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第三军医大学学报 2020年第21期42卷 2107-2115页

作者：杨文波郝兰王志刚张荣贵重庆医科大学附属第二医院泌尿外科重庆400010 重庆医科大学附属第二医院超声分子影像重庆市重点实验室重庆400010

目的构建以creka肽修饰的包载多西他赛脂质体(creka-lipo-DTX),评价该药物传递系统体外靶向性和体外抗肿瘤效应。方法首先采用迈克尔加成反应合成靶向部分DSPE-PEG2000-creka,随后使用薄膜水化-超声法制备creka-lipo-DTX并对其基本表征... 详细信息

目的构建以creka肽修饰的包载多西他赛脂质体(creka-lipo-DTX),评价该药物传递系统体外靶向性和体外抗肿瘤效应。方法首先采用迈克尔加成反应合成靶向部分DSPE-PEG2000-creka,随后使用薄膜水化-超声法制备creka-lipo-DTX并对其基本表征进行评价;将PC-3细胞和RWPE-1细胞分别分为3组(n=3):空白对照组、PEG-lipo-DiI组和creka-PEG-DiI组,脂质体与细胞共孵育后,用激光共聚焦显微镜和流式细胞术分别对脂质体的细胞摄入进行定性和定量的分析,从而评价creka修饰脂质体对PC-3细胞的靶向性;将PC-3细胞分为4组(n=3):空白对照组、游离DTX组、PEG-lipo-DiI组和creka-PEG-DiI组,通过CCK-8法和Annexin V/PI双染色法评价该药物载体对PC-3细胞的增殖抑制效应。结果成功制备出creka肽修饰的载药脂质体(creka-lipo-DTX),其粒径为(130.37±1.44)nm,包封率为(91.93±4.64)%。该药物载体稳定性良好,体外释放结果显示其具有较好的缓释性。激光共聚焦显微镜和流式细胞术分析结果显示,与PEG-lipo-DiI组相比,PC-3细胞对creka修饰脂质体的摄取显著增加(Pcreka修饰脂质体的摄取差异无统计学意义(P>0.05);体外抗肿瘤实验结果显示,与游离DTX组和PEG-lipo-DTX组相比,creka-lipo-DTX组增强了多西他赛对PC-3细胞的杀伤作用(P<0.05),而且使PC-3细胞早期凋亡和晚期凋亡的数量均显著增加(P<0.05)。结论成功制备出一种具有长循环和肿瘤特异靶向特性的高效低毒的脂质体载药系统,体外可以特异靶向于PC-3细胞,提高了该载体的体外抗肿瘤效应。

关键词： creka肽前列腺癌脂质体靶向治疗

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具有LIFU响应性的磁导航仿生系统增强血栓靶向性的实验研究

具有LIFU响应性的磁导航仿生系统增强血栓靶向性的实验研究

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作者：方霓重庆医科大学

学位级别：硕士

第一部分仿生系统的制备及性质检测目的:制备一种可用于增强血栓靶向能力的仿生系统,并验证其基本的理化性质及稳定性。方法:1.仿生系统的制备:通过改良的两步脱溶法及碳二亚胺法制备以明胶(gelatin)为载体,含有Fe3O4及creka多肽的纳米... 详细信息

第一部分仿生系统的制备及性质检测目的:制备一种可用于增强血栓靶向能力的仿生系统,并验证其基本的理化性质及稳定性。方法:1.仿生系统的制备:通过改良的两步脱溶法及碳二亚胺法制备以明胶(gelatin)为载体,含有Fe3O4及creka多肽的纳米粒(Gel-FeO-creka)。用Di I将Gel-FeO-creka纳米粒染色后与LPS活化的RAW 264.7细胞分别孵育1、2、3和4 h,用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤收集细胞,得到仿生系统。2.仿生系统的性质检测:普通光学显微镜、透射电镜及扫描电镜观察其形貌和大小;用马尔文粒径仪检测其粒径、电位及稳定性;电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)计算其载铁量;采用流式细胞仪分析creka多肽的负载率;傅里叶红外证明creka多肽与明胶NPs连接后酰胺键的形成;激光共聚焦扫描显微镜(CLSM)观察creka多肽与明胶NPs的结合状态。在激光共聚焦显微镜(CLSM)、流式细胞仪和透射电镜(TEM)下观察制备样品的形态和大小。用低强度聚焦超声(LIFU)对制备的仿生系统辐照(1、2、3、4 W/cm)10分钟,用CAM/PI染色后,在CLSM下观察结果;对2 W/cm辐照后的仿生系统进行离心收集,在TEM和CLSM下观察结果。结果:普通光学显微镜、透射电镜及扫描电镜下,纳米粒呈球形,大小均匀,形状规则。其粒径大小为197.53±0.83 nm,分散系数为0.063±0.022,zeta电位为-6.61±0.76 m V;在连续8天的观察中纳米粒的粒径和电位未见明显改变;在不同p H值的溶液中,纳米粒的粒径和zeta电位变化无显著差异(Pcreka多肽在纳米粒上的携带率为64.75%,傅里叶红外结果证明酰胺键的形成,CLSM结果表明creka肽成功地与明胶NPs连接。CLSM和流式细胞仪结果显示,随着时间增加,越来越多的纳米粒被LPS激活的RAW 264.7细胞吞噬,4 h时被吞噬的纳米粒最多;透射电镜图像显示,黑点样纳米粒在RAW 264.7细胞质中积累。活/死染色结果显示,随着LIFU强度的增加,细胞的死亡率也随之增加;当LIFU强度为2 W/cm时,温度升高至39-40℃;TEM和CLSM结果显示,仿生系统经过2 W/cm辐照后释放的纳米粒呈规则的球形,大小约为200 nm,Fe3O4和creka肽仍然吸附在明胶纳米粒的表面。结论:该仿生系统成功装载Gel-Fe3O4-creka纳米粒,并在LIFU(2 W/cm,10 min)辐照下能够释放出完整的Gel-FeO-creka纳米粒,为后续在体外和体内对血栓靶向能力对探究奠定了基础。第二部分仿生系统在体外靶向血栓能力的研究目的:验证该仿生系统在体外靶向血栓成分及血栓凝块的能力。方法:通过细胞迁徙实验验证仿生系统靶向血小板炎性因子的能力:将3组仿生系统均匀混合在基础培养基中,然后加入上室;第一组加完全培养基于下室;第二组加完全培养液和血小板炎性因子IL-1于下室;第三组与第二组相同,但额外在下室底部置磁铁。最后将三组置于培养箱中孵育24 h,然后在显微镜下观察迁移细胞并计数。在体外通过冰冻切片验证仿生系统靶向血栓凝块的能力:在模拟的血液循环模型中加入不同处理的仿生系统并采用LIFU(2 W/cm2,10 min)辐照,设置循环时间为10分钟。血栓标本用4℃多聚甲醛固定后制作冰冻切片。最后利用CLSM对结果进行成像。用Image J软件分析各组的荧光强度。结果:细胞迁移结果显示,单独的仿生系统处理组几乎没有细胞迁移,仿生系统+IL-1处理组只有少量细胞成功穿透上腔膜,而仿生系统+IL-1+磁铁处理组细胞大量成功穿膜,三组间差异有统计学意义(Pcreka不与磁导航结合时,荧光信号低于其与磁体结合组;而仿生系统+磁铁+LIFU处理后的血栓和Gel-Fe3O4-creka与磁铁结合处理后的血栓两组的平均荧光信号强度无明显差异。结论:巨噬细胞的趋化和磁导航都可以增强给药系统对血栓的靶向能力。第三部分仿生系统在体内靶向血栓能力和生物安全性的研究目的:验证该仿生系统在体内靶向血栓的能力。方法:建立大鼠颈动脉血栓模型,评价体内靶向能力;通过鼠尾静脉分别注射靶向纳米粒、非靶向纳米粒、仿生系统,仿生系统用低声功率密度(2 W/cm2)的LIFU辐照10 min,另加注射生理盐水的大鼠作为假手术组。取颈动脉血栓段进行苏木精和伊红(H&E)染色,所有样本均由经验丰富的病理学家观察。另外分别在造模前、注射后15,30,45,and 60 min采集磁共振图像以及15,30,45,60,90,120 min采集活体荧光图像;注射后24 h,通过病理切片、血生化检测评价该仿生系统及靶向纳米粒的生物安全性。结果:病理切片结果显示,靶向

关键词：明胶 Fe3O4 creka肽仿生系统趋化 LIFU 巨噬细胞磁导航磁共振成像

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纤维蛋白显像剂131I-YSScreka肽的制备及对早期血栓定位的研究

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核化学与放射化学 2020年第3期42卷 150-154,I0002页

作者：刘敏申镐源马欢庞小溪霍焱赵光宇孙宏伟王荣福张春丽北京大学第一医院核医学科北京100034

合成了一种可特异性结合纤维蛋白-纤维连接蛋白的早期血栓显像剂131I-YSScreka肽(酪氨酸-(D)丝氨酸-(D)丝氨酸-半胱氨酸-精氨酸-谷氨酸-赖氨酸-丙氨酸),对其标记、SPECT显像及初步生物学性能进行研究。结果表明:YSScreka八肽在室温下通... 详细信息

合成了一种可特异性结合纤维蛋白-纤维连接蛋白的早期血栓显像剂131I-YSScreka肽(酪氨酸-(D)丝氨酸-(D)丝氨酸-半胱氨酸-精氨酸-谷氨酸-赖氨酸-丙氨酸),对其标记、SPECT显像及初步生物学性能进行研究。结果表明:YSScreka八肽在室温下通过氯胺-T法反应5min的标记率为(77.2±1.1)%(n=3),放射化学纯度为(90.0±3.1)%(n=3),体外稳定性较好。新西兰家兔SPECT显像显示在131I-YSScreka肽注射后20h血栓能较清晰地显像,血栓/血放射性比值为1.36。SD大鼠生物分布实验显示:20h131IYSScreka肽在血栓中的摄取率为(0.19±0.06)ID%/g(n=5),血栓/肌肉及血栓/血放射性比值分别为3.80和1.90。131I-YSScreka肽有可能作为早期血栓的显像剂,但其在血栓中的摄取率有待于进一步提高。

关键词： creka肽 131I 早期血栓

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