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Allogenic microglia replacement:A novel therapeutic strategy for neurological disorders

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Fundamental research 2024年第2期4卷 237-245页

作者： Yanxia rao Bo Peng Department of Laboratory Animal Science MOE Frontiers Center for Brain ScienceFudan UniversityShanghai 200032China Department of Neurosurgery Huashan HospitalInstitute for Translational Brain ResearchState Key Laboratory of Medical NeurobiologyMOE Frontiers Center for Brain ScienceMOE Innovative Center for New Drug Development of Immune Inflammatory DiseasesFudan UniversityShanghai 200000China Co-Innovation Center of Neuroregeneration Nantong UniversityNantongJiangsu 226001China

Microglia are resident immune cells in the central nervous system(CNS)that play vital roles in CNS development,homeostasis and disease pathogenesis.Genetic defects in microglia lead to microglial dysfunction,which in turn leads to neurological disorders.The correction of the specific genetic defects in microglia in these disorders can lead to therapeutic effects.Traditional genetic defect correction approaches are dependent on viral vectorbased genetic defect corrections.However,the viruses used in these approaches,including adeno-associated viruses,lentiviruses and retroviruses,do not primarily target microglia;therefore,viral vector-based genetic defect corrections are ineffective in microglia.Microglia replacement is a novel approach to correct microglial genetic defects via replacing microglia of genetic defects with allogenic healthy microglia.In this paper,we systematically review the history,rationale and therapeutic perspectives of microglia replacement,which would be a novel strategy for treating CNS disorders.

关键词： Microglia replacement Microglia replacement Microglia depletion Microglia-free niche csf1r

Clinicopathologic characterization and abnormal autophagy of csf1r-related leukoencephalopathy

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Translational Neurodegeneration 2019年第1期8卷 399-411页

作者： Wo-Tu Tian Fei-Xia Zhan Qing Liu Xing-Hua Luan Chao Zhang Liang Shang Ben-Yan Zhang Si-Jian Pan Fei Miao Jiong Hu Ping Zhong Shi-Hua Liu Ze-Yu Zhu Hai-Yan Zhou Suya Sun Xiao-Li Liu Xiao-Jun Huang Jing-Wen Jiang Jian-Fang Ma Ying Wang Shu-Fen Chen Hui-Dong Tang Sheng-Di Chen Li Cao Department of Neurology Rui Jin Hospital&Rui Jin Hospital NorthShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Department of Neurology Peking Union Medical College HospitalChinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College(CAMS&PUMC)Beijing 100032China Anhui University of Science and Technology School of Medicine Huainan 232001Anhui ProvinceChina Department of Pathology Rui Jin HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Department of Neurosurgery Rui Jin HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Department of radiology Rui Jin HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Department of Hematology Rui Jin HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Suzhou Municipal Hospital Suzhou 234000Anhui ProvinceChina Department of Neurology Shanghai Fengxian District Central HospitalShanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital South CampusShanghai 201406China

Background:csf1r-related leukoencephalopathy,also known as hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids(HDLS),is a rare white-matter encephalopathy characterized by motor and neuropsychiatric symptoms due to colony-stimulating factor 1 receptor(csf1r)gene mutation.Few of csf1r mutations have been functionally testified and the pathogenesis remains unknown.Methods:In order to investigate clinical and pathological characteristics of patients with csf1r-related leukoencephalopathy and explore the potential impact of csf1r mutations,we analyzed clinical manifestations of 15 patients from 10 unrelated families and performed brain biopsy in 2 cases.Next generation sequencing was conducted for 10 probands to confirm the diagnosis.Sanger sequencing,segregation analysis and phenotypic reevaluation were utilized to substantiate findings.Functional examination of identified mutations was further explored.results:Clinical and neuroimaging characteristics were summarized.The average age at onset was 35.9±6.4 years(range 24–46 years old).Younger age of onset was observed in female than male(34.2 vs.39.2 years).The most common initial symptoms were speech dysfunction,cognitive decline and parkinsonian symptoms.One patient also had marked peripheral neuropathy.Brain biopsy of two cases showed typical pathological changes,including myelin loss,axonal spheroids,phosphorylated neurofilament and activated macrophages.Electron microscopy disclosed increased mitochondrial vacuolation and disorganized neurofilaments in ballooned axons.A total of 7 pathogenic variants(4 novel,3 documented)were identified with autophosphorylation deficiency,among which c.2342C>T remained partial function of autophosphorylation.Western blotting disclosed the significantly lower level of c.2026C>T(p.r676*)than wild type.The level of microtubule associated protein 1 light chain 3-II(LC3-II),a classical marker of autophagy,was significantly lower in mutants expressed cells than wild type group by western blotting and immunofluorescence staining.Conc

关键词： Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids csf1r Autophagy Haploinsufficiency

生物信息学分析及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎炎症应答候选基因及分子机制

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安徽医科大学学报 2024年第4期59卷 581-589页

作者：张冬梅张妍楠秦建华欧三桃吴蔚桦西南医科大学附属医院肾病内科泸州646000 四川省肾脏疾病临床研究中心泸州646000

目的通过生物信息学方法及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎炎症应答候选基因及潜在的分子机制,为治疗ANCA相关性血管炎潜在炎症靶标提供科学的理论依据。方法从GEO数据库检索获得GSE108109芯片数据,利用r语言相关... 详细信息

目的通过生物信息学方法及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎炎症应答候选基因及潜在的分子机制,为治疗ANCA相关性血管炎潜在炎症靶标提供科学的理论依据。方法从GEO数据库检索获得GSE108109芯片数据,利用r语言相关程序包处理、分析并筛选出差异基因。利用DAVID在线网站进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体(GO)富集分析,并通过STrING网站构建炎症候选基因编码蛋白的相互作用网络。进一步通过mirWalk和DIANA-LncBase数据库预测并构建内源性竞争性rNA(cerNA)调控网络,并从网络中筛选出关键基因绘制rOC曲线。纳入西南医科大学附属医院确诊并经肾穿刺活检证实的ANCA相关性血管炎患者肾组织标本进行验证,以非ANCA相关性血管炎患者肾组织标本(IgA肾病、微小病变型肾病)为对照组。对收集到的肾组织标本进行免疫组化染色,并通过免疫组化染色半定量分析计算平均光密度,进一步验证生信分析筛选出的关键基因的表达情况,同时将关键基因的平均光密度值与炎症指标进行Pearson线性相关性分析。结果共筛选出差异表达基因846个,其中444个基因表达明显上调,402个基因表达明显下调。通过KEGG和GO富集分析获得了与炎症调控相关的重要差异表达基因,其中csf1r和TNFrSF1B为首次在ANCA相关性血管炎中报道的差异基因。同时构建了包括KCNQ1OT1-hsa-mir-125a-5p-TNFrSF1B在内的多条内源性竞争rNA(cerNA)调控轴。收集到ANCA相关性血管炎标本15例,IgA肾病标本6例,微小病变型肾标本3例。肾穿组织标本的免疫组化结果提示csf1r、TNFrSF1B在ANCA相关性血管炎肾组织表达较对照组均有升高,对ANCA组患者临床数据做Pearson相关性分析,得出csf1r的表达量与中性粒细胞计数含量呈正相关(r=0.587),TNFrSF1B的表达量和血清C反应蛋白含量呈正相关(r=0.646)。结论通过生物信息学的方法筛选出csf1r和TNFrSF1B等参与炎症调节的关键基因,构建了严密的cerNA调控网络,并通过免疫组化验证了csf1r和TNFrSF1B在ANCA血管炎中的表达较对照组升高。为深入探究ANCA相关性血管炎发生发展的炎症分子机制及发掘新的炎症治疗靶点提供科学的理论依据。

关键词： ANCA相关性血管炎生物信息学分析 csf1r TNFrSF1B 炎症内源性竞争rNA

csf1r通过mTOr调控慢性鼻窦炎伴鼻息肉的作用机制研究

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CSF1R通过mTOR调控慢性鼻窦炎伴鼻息肉的作用机制研究

作者：孙奇青岛大学

学位级别：硕士

慢性鼻窦炎(Chronic rhinosinusitis,CrS)是一种主要发生在鼻腔和副鼻窦粘膜的慢性炎症,持续至少12周。慢性鼻窦炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CrSwNP)的症状包括鼻塞、流鼻涕和嗅觉丧失。CrS虽然通常不危及生命... 详细信息

慢性鼻窦炎(Chronic rhinosinusitis,CrS)是一种主要发生在鼻腔和副鼻窦粘膜的慢性炎症,持续至少12周。慢性鼻窦炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CrSwNP)的症状包括鼻塞、流鼻涕和嗅觉丧失。CrS虽然通常不危及生命,但对患者的日常生活、工作和学习有严重的不良影响。尽管CrSwNP的药物治疗和手术治疗取得了进展,然而,CrSwNP的复发率仍然很高,并且CrSwNP的病理生理机制仍不清楚。集落刺激因子1受体(Colony stimulating factor 1 receptor,csf1r)也被称为巨噬细胞集落刺激因子受体(Macrophage colony-stimulating factor receptor,M-csfr)。csf1r可以通过两种配体,即集落刺激因子1(Colony stimulating factor 1,csf-1)和白细胞介素34(Interleukin-34,IL-34)进行激活。csf1r信号通路是巨噬细胞、骨髓细胞等生存、增殖和分化所必需的。此外,csf1r信号转导与许多疾病有关,并且可能是癌症、神经变性和炎症性骨病等疾病的治疗靶点。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOr)是蛋白激酶家族中的一员,属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶,它与其他蛋白质相互作用,并且在两种不同的蛋白质复合物(mTOr复合物1和mTOr复合物2)中充当核心成分,调控细胞的生长、增殖、运动、存活、蛋白质合成、自噬和转录等多个生理过程。此外,mTOr信号通路在许多重要的生物学事件中都发挥着至关重要的作用。然而,csf1r在CrSwNP中的作用机制,以及csf1r和mTOr在CrSwNP中的作用关系目前还没有相关研究报道。csf1r能否通过mTOr调控CrSwNP的发生发展是不明确的。目的:研究csf1r调控CrSwNP的作用机制。探究csf1r能否通过mTOr调控CrSwNP的发生发展。方法:在这项研究中,我们利用GEO数据库的基因表达微阵列和转录组测序数据集来探究CrSwNP的病理生理机制。我们选择CrSwNP患者的鼻息肉组织作为疾病组,正常患者组织作为对照组。使用r软件包limma和DESeq2进行基因表达差异分析。使用Wilcoxon非参数检验单基因csf1r的差异进行分析。基于csf1r基因的表达中位值将CrSwNP患者分为高和低表达组,使用r软件包cluster Profiler进行GO和KEGG富集分析。接下来,我们选取CrSwNP患者和对照组样本,通过rT-q PCr和Western blot检测csf1r和mTOr在转录和蛋白水平的表达。构建csf1r sh rNA慢病毒,敲低csf1r在鼻粘膜上皮细胞系(HNEp C)中的表达,同时构建csf1r过表达慢病毒,在HNEp C细胞中过表达csf1r。通过rT-q PCr、Western bolt实验检测慢病毒转染的HNEp C细胞中csf1r、mTOr的表达水平,同时利用rT-q PCr和ELISA检测细胞和细胞培养上清液中炎性细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)的表达和分泌水平。结果:1.在数据集GSE36830中鉴定到1291个差异表达基因,在数据集GSE136825中鉴定到1913个差异表达基因,并发现csf1r在CrSwNP中表达上调。2.富集分析揭示了高csf1r表达组中多个免疫和细胞信号通路的富集,包括免疫效应、T细胞信号通路、白细胞增生和趋化因子信号通路等。3.组织样本检测确认csf1r和mTOr在CrSwNP中高表达,并且两者的基因表达呈正相关。Western blot结果也表明,mTOr和磷酸化mTOr在CrSwNP中表达上调。4.在鼻粘膜上皮HNEp C细胞中,敲低csf1r导致csf1r和mTOr的表达降低,而过表达csf1r导致csf1r和mTOr的表达增加。5.敲低csf1r在HNEp C细胞中的表达能够降低鼻粘膜上皮细胞TSLP的分泌,而过表达csf1r则会增加TSLP的分泌。这些结果表明,csf1r在CrSwNP中的上调可能参与了上皮细胞的TSLP调控,进而影响炎症反应的发生。结论及意义:csf1r可能通过mTOr调控TSLP的分泌,促进CrSwNP的发生发展。这项研究为我们提供了新的见解,有助于我们更好地了解CrSwNP疾病的发病机制,并为今后的治疗研究打下基础。

关键词： csf1r mTOr TSLP 慢性鼻窦炎伴鼻息肉

黄鳝csf1r基因时空表达特征研究及功能验证

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黄鳝csf1r基因时空表达特征研究及功能验证

作者：仲旭晴上海海洋大学

学位级别：硕士

黄鳝(Monopterus albus),俗称鳝鱼,是我国重要的经济鱼类。黄鳝具有性逆转的特殊生物学特征,国内外对该方面的研究较多,而对其体色方面的研究较少。已有研究表明,不同体色黄鳝在生长速度、繁殖力和肌肉营养成分等方面均存在差异。根据... 详细信息

黄鳝(Monopterus albus),俗称鳝鱼,是我国重要的经济鱼类。黄鳝具有性逆转的特殊生物学特征,国内外对该方面的研究较多,而对其体色方面的研究较少。已有研究表明,不同体色黄鳝在生长速度、繁殖力和肌肉营养成分等方面均存在差异。根据本课题组前期对黄鳝不同体色群体进行全基因组关联分析,发现csf1r基因可能与黄鳝体色形成有关。而在斑马鱼中的研究发现,csf1r在维持黄色素细胞正常发育中是必不可少的,同时也对斑马鱼黑色条纹正常发育起到至关重要作用。本研究以黄鳝为研究对象,通过基因时空表达特征及CrISPr/Cas9基因编辑技术对csf1r在黄鳝体色形成中的功能进行初步探讨,主要研究结果如下:1.黄鳝csf1r基因的克隆和时空表达特征研究本研究采用rACEs(rapid-amplification of c DNA ends)技术克隆得到了csf1r基因的全长c DNA序列,对其编码蛋白进行生物信息学分析;采集黄鳝不同组织及不同发育时期样品,利用实时荧光定量PCr(q rT-PCr)方法检测csf1r基因在黄鳝不同组织、胚胎不同发育时期及3种体色黄鳝(黄黑斑鳝、碎花斑鳝和隐花斑鳝)皮肤中的相对表达量,分析该基因的表达特征。黄鳝csf1r全长c DNA序列长度为4430 bp(Gen Bank收录号:OP589303),其编码区长度为2937 bp,编码978个氨基酸,存在免疫球蛋白结构域和蛋白激酶催化结构域2个保守结构域。荧光定量PCr结果表明,csf1r基因在黄鳝脑、精巢、卵巢、肠、心、肾、肝、肌肉、皮肤和脾等组织中均有表达,在脾和心中表达量较高,其次是肾、皮肤和肌肉,卵巢中表达量最低;csf1r在胚胎眼晶体形成期开始大量表达,而显微观察发现该时期胚胎的躯干上开始有色素颗粒出现。以上结果表明csf1r基因可能不仅参与了黄鳝体色的形成,还与黄鳝非特异性免疫相关。2.黄鳝csf1r基因的功能验证以CrISPr/Cas9基因编辑技术构建csf1r基因缺失的黄鳝突变体。根据黄鳝csf1r基因序列,设计两个靶点合成sg rNA,体外切割实验结果表明sg rNA csf1r-87和csf1r-513两个靶点均能实现基因敲除。将合成的两个sg rNA分别与Cas9蛋白按1μL混合液中包含100 ng的g rNA、0.2μL的Cas9蛋白(1μg/μL)的比例混合,在二细胞期前通过显微注射至黄鳝受精卵。通过表型观察筛选出3条出现明显体表花纹缺失情况的黄鳝(命名为M1、M2和M3),M1和M3相较于M2体表花纹缺失更严重,出现大面积色素缺失,不能形成良好的条纹模式。提取野生型和3条突变体黄鳝的DNA及rNA,利用特异性引物进行PCr克隆和Sanger测序结果显示,不管在DNA水平还是m rNA水平,突变体黄鳝中均有多种不同的突变类型,包括碱基突变、小片段缺失、较大片段缺失和碱基插入等,其中绝大多数突变类型造成了csf1r基因移码突变,从而使得编码的蛋白出现异常。根据石蜡切片显微照片发现,野生型黄鳝皮肤具有明显的表皮层,表皮层中分布有大量粘液细胞,而突变体黄鳝的表皮层明显变薄,表皮层中的粘液细胞变少甚至几乎没有。综上所述,csf1r基因在黄鳝体表条纹模式的形成和免疫能力中发挥重要作用。

关键词：黄鳝 csf1r 时空表达分析体色免疫

csf1r基因突变致遗传性弥漫性球体细胞白质脑病1例

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中国神经精神疾病杂志 2019年第11期45卷 673-676页

作者：成红江赵豆豆王国印许丽娜杨丰兵贾龙斌山西医科大学附属晋城市人民医院神经内科晋城048000 山西医科大学附属晋城市人民医院风湿免疫科晋城048000

遗传性弥漫性球体细胞白质脑病(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids,HDLS)是一种罕见的成年发病的常染色体显性遗传脑白质病,外显率较高,临床表现多变,包括性格和行为改变、痴呆、抑郁、帕金森综合征、癫痫发作、... 详细信息

遗传性弥漫性球体细胞白质脑病(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids,HDLS)是一种罕见的成年发病的常染色体显性遗传脑白质病,外显率较高,临床表现多变,包括性格和行为改变、痴呆、抑郁、帕金森综合征、癫痫发作、运动障碍等[1-2],其病理特点主要为广泛的髓鞘丢失、轴突破坏及轴突球样体等[1,3]。据相关文献报告[4],集落刺激因子受体-1(colony-stimulating factor 1,csf1r)为该病致病基因。该病发病罕见,现将我院首诊的1例HDLS报告如下,以期增加临床医生对本病的认识。

关键词： HDLS csf1r 白质脑病基因突变

肝癌中csf1r基因甲基化检测及其与肝癌发生临床病理关系的分析

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肝癌中CSF1R基因甲基化检测及其与肝癌发生临床病理关系的分析

作者：崔斌南阳师范学院

学位级别：硕士

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages,TAM）是外周血单核细胞侵润到实体肿瘤组织中演变成的巨噬细胞,可分泌细胞因子、生长因子等物质刺激肿瘤细胞的生长和转移,在肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中发挥重要作用... 详细信息

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages,TAM）是外周血单核细胞侵润到实体肿瘤组织中演变成的巨噬细胞,可分泌细胞因子、生长因子等物质刺激肿瘤细胞的生长和转移,在肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中发挥重要作用。集落刺激因子-1受体（Colony stimulating factor-1 receptor,csf1r）是巨噬细胞表面受体,可接收集落刺激因子-1（Colony stimulating factor-1,csf1）,csf1/csf1r信号通路可调节巨噬细胞的分化和功能,在正常巨噬细胞转变为肿瘤相关巨噬细胞过程中发挥关键调控作用。目前对csf1r参与肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）发生分子机制的研究较少,尤其是csf1r启动子区域的DNA甲基化水平是否与肝癌发生相关尚不明确。本研究以160例HCC患者肿瘤组织和邻近的非癌组织（Adjacent non-cancerous tissues,ANT,简称癌旁组织）为研究对象。使用Illumina公司的Infinium HumanMethylation450 Bead Chip测序芯片,对160对样品进行了全基因组甲基化测序。通过数据分析筛选到大量在肝癌肿瘤组织与癌旁组织中DNA甲基化存在显著差异的基因。本研究以其中一个差异显著的基因csf1r为研究对象,对其启动子区域的甲基化水平在160对肝癌肿瘤组织与癌旁组织中的差异进行了深入分析。同时在肝癌肿瘤组织及癌旁组织中对csf1r基因的mrNA及蛋白水平的变化进行了研究。最后对csf1r基因启动子区域DNA甲基化水平与患者临床病理特征的关系进行了分析。以期获得csf1r基因启动子区域甲基化对HCC发生的潜在影响,为肝癌临床诊断标记物筛选提供理论依据。具体研究结果如下:1.患者临床病理特征分析。本研究选取160位肝癌患者进行研究,其中男性患者131名,女性患者29名。有饮酒习惯患者55名;同时患有糖尿病患者20名;同时患有高血脂患者37名;136位患者患病与乙型肝炎病毒相关;患有肝硬化的患者占到了总人数的88.8%。具多发性肿瘤者15人;肿瘤直径大于10cm者14人;发生包膜突破者108人;发生肿瘤坏死者29人。2.全基因组甲基化测序。提取160位肝癌患者的肿瘤组织以及癌旁组织的DNA,通过重亚硫酸盐处理,通过Illumina公司的HumanMethylation450 Bead Chip测序芯片进行全基因组甲基化测序。筛选到大量在肿瘤组织以及癌旁组织中DNA甲基化存在显著差异表达的基因,我们选择其中一个差异显著,且在巨噬细胞向肿瘤相关巨噬细胞转化过程中发挥关键作用的基因csf1r为研究对象进行深入分析。3.肝癌患者癌旁组织中的csf1r启动子区域甲基化水平显著高于HCC肿瘤组织。通过对csf1r启动子区域甲基化在160位肝癌患者的癌旁组织与肿瘤组织间甲基化水平进行差异分析,得到肝癌患者的癌旁组织与肿瘤组织在csf1r启动子区域甲基化上存在显著差异,且癌旁组织中的csf1r启动子区域甲基化水平显著高于HCC肿瘤组织（65.32 vs.57.26%,P＜0.0001）。4.癌旁组织中的csf1r启动子区域的甲基化位点具有潜在肝癌诊断生物位点意义。通过制作160个样品癌旁组织csf1r启动子区域甲基化位点的rOC曲线,通过计算线下面积,判断癌旁组织中csf1r启动子区域的甲基化作为生物标记位点的潜在价值。结果显示所有csf1r启动子区域的甲基化位点rOC曲线的线下面积均大于0.5,表明肝癌旁组织中csf1r启动子区域不同CpG位点的甲基化水平具有作为肝癌诊断生物标记物的潜在价值。5.csf1r在癌旁组织中的mrNA表达水平显著高于肿瘤组织。通过对课题组前期获得的肝癌患者转录组测序数据挖掘发现,csf1r在癌旁组织中mrNA的表达水平显著高于肿瘤组织。同时通过对TCGA中其他肝癌相关转录组数据的分析,得到了相同的结论。6.csf1r在癌旁组织中的蛋白表达水平显著高于肿瘤组织。通过取160位患者样本中的16对样本进行组织原位杂交,结果显示csf1r蛋白主要存在于细胞质中,且在癌旁组织中csf1r蛋白表达水平显著高于肿瘤组织。7.csf1r在癌旁组织中的表达与csf1r启动子区域的甲基化水平呈现出负相关关系。通过对TCGA数据库中其他肝癌患者数据的进一步挖掘,发现csf1r启动子区域的多个甲基化位点的甲基化水平与csf1r的表达都呈现出负相关关系。同时分析160位患者csf1r启动子临近区域的CpG甲基位点,发现其临近位点的甲基化水平与csf1r的表达也呈现出负相关关系。8.csf1r基因启动子区域DNA甲基化与肝癌临床病理特征相关性分析。分析160位患者的临床病理特征与癌旁组织中csf1r基因启动子区域DNA甲基化水平的相关性发

关键词：肝癌 csf1r 启动子 DNA甲基化临床病理特征

Preclinical and early clinical studies of a novel compound SYHA1813 that efficiently crosses the blood-brain barrier and exhibits potent activity against glioblastoma

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第12期13卷 4748-4764页

作者： Yingqiang Liu Zhengsheng Zhan Zhuang Kang Mengyuan Li Yongcong Lv Shenglan Li Linjiang Tong Fang Feng Yan Li Mengge Zhang Yaping Xue Yi Chen Tao Zhang Peiran Song Yi Su Yanyan Shen Yiming Sun Xinying Yang Yi Chen Shanyan Yao Hanyu Yang Caixia Wang Meiyu Geng Wenbin Li Wenhu Duan Hua Xie Jian Ding Division of Antitumor Pharmacology State Key Laboratory of Drug ResearchShanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China Department of Medicinal Chemistry Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China Department of Neuro-oncology Cancer CenterBeijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100070China Shanghai runshi Pharmaceutical Technology Co. Ltd.Shanghai 201218China Zhongshan Institute for Drug Discovery Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesZhongshan 528400China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Hangzhou Institute for Advanced Study University of Chinese Academy of SciencesHangzhou 310024China

Glioblastoma(GBM)is the most common and aggressive malignant brain tumor in adults and is poorly controlled.Previous studies have shown that both macrophages and angiogenesis play significant roles in GBM progression,and co-targeting of csf1r and VEGFr is likely to be an effective strategy for GBM treatment.Therefore,this study developed a novel and selective inhibitor of csfIr and VEGFr,SYHA1813,possessing potent antitumor activity against GBM.SYHA1813 inhibited VEGFr and csfIr kinase activities with high potency and selectivity and thus blocked the cell viability of HUVECs and macrophages and exhibited anti-angiogenetic effects both in vitro and in vivo.SYHA1813 also displayed potent in vivo antitumor activity against GBM in immune-competent and immune-deficient mouse models,including temozolomide(TMZ)insensitive tumors.Notably,SYHA1813 could penetrate the blood-brain barrier(BBB)and prolong the survival time of mice bearing intracranial GBM xenografts.Moreover,SYHA1813 treatment resulted in a synergistic antitumor efficacy in combination with the PD-1 antibody.As a clinical proof of concept,SYHA1813 achieved confirmed responses in patients with recurrent GBM in an ongoing first-in-human phase I trial.The data of this study support the rationale for an ongoing phase I clinical study(ChiCTr2100045380).

关键词： Small molecule inhibitor Glioblastoma VEGFr csf1r Angiogenesis Macrophage Tumor microenvironment Immune-checkpoint inhibitor

靶向csf1r嵌合抗原受体修饰的NK92MI细胞和T细胞对肿瘤相关巨噬细胞的影响

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靶向CSF1R嵌合抗原受体修饰的NK92MI细胞和T细胞对肿瘤相关巨噬细...

作者：张平苏州大学

学位级别：硕士

在过去的几十年里,癌症一直是危害我们人类健康的重大疾病,癌症的发病率和死亡率一直在不断的增加。近年来,作为肿瘤的治疗策略之一的肿瘤免疫治疗在临床上取得了重大的进展。但是,无论是内源性T细胞还是外源性T细胞都会受到肿瘤微环境... 详细信息

在过去的几十年里,癌症一直是危害我们人类健康的重大疾病,癌症的发病率和死亡率一直在不断的增加。近年来,作为肿瘤的治疗策略之一的肿瘤免疫治疗在临床上取得了重大的进展。但是,无论是内源性T细胞还是外源性T细胞都会受到肿瘤微环境的抑制,肿瘤微环境由于其免疫抑制特性,导致新一代免疫治疗技术应用于实体瘤时遇到归巢、免疫耐受等多重障碍。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的一个重要组成部分,在肿瘤的发生发展中扮演着关键而复杂的作用。它们通过分泌促肿瘤新生血管生成因子和生长因子来促进肿瘤的发展,同时还能释放免疫抑制性的细胞因子来抑制T细胞的功能与代谢。巨噬细胞分为M1型和M2型,肿瘤细胞能够将巨噬细胞募集并塑造成M2型巨噬细胞。相关研究表明,M2型肿瘤相关巨噬细胞的遍布已经与不良的预后联系起来。csf1r(巨噬细胞集落刺激因子1受体),它控制M2型巨噬细胞的生成、分化和功能,这继而支持肿瘤生长和转移形成并分泌免疫抑制性细胞因子,从而导致患者的不良预后。我们的研究就是以csf1r为靶点,构建两种能够特异性的识别人的csf1r分子的三代CAr(嵌合抗原受体),通过慢病毒转染的形式,将我们构建的CAr转染到NK92MI细胞和正常人的外周血T细胞上,形成CAr-NK92MI和CAr-T细胞,从而开展针对于表达csf1r分子的人为构建的细胞系和外周血的单核细胞的靶向杀伤试验。我们的体外试验结果证明了我们所设计的三代CAr具有较好的靶向特异性和细胞毒性。我们期望我们的CAr-NK92MI和CAr-T细胞能够特异性的杀伤肿瘤微环境中的M2型肿瘤相关的巨噬细胞,从而打破M2型肿瘤相关的巨噬细胞在肿瘤微环境中的抑制作用,进而改善肿瘤微环境。那么靶向csf1r的CAr-NK92MI和CAr-T有望成为联合其他抗体药物和靶点的新的细胞免疫治疗策略。

关键词： csf1r CAr-NK92MI CAr-T 肿瘤相关巨噬细胞细胞毒性