

目的探讨江苏汉族人群ZNF644、GRM6和ctnnd2基因与高度近视的相关性.方法采用病例-对照研究.研究对象包括无亲缘关系的114例高度近视患者（双眼眼轴长度≥26 mm）和132例健康对照个体（双眼眼轴长度均在22.0 ～24.0 mm）.样本来源于2... 详细信息

目的探讨江苏汉族人群ZNF644、GRM6和ctnnd2基因与高度近视的相关性.方法采用病例-对照研究.研究对象包括无亲缘关系的114例高度近视患者（双眼眼轴长度≥26 mm）和132例健康对照个体（双眼眼轴长度均在22.0 ～24.0 mm）.样本来源于2012年10月至2013年5月江苏省南通大学附属医院眼科中心的住院患者.本研究通过了南通大学附属医院伦理委员会审查.应用TaqMan MGB荧光探针方法检测ZNF644、GRM6和ctnnd2基因14个位点单核甘酸多态性（SNP）.Stata10.0软件进行统计分析.采用x2检验比较病例组和对照组之间等位基因及基因型频率分布是否有差异.结果 ZNF644-rs358695在病例组中稀有等位基因A的频率为41.2％,低于对照组中的50.8％,差异具有统计学意义（P=0.03）,提示等位基因A为保护基因.ZNF644-rs358693在显性模型中,基因型频率分布差异具有统计学意义（P=0.04）.ZNF644-rs358695在隐性模型中,基因型频率分布差异有统计学意义（P=0.02）.ZNF644的ACCG单倍体型在病例组和对照组中单体型频率差异有统计学意义（P=0.02）.GRM6和ctnnd2基因的9个SNP位点的等位基因及基因型频率分布在病例组和对照组间均无统计学差异.结论 ZNF644基因突变与高度近视存在关联,提示ZNF644基因在高度近视的发生发展中发挥着重要作用.

关键词：高度近视 ZNF644 GRM6 ctnnd2 单核苷酸多态性

ctnnd2缺失自闭症模型鼠生长发育的观察

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CTNND2缺失自闭症模型鼠生长发育的观察

作者：赵雨重庆医科大学

学位级别：硕士

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD),作为广泛性发育障碍的代表性疾病,受到了全世界的广泛关注。近二十年来,ASD的发病率不断増加,美国最新研究调查显示:每54个儿童就有一个患有ASD。ASD多发病于婴幼儿期,男女患病率大约为5... 详细信息

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD),作为广泛性发育障碍的代表性疾病,受到了全世界的广泛关注。近二十年来,ASD的发病率不断増加,美国最新研究调查显示:每54个儿童就有一个患有ASD。ASD多发病于婴幼儿期,男女患病率大约为5:1,其核心症状为言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板,并伴有不同程度的神经和精神发育迟滞。遗憾的是,目前除了早期的行为干预,没有任何有效治疗的方法和药物,关于ASD的发病机制仍然没能被完全的阐述清楚。ASD的发病有很大的异质性,部分患儿在出生后的前18个月内有发育迟缓的迹象,然而25%-40%的ASD患儿最初表现为正常的发育,直到18-24个月时才出现早期ASD的发育障碍。ASD的早发与退行性行为表现可能与大脑神经元树突发育障碍有关。人体大脑皮质是感觉分析的最高级中枢,不同的大脑区域功能定位不同。颞叶区主要对听觉、视觉、语言处理、心理活动等信号进行整合处理,对于ASD患儿的语言交流与人际交往等方面意义重大。海马体主要负责认知、学习、记忆、情绪、定向功能的调节,海马齿状回区主要与学习和空间记忆能力有关,这对于ASD患儿的空间识别、学习记忆等方面影响深远。连环蛋白δ2(Catenin delta 2,ctnnd2)位于人5号染色体短臂上,位于小鼠的15号染色体上,其编码的蛋白为δ-catenin,几乎完全在神经元中表达。δ-catenin的表达从胚胎第10天开始并在出生后第7天达到峰值。在成熟神经元中,δ-catenin定位于树突和树突棘,主要在大脑皮质,海马,嗅球中表达,在丘脑和小脑表达较少。研究者对13名ASD进行外显子组序列分析显示,ctnnd2与ASD密切相关,其功能缺失可能是限制树状突起形态形成和维持的主要因素。另外,也有研究表明δ-catenin与N-cadherin以及含有PDZ结构域的蛋白相互作用是调节神经元突触和树突棘发育和成熟的关键因素。但是,目前尚无文献报道ctnnd2缺失小鼠的生长发育特点以及随着年龄增长其大脑神经元树突变化情况。第一部分观察ctnnd2缺失小鼠生长发育规律及行为学改变目的:观察ctnnd2缺失小鼠早期生理发育和神经系统发育情况以及行为学变化。方法:1.采用逆转录-聚合酶链反应(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)确认小鼠基因型。2.分组:将出生后(Postnatal,PN)0天(d)的小鼠分为ctnnd2组和ctnnd2组。3.检测指标:(1)生理发育指标:小鼠的体重、身长、尾长变化情况;睁眼、牙齿萌出、腹部毛发长出、全身绒毛长出、全身黑毛长出、耳廓分离、张耳、睾丸下降阳性天数。(2)神经系统发育指标:转体、平面翻正、负趋地性、断崖回避、空中翻正、爬行、抓杆、听觉惊愕反射、视觉定位、夹尾反射阳性天数,以及归巢时间,PN15 d、PN30 d足展开距离。(3)行为学检测:三箱社交偏好实验、旷场实验、青年玩耍、Morris水迷宫实验。结果:1.在生理发育方面,与ctnnd2组相比,ctnnd2组小鼠在体重、身长、尾长等体格生长都较迟缓(P0.05)。2.在神经系统发育方面,与ctnnd2组相比,ctnnd2组小鼠转体、平面翻正、听觉惊愕反射的阳性天数均明显延迟(P0.05)。3.行为检测结果:(1)在三箱社交偏好实验(Three chamber sociability test)中,与ctnnd2组相比,第一阶段ctnnd2组小鼠在箱体1停留的时间更短(P2停留的时间更长(Pctnnd2组在箱体1停留的时间更长(P2(stranger2)嗅触时间更短(P2)在旷场实验中(Open field test),与ctnnd2组相比,ctnnd2组跨格总数明显减少(P0.05)。(3)青年玩耍实验(Juvenil play)中,与ctnnd2组相比,ctnnd2组社交互动时间明显降低(P0.05)。(4)Morris水迷宫实验(Morris water maze test)中,定位航行阶

关键词： ctnnd2 自闭症系谱障碍生长发育神经元树突

褪黑素改善ctnnd2敲除小鼠睡眠-觉醒障碍及其机制的初步研究

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褪黑素改善Ctnnd2敲除小鼠睡眠-觉醒障碍及其机制的初步研究

作者：徐蔓重庆医科大学

学位级别：硕士

自闭症谱系障碍(ASD)是一类广泛神经性发育障碍疾病的总称,临床表现主要有两个核心症状:早期社会交往和交流障碍、重复刻板行为。近年来,ASD的发病率一直呈上升趋势,预后差,对患者及其家庭生活质量的影响严重。ASD除核心症状之外,还伴... 详细信息

自闭症谱系障碍(ASD)是一类广泛神经性发育障碍疾病的总称,临床表现主要有两个核心症状:早期社会交往和交流障碍、重复刻板行为。近年来,ASD的发病率一直呈上升趋势,预后差,对患者及其家庭生活质量的影响严重。ASD除核心症状之外,还伴有许多共患病如运动障碍、睡眠异常、胃肠道紊乱、癫痫、感觉过敏和智力障碍等,这些共患病可能都加剧了ASD患者的行为异常。研究报道,大多数ASD患者都伴有一定程度的睡眠问题,最常见的睡眠问题是失眠(无法入睡或无法保持稳定的睡眠状态)和昼夜节律异常导致的睡眠-觉醒障碍。睡眠问题在正常儿童中,不仅会引发白天易怒、焦虑等情绪问题,更会对大脑的正常发育造成不良影响,导致学习记忆功能降低。而睡眠问题在ASD患者中引发的不良影响比在正常人中更加严重,除了情绪和认知发育的影响,还会加剧ASD患者的核心症状。然而对于ASD患者来说,睡眠问题往往没有得到足够的认识和重视,也没有有效的治疗措施。睡眠在动物模型上的一致性也为我们研究ASD患者的睡眠问题提供了机会,目前也已有很多对不同ASD模型小鼠睡眠问题的研究发现其的确伴有不同程度的睡眠问题,我们通过人类基因组测序筛选出一个自闭症风险基因ctnnd2,连环蛋白δ2(ctnnd2)位于人5号染色体短臂上,小鼠的15号染色体上,文献报道ctnnd2基因和自闭症高度相关,我们通过CRISPR/Cas9基因敲除技术对小鼠进行了ctnnd2基因敲除,并且前期实验结果已经证实ctnnd2基因敲除(KO)后小鼠表现出ASD核心症状并伴有学习记忆能力受损,但是ctnnd2是否参与睡眠的调节未见报道,ctnnd2 KO后是否诱发小鼠睡眠-觉醒障碍,并且应用睡眠调节剂褪黑素(MT)后能否改善其睡眠-觉醒障碍也缺乏实验证据。兴奋-抑制(E/I)失衡既是自闭症核心症状发生的病因假说之一,又是睡眠-觉醒障碍的病理机制之一,GABA能中间神经元对于睡眠的诱导以及维持至关重要。因此本文首先建立了ctnnd2 KO小鼠的自闭症模型,采用脑电(EEG))-肌电(EMG)记录来确定ctnnd2 KO模型鼠是否存在睡眠-觉醒障碍,以及褪黑素(MT)对ctnnd2 KO模型鼠睡眠的影响;在此基础上,本文又对全脑GABA能递质系统进行了初步评估,以筛选出GABA能系统改变最大的脑区作为靶向研究脑区,最终解析MT是否通过与靶向脑区GABA能神经元上MT-R结合,调控GABA能神经元突触传递效能,从而改善ctnnd2 KO小鼠睡眠-觉醒障碍的分子机制。第一部分MT改善ctnnd2 KO小鼠的睡眠-觉醒障碍目的:验证MT干预是否可以改善ctnnd2 KO小鼠的睡眠-觉醒障碍方法:1.采用聚合酶链式反应(PCR)确认小鼠基因型。2.采用EEG-EMG采集系统记录小鼠睡眠-觉醒状态。3.检测指标:(1)小鼠睡眠-觉醒结构中各时相的时间占比(2)小鼠睡眠-觉醒结构中各时相的发生次数(3)小鼠睡眠-觉醒结构中各时相的平均持续时间(4)小鼠睡眠-觉醒结构中各时相的EEG能谱分析结果:1 ctnnd2 KO小鼠存在睡眠-觉醒障碍(1)与野生型(WT)小鼠相比,KO小鼠觉醒(Wake)时间所占百分比增加(P2)KO小鼠进入REM睡眠的次数减少(P2 MT干预可以改善ctnnd2 KO小鼠的睡眠-觉醒障碍(1)与KO小鼠相比,MT干预后KO小鼠的REM睡眠时间所占百分比增加(P2)MT干预后,KO小鼠进入REM睡眠的次数增加(Pctnnd2 KO小鼠伴有明显的睡眠-觉醒障碍,主要表现为觉醒时间的延长,NREM和REM睡眠时间的减少和睡眠质量受损。而对其进行MT干预后,KO小鼠的睡眠-觉醒障碍得到了一定程度的缓解,主要表现为REM睡眠时间的增加、进入REM睡眠的次数增加、REM睡眠发生之后REM睡眠的平均持续时间增加和进入觉醒之后觉醒的平均持续时间减少;其睡眠质量没有明显改善。第二部分验证MT是否通过与GABA能神经元上MT-R结合,激活PI3K/Akt通路,增强GABA能神经元突触传递效能,从而改善ctnnd2 KO小鼠睡眠-觉醒障碍目的:探究MT改善Ctn

关键词：自闭症谱系障碍 ctnnd2 睡眠褪黑素

褪黑素改善ctnnd2缺失自闭症模型鼠核心症状的作用及其机制研究

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褪黑素改善CTNND2缺失自闭症模型鼠核心症状的作用及其机制研究

作者：王路义重庆医科大学

学位级别：硕士

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD)是一组起病于儿童生命早期,且伴随终身的神经发育障碍疾病,其男性患病率明显高于女性。ASD的核心症状包括:社交障碍(包含语言和非语言交流障碍)、兴趣狭窄和受限的、重复的行为。在过去的... 详细信息

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD)是一组起病于儿童生命早期,且伴随终身的神经发育障碍疾病,其男性患病率明显高于女性。ASD的核心症状包括:社交障碍(包含语言和非语言交流障碍)、兴趣狭窄和受限的、重复的行为。在过去的几十年中,ASD的患病率急剧上升,研究显示,美国儿童ASD患病率约为1.9%,全世界也有超过1%的人被诊断为ASD。因对ASD的发病机制知之甚少,且缺乏靶向治疗,ASD的社会成本日益增加,已成为全球性的公共问题。在哺乳动物中,前额叶皮层(Prefrontal cortex,PFC)是高级认知和社会功能的关键部位,在决策、情绪调节、注意力控制和工作记忆中起着重要作用,其动态变化与ASD的社会功能缺陷有关。ASD的病因包含遗传、免疫和环境因素,大多数ASD病例中遗传因素起着重要作用。研究显示,许多与ASD相关的基因突变会引起树突分枝减少、树突棘密度异常和形态缺陷,并在不同水平影响突触可塑性。研究表明,异常的神经元突触和树突棘形成参与ASD的发病机制。ctnnd2基因位于人染色体5p15.2上,位于小鼠染色体15 B2上,其编码的蛋白δ-连环蛋白(δ-catenin)属于p-120连环蛋白(p120-catenin,p120ctn)家族成员之一,主要在大脑皮层和海马神经元中表达。δ-catenin蛋白水平在小鼠胚胎期第13天开始上升,出生后第7天达到最高,成年时则下降到一定水平,且多分布在树突。δ-catenin对于成熟皮层树突和树突棘的维持至关重要。课题组前期已经成功建立ctnnd2基因缺失小鼠模型,并证实该小鼠存在ASD样行为。褪黑素(Melatonin,MT)是松果体分泌的主要激素,具有神经保护和调节昼夜节律的作用。研究发现,MT能改善ASD患者行为学异常,但MT影响ASD核心症状的具体机制,则少有报道。第一部分观察ctnnd2缺失小鼠ASD样行为及树突棘改变目的:验证ctnnd2基因缺失(ctnnd2)小鼠具有ASD样行为,观察其PFC神经元树突棘发育是否受损。方法:1.采用聚合酶链式反应(PCR)检测小鼠的基因型。2.分组:ctnnd2组和野生型(WT)对照组。3.行为学检测:三箱社交试验(PN50d)、青年玩耍试验(PN52d)、旷场试验(PN54d)。4.高尔基染色(PN56d):分析PFC神经元的树突棘密度和面积。结果:1.行为学检测结果(1)三箱社交试验中,与WT对照小鼠相比,在社会互动测试阶段,ctnnd2小鼠嗅触陌生鼠1的时间减少,在中间腔室停留的时间增加;在新事物偏好测试阶段,ctnnd2小鼠嗅触陌生鼠2的时间减少。(2)青年玩耍试验中,与WT对照小鼠相比,ctnnd2小鼠社交互动时间减少。(3)旷场试验中,与WT对照小鼠相比,ctnnd2小鼠的总跨格数、跨中央格数、直立数和攀墙数减少,发生自我捋毛行为的时间增加。2.高尔基染色结果:与WT对照小鼠相比,ctnnd2小鼠总树突棘密度、蘑菇状树突棘和短粗状树突棘的密度降低,同时蘑菇状树突棘和短粗状树突棘的面积减少,而丝状树突棘的密度和面积无明显变化。结论:ctnnd2小鼠具有ASD样行为,可作为ASD小鼠模型,其PFC神经元树突棘发育受损。第二部分MT对ctnnd2缺失小鼠ASD核心症状的改善目的:探究MT能否改善ctnnd2小鼠ASD核心症状,并为后续实验选出改善效果最明显的剂量。方法:1.采用聚合酶链式反应(PCR)检测小鼠的基因型。2.分组:ctnnd2组、野生型(WT)对照组、ctnnd2+5mg/kg MT(5mg/kg MT)组、ctnnd2+10mg/kg MT(10mg/kg MT)组和ctnnd2+50mg/kg MT(50mg/kg MT)组。***干预:从PN22d开始,连续28天以0.01ml/g体重进行MT灌胃给药。4.行为学检测:三箱社交试验(PN50d)、青年玩耍试验(PN52d)、旷场试验(PN54d)。结果:1.行为学检测结果(1)三箱社交试验中,与ctnnd2小鼠相比,在社会互动测试阶段,三种剂量MT组小鼠嗅触陌生鼠1的时间增加,5mg/kg MT组和50mg/kg MT组在中间腔室停留的时间减少;在新事物偏好测试阶段,10mg/kg MT组嗅触陌生鼠2的时间增加,5mg/kg MT组仅在中间腔室停留的时间减少。(2)青年玩耍试验中,与ctnnd2小鼠相比,5mg/kg MT组和10mg/kg MT组社交互动时间增加。(3)旷场试验中,与ctnnd2小鼠相比,10mg/kg MT组的总跨格数和跨中央格数增加,50mg/kg MT组的总跨格数增加。三种剂量MT组小鼠发生自我捋毛行为的时间减少。结论:三种剂量MT能不同程度地改善ctnnd2小鼠的ASD样行为,以10mg/kg M

关键词： ctnnd2 自闭症谱系障碍前额叶皮层褪黑素

自闭症风险基因ctnnd2在斑马鱼早期神经发育中的作用

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自闭症风险基因CTNND2在斑马鱼早期神经发育中的作用

作者：陈来强南昌大学

学位级别：硕士

自闭症(Autism Spectrum Disorder,ASD)又称孤独症,是一类典型的广泛性发育障碍,主要表现为言语和非言语交流障碍、社会交往障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为。目前自闭症的发病原因和致病机制不明,尚无针对核心症状的药物和治疗手段,多种... 详细信息

自闭症(Autism Spectrum Disorder,ASD)又称孤独症,是一类典型的广泛性发育障碍,主要表现为言语和非言语交流障碍、社会交往障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为。目前自闭症的发病原因和致病机制不明,尚无针对核心症状的药物和治疗手段,多种因素均可能导致自闭症,如遗传、环境、免疫、炎症等。自闭症有高度遗传性,已发现100多种密切相关基因,其中ctnnd2是近年来发现的自闭症风险基因之一,其在人类及小鼠发育早期已开始大量且特异表达于特定脑区。有研究表明ctnnd2与维持神经元形态以及调节突触形成有关,但其在早期神经发育中作用尚无报道。本课题以斑马鱼为模型,使用寡核苷酸Morpholino特异性敲减ctnnd2b,研究ctnnd2在早期神经发育中的作用,发现其造成了斑马鱼胚胎早期体节发育异常并导致体轴弯曲,且在发育过程中影响了WNT信号通中的Wnt3a及Axin2两个重要分子,另外ctnnd2b还影响了小脑中浦肯野细胞的发育。ctnnd2b敲减后的斑马鱼在第五至七天的行为均出现了运动距离降低,静息时间增加,探索欲下降的表现。本课题对于解释自闭症患者早期出现的神经细胞发育异常现象具有一定意义,并对WNT信号通路在自闭症中扮演着关键作用这一论点,提供了有力支持。本课题发现为研究ctnnd2b基因导致自闭症相关疾病的致病机理提出了新的思路,并为今后研究该基因开拓了新的视角。

关键词： ctnnd2 ctnnd2b 自闭症早期神经发育浦肯野细胞 WNT信号通路行为学