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csk-homologous kinase （Chk/Matk）： a molecular policeman suppressing cancer formation and progression

Frontiers in Biology 2015年第3期10卷 195-202页

作者： Gahana Advani Anderly C. Chueh Ya Chee Lim Amardeep Dhillon Heung-Chin Cheng Department of Biochemistry and Molecular Biology Bio21 Molecular Science and Biotechnology Institute University of Melbourne 30 Flemington Road Parkville Victoria 3010 Australia A CRF Chemical Biology Division The Walter and Eliza Hall Institute for Medical Research Royal Melbourne Hospital and Department of Medical Biology University of Melbourne Parkville Victoria 3052 Australia Peter MacCallum Cancer Research Institute St. Andrews Place East Melbourne Hctoria Australia

Aberrant activation of Src-family tyrosine kinases （SFKs） directs initiation of metastasis and development of drug resistance in multiple solid tumors and hematological cancers. Since oncogenic mutations of SFKs are rare events, aberrant activation of SFKs in cancer is likely due to dysregulation of the two major upstream inhibitors： C-terminal Src kinase （csk） and its homolog csk-homologous kinase （Chk/Matk）. csk and Chk/Matk inhibit SFKs by selectively phosphorylating the inhibitory tyrosine residue at their C-terminal tail. Additionally, Chk/Matk can also employ a non- catalytic inhibitory mechanism to inhibit multiple active forms of SFKs, suggesting that Chk/Matk is a versatile inhibitor capable of constraining the activity of multiple active forms of SFKs. Mounting evidence suggests that Chk/ Mark is a potential tumor suppressor downregulated by epigenetic silencing and/or missense mutations in several cancers such as colorectal and lung carcinoma. In spite of the potential significance of Chk/Matk in cancer, little is known about its structure and regulation. This review focuses on the mechanisms by which Chk/Matk expression and activity is downregulated in cancers. Specifically, we assessed the evidence demonstrating downregulation of Chk/Matk by epigenetic silencing and missense mutations in cancers. The other focus is the tumor suppressive mechanism of Chk/ Matk. The final focus of the review is on the clinical applications of the investigations into the mechanism of epigenetic silencing of Chk/Matk expression and the tumor suppressive mechanism of Chk/Matk; specifically we discussed how they can benefit the development of biomarkers for early diagnosis of cancers and specific SFK inhibitors for use as cancer therapeutics.

关键词： tumour suppressor protein tyrosine kinase Src-family kinases csk CHK/Matk colon cancer

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巴尔通氏体效应蛋白BepE干扰人源csk蛋白信号通路的结构与功能分析

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生物化学与生物物理进展 2018年第1期45卷 51-58页

作者：张柯刘清波胡永林王大成中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室北京100101 中国科学院大学北京100049

巴尔通氏体作为多种人类疾病的病原菌,可分泌多种毒力效应蛋白.其中的7个毒力效应蛋白BepA^BepG由一个Ⅳ型分泌系统VirB注入宿主细胞内,干扰宿主细胞的多种信号传递通路.在这7个效应蛋白中,BepD^F的N端含有特征的EPIYA基序.注入宿主细胞... 详细信息

巴尔通氏体作为多种人类疾病的病原菌,可分泌多种毒力效应蛋白.其中的7个毒力效应蛋白BepA^BepG由一个Ⅳ型分泌系统VirB注入宿主细胞内,干扰宿主细胞的多种信号传递通路.在这7个效应蛋白中,BepD^F的N端含有特征的EPIYA基序.注入宿主细胞后,这些EPIYA基序上的酪氨酸残基被宿主细胞中的SFK激酶磷酸化,磷酸化后的EPIYA基序可与宿主细胞中含SH2结构域的蛋白结合并干扰宿主细胞的SH2蛋白相关信号通路.在此之前,已经有多种病原菌的效应蛋白被发现含有EPIYA基序,并且通过磷酸化的EPIYA干扰哺乳动物宿主的SH2信号通路.这些毒性效应蛋白除EPIYA基序之外并没有明显的序列同源性.与此相应,在人类蛋白质组中目前只发现了6种含有EPIYA基序的蛋白,这个基序出现的频率显著低于基于随机预测的频率,这可能是在人类进化过程中含有EPIYA基序的蛋白会干扰正常信号通路传导而被淘汰.JAM-A是已报道的6个人体内EPIYA蛋白之一,它存在于人血小板中,可通过招募csk至血小板来避免血栓的形成.已有的报道证明了BepE可与人源csk相互作用,通过影响csk的功能进而干扰一系列信号通路.人源csk蛋白作为一个可以同时被来自于病原菌毒力蛋白和内源蛋白中磷酸化EPIYA基序识别并结合的分子,为我们研究并对比这两种含EPIYA基序的蛋白质对人类细胞中SH2信号通路的作用提供了一个理想的靶标.本文报道了csk与BepE及JAM-A2种磷酸化多肽复合物高分辨率晶体结构并分别测定其亲和力.csk与多肽复合物结构显示,csk与2种多肽结合方式相似,都是通过SH2结构域与磷酸化酪氨酸结合,多肽链垂直于SH2结构域中的β片层.SPR实验结果显示,来源于巴尔通氏体的BepE比人源JAM-A与csk亲和力高,这暗示毒力蛋白通过磷酸化的EPIYA基序以高亲和力结合人体内含SH2结构域的蛋白,进而干扰SH2蛋白所涉及的信号通路.

关键词：巴尔通氏体 BepE EPIYA csk 晶体结构

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Research on receiving method of Code Shift Keying(csk) signal

Research on receiving method of Code Shift Keying(CSK) signa...

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第十一届中国卫星导航年会

作者： Yaohui Chen Dun Wang Siyuan Chen Wencong Ma Dongjun Li Qijia Dong Space Star Technology Co. Ltd

Code Shift Keying(csk) modulation type can obtain a high information transmission rate while maintaining the correlation characteristics of the spread spectrum signal, and has been attracting attentio

关键词： csk DSSS Dual auxiliary Tracking threshold Data demodulation threshold BER

来源： cnki会议 cnki会议 cnki会议评论

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QAM-csk/SS： Multilevel Modulation Scheme for Enhancing Data Transmission Rate

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通讯和计算机（中英文版） 2012年第3期9卷 303-310页

作者： Nobuyoshi Komuro Kazuki Matsuura Shiro Sakata Graduate School of Advanced Integration Science Chiba University Chiba-shi 263-8522 Japan

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miR216a及其靶基因JAK2、csk在胰腺癌中的表达及临床意义

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世界华人消化杂志 2015年第34期23卷 5458-5464页

作者：赵银瑞张连峰赵萍周琳郑州大学第一附属医院消化内科河南省郑州市450052

目的:分析45例胰腺癌及其配对癌旁正常石蜡包埋组织中mi R216a的表达情况,检测m i R216a的作用靶基因J A K2、C S K的蛋白表达水平,并分析mi R216a及JAK2、csk蛋白表达水平与临床病理特征的关系,及其相关性.方法:锁定核酸原位杂交法测... 详细信息

目的:分析45例胰腺癌及其配对癌旁正常石蜡包埋组织中mi R216a的表达情况,检测m i R216a的作用靶基因J A K2、C S K的蛋白表达水平,并分析mi R216a及JAK2、csk蛋白表达水平与临床病理特征的关系,及其相关性.方法:锁定核酸原位杂交法测定胰腺癌及癌旁正常组织中mi R216a的表达,免疫组织化学法测定JAK2、csk蛋白的表达,并分析mi R-216a与JAK2、csk之间的相关性,及其与胰腺癌临床病理指标的关系.结果:锁定核酸原位杂交法测定的mi R216a在胰腺癌组织中的阳性表达率为37.8%(17/45),癌旁正常组织的阳性表达率为71.1%(32/45),差异具有统计学意义(?2=10.080,P0.05);JAK2、csk的表达均与胰腺癌的分化程度有关,而与患者年龄、性别、TNM分期,局部淋巴结转移、远处转移无关(P>0.05).结论:mi R216a在胰腺癌组织中表达下调,JAK2在胰腺癌组织中表达上调,csk在胰腺癌组织中表达下调,mi R216a可能通过靶向调节JAK2、csk的表达,对胰腺癌的发病起到抑制作用.

关键词：胰腺癌 miR216a JAK2 csk

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csk的类泛素化修饰在肿瘤发生中的作用

Csk的类泛素化修饰在肿瘤发生中的作用

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作者：崔楠上海交通大学

学位级别：硕士

SUMO(small ubiquitin-like modifier)化修饰(SUMOylation)是一种新发现的蛋白类泛素化修饰。自发现以来,SUMO化修饰已得到了大量的研究。其功能主要包括调控细胞周期、靶蛋白分子细胞定位/转运、信号转导通路、转录因子活性以及蛋白质... 详细信息

SUMO(small ubiquitin-like modifier)化修饰(SUMOylation)是一种新发现的蛋白类泛素化修饰。自发现以来,SUMO化修饰已得到了大量的研究。其功能主要包括调控细胞周期、靶蛋白分子细胞定位/转运、信号转导通路、转录因子活性以及蛋白质的相互作用等。csk是一种广泛表达的非受体型蛋白质酪氨酸激酶,它可以特异的磷酸化SFKs激酶家族抑制其激酶活性从而发挥抑癌的功能,而csk功能异常可导致c-Src激酶活性增强从而引起了肝癌、肺癌等肿瘤的发生发展。本课题拟研究鉴定csk存在SUMO化修饰,并探讨其在肿瘤发生发展中的作用。在本课题研究中,首先,在真核细胞以及原核表达体系中,我们均发现csk可以发生SUMO化修饰,K53是其主要的SUMO修饰位点。其次,我们对影响csk发生SUMO化修饰的因素进行研究,发现高氧在一定程度上可以抑制其SUMO化修饰,PIAS3作为其特异的SUMO E3连接酶可以显著的增强csk的SUMO化修饰,csk活性调控位点Ser364位的磷酸化不会影响其SUMO化修饰。为探究csk SUMO化修饰的生物学功能,在csk敲低的DU145细胞系中回复表达Vector、csk WT以及SUMO-csk,通过cck8、平板克隆实验,我们发现csk的SUMO化修饰可以部分回复csk导致的细胞生长抑制现象。为进一步探索csk SUMO化修饰的分子作用机制,在293T细胞体系中通过Co-IP的方法,我们检测了csk SUMO化修饰与Cbp的相互作用,结果显示,csk SUMO化修饰减弱其与Cbp的相互结合,并降低c-Src Y527的磷酸化水平,这和SUMO-csk稳转细胞系的生物学表型相一致。综上,我们的研究发现csk存在SUMO化修饰,该修饰阻碍csk与Cbp的结合从而减弱对c-Src的磷酸化抑制作用,促进了c-Src介导的肿瘤的发生发展。

关键词： csk SUMO化修饰 PIAS3 Cbp 肿瘤

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microRNA-216a及其靶基因JAK2、csk在胰腺癌中的表达及临床意义

microRNA-216a及其靶基因JAK2、CSK在胰腺癌中的表达及临床意义

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作者：赵银瑞郑州大学

学位级别：硕士

背景与目的胰腺癌是一种侵袭性极高的消化道肿瘤,其发病隐匿,诊断明确时往往已处于中晚期,并且治愈率极低,5年生存率仅有1-4%,预后差[1]。目前尚未发现一种能够准确判断胰腺癌的标志物。因胰腺癌恶性程度极高,且临床的诊治手段目前效果... 详细信息

背景与目的胰腺癌是一种侵袭性极高的消化道肿瘤,其发病隐匿,诊断明确时往往已处于中晚期,并且治愈率极低,5年生存率仅有1-4%,预后差[1]。目前尚未发现一种能够准确判断胰腺癌的标志物。因胰腺癌恶性程度极高,且临床的诊治手段目前效果均不佳,我们迫切需要发展诊治该肿瘤的新方法。随着分子生物学理论及技术的发展,在此领域内探讨胰腺癌的发病机理和探求新的诊断和治疗手段成为最近期间的热点。有最新研究表明胰腺癌的病程演化至少经历了20余年[2],如果能早于临床影像学提早诊断出胰腺癌,在早期就对其发展进行干预,将有可能从根本上使胰腺癌的治疗和预后得到一定程度的改观。目前据有关文献报道[3],许多种肿瘤标志物将被用于胰腺癌的诊断,但其特异性和敏感性都不太理想,尤其对于早期诊断意义较小。专家们对胰腺癌的研究,主要集中于在胰腺癌早期发病时发生变化的特殊的标志物方面及对分子生物学的研究方面。对于基因芯片技术,研究者可以进行多基因联合检测,可以提供新的方向在基因的诊断上;也可以快捷、高效地分析基因在胰腺癌标本中表达所具有的潜在价值,从而使它们在诊断疾病、判断预后以及制定治疗方案方面的应用价值得到确定[4]。随着国内外研究人员对恶性肿瘤越来越多的了解,发现miRNA(微小RNA)就是一种小分子,它与多种肿瘤的发生、发展关系密切。最近几年来,研究人员越来越重视对非编码RNA的研究,发现miRNA是一种很重要的非编码RNA;miRNAs由大小约21-23个碱基的单链小分子组成,是由Dicer酶加工单链RNA而成,而此单链RNA是由具有大约70个-90个碱基大小发夹结构组成[5-6]。Lin-4和let-7是最早发现的miRNA,最早发现于线虫中,随后在果蝇、植物、人类等多种生物中也逐渐发现和鉴别出数百种miRNA。在研究过程中,专家们发现miRNA与肿瘤的发生、发展有着密切的联系,大量研究表明[7],micro RNA调节靶基因的方式是抑制或降解靶基因miRNA的翻译来完成的;参与调节很多种生物学信号通路。miRNA参与到生命活动的各个环节,从细胞的生成到蛋白质的合成、能量的代谢,以及我们人体神经的传递等。因此寻求一种敏感性和特异性均相对较高的标志物将对胰腺癌的早期诊断和预后的判断产生重大意义。对miRNA进行深入的研究,有助于我们对癌症的提前的诊断,并且在疾病发现后进行积极有效的治疗上有很大的帮助。有研究发现[8-10]miR216a在胃癌、乳腺癌、前列腺癌等发病中起着重要的作用,而在胰腺癌中研究较少。有研究提示miR216a在胰腺癌中属于抑癌基因,本研究主要针对胰腺癌组织及癌旁组织,验证micro RNA-216a及其靶基因JAK2、csk在胰腺癌中的作用机制及临床意义。目的通过检测胰腺癌、癌旁正常石蜡包埋组织中miR216a的表达,检测miR216a的作用靶基因JAK2、csk的蛋白表达水平,探讨miR216a及JAK2、csk蛋白表达水平与临床病理特征的关系,及其相关性。方法收集郑州大学第一附属医院2011年3月至2014年11月间因胰腺癌行手术切除的石蜡包埋组织45例,并收集癌旁正常组织45例作为对照。按照3um厚度切片3um,HE染色,病理组织学诊断均为胰腺导管腺癌,所有病例术前均未接受放、化疗。应用锁定核酸原位杂交法测定64例胰腺癌及其配对的癌旁正常组织中miR216a的表达情况,免疫组织化学法检测JAK2、csk蛋白的表达情况,并分析三者之间的相关性,及其各自与胰腺癌临床病理指标的关系。采用SPSS17.0进行统计学分析,miR216a、JAK2、csk三者之间的关系应用Spearman相关分析法,检验水准a=0.05,Pcsk蛋白染色均定位于胞浆,阳性染色为呈棕黄色或棕褐色(附图GHI),在胰腺癌组织中及癌旁正常组织中的阳性表达率分别为17.8%(8/45)、73.3%(33/45),差异仍具有统计学意义(c2=27.999,P<0.05)。miR216a的表达水平与胰腺癌的TNM分期有关,而与患者性别、年龄、肿瘤分化的程度,局部淋巴结的转移、远

关键词：胰腺癌 miR216a JAK2 csk 锁定核酸原位杂交免疫组织化学

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csk—6140型数控车床

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电气传动 1974年第2期 63-72页

在毛主席“我们不能走世界各国技术发展的老路,跟在别人后面一步一步地爬行。我们必须打破常规,尽量采用先进技术,在一个不太长的历史时期内,把我国建设成为一个社会主义的现代化的强国。”光辉思想指引下,上海电子元件工业公司组织“... 详细信息

在毛主席“我们不能走世界各国技术发展的老路,跟在别人后面一步一步地爬行。我们必须打破常规,尽量采用先进技术,在一个不太长的历史时期内,把我国建设成为一个社会主义的现代化的强国。”光辉思想指引下,上海电子元件工业公司组织“数控车床会战组”(上海灯泡厂、上海无线电八厂、无线电模具厂、无线电专用机械厂、上海电容器厂、上海无线电十二厂、业余工业大学、复旦大学)经过一年时间的奋战,初步试制成功了csk6140型数控车床。目前已投入批量加工机械零件。

关键词：刀具补偿刀补 csk 插补可逆计数器加减法计数器波段开关齿隙补偿数控装置控制设备进给速度主轴变速数控车床数控机床

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csk—3163数控六角车床控制机

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自动化 1975年第2期 1-20页

csk-3163数控六角车床控制机,是在毛主席的“独立自主、自力更生”革命路线的指引下,高举“鞍钢宪法”伟大红旗,在批林整风运动的推动下,在中共沈阳市委的领导与组织下,由我所和沈阳第三机床厂、沈阳213机床电器厂、沈阳微电机厂、辽宁... 详细信息

csk-3163数控六角车床控制机,是在毛主席的“独立自主、自力更生”革命路线的指引下,高举“鞍钢宪法”伟大红旗,在批林整风运动的推动下,在中共沈阳市委的领导与组织下,由我所和沈阳第三机床厂、沈阳213机床电器厂、沈阳微电机厂、辽宁试验设备厂、410厂等单位组成科研、生产、使用三结合数控机床会战组,共同设计、试制成功的。数控六角车床的试制,是应发展我国航空工业之急需而提出的。遵照毛主席关于知识分子要坚持为无产阶级政治服务,为工农兵服务,与生产劳动相结合的指示,我们到沈阳213机床电器厂和沈阳第三机床厂与广大工人师付一起共同进行数控机的设计、试制工作。csk-3163数控车床的研制成功是毛主席革命路路的胜利,是“三结合”的丰硕成果。

关键词：六角车床转塔车床主轴脉冲发生器插补运算 csk 仿生装置控制机

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毫针针刺对SD大鼠腧穴筋膜组织csk、ATP和PCNA影响

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医学信息 2022年第3期35卷 168-171页

作者：胡铁汉李程司原成陈波张婷赖清贵州中医药大学针灸推拿学院贵州省第二人民医院中医科

目的研究毫针针刺对腧穴筋膜组织细胞骨架（csk）的调节作用及其对三磷酸腺苷（ATP）含量、增殖细胞核抗原（PCNA）表达的影响，为针刺作用原理提供新的实验证据。方法将16只SPF级SD大鼠，随机均分为空白组（n=8）和针刺组（n=8），... 详细信息

目的研究毫针针刺对腧穴筋膜组织细胞骨架（csk）的调节作用及其对三磷酸腺苷（ATP）含量、增殖细胞核抗原（PCNA）表达的影响，为针刺作用原理提供新的实验证据。方法将16只SPF级SD大鼠，随机均分为空白组（n=8）和针刺组（n=8），针刺组针刺中脘穴，捻转行针（60±3）次/min，共5 min，留针10 min，共操作3轮后出针，1次/d，连续3 d。术毕剪取以大鼠中脘穴的穴点为圆心、直径约0.5 cm区域的筋膜组织块。采用免疫组织化学法检测csk微丝（actin）、中间丝（vimentin）、微管（tubulin）和PCNA的差异变化，应用ELISA法检测组织中ATP的含量差异。结果针刺组的csk微丝、微管表达的平均光密度（Mean density,MD）均低于空白组（P0.05）；针刺组腧穴组织ATP含量及PCNA阳性细胞计数率均高于空白组（P<0.01）。结论毫针针刺可能通过细胞骨架通路，增强腧穴组织能量代谢和细胞活力，进而激发针刺治疗作用，是现代针灸医学研究的机理之一。

关键词：针刺力学信号传导 csk ATP PCNA

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