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RNA binding proteins:a common denominator of neuronal function and dysfunction

Neuroscience Bulletin 2014年第4期30卷 610-626页

作者： Epaminondas Doxakis Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience Center of Basic NeuroscienceBiomedical Research Foundation of the Academy of Athens Soranou Efesiou 4Athens 11527Greece

In eukaryotic cells, gene activity is not directly reflected by protein levels because mRNA processing, transport, stability, and translation are co- and post-transcriptionally regulated. These processes, collectively known as the ribonome, are tightly controlled and carried out by a plethora of trans-acting RNA-binding proteins （RBPs） that bind to specific cis elements throughout the RNA sequence. Within the nervous system, the role of RBPs in brain function turns out to be essential due to the architectural complexity of neurons exemplified by a relatively small somal size and an extensive network of projections and connections, Thus far, RBPs have been shown to be indispensable for several aspects of neurogenesis, neurite outgrowth, synapse formation, and plasticity. Consequently, perturbation of their function is central in the etiology of an ever-growing spectrum of neurological diseases, including fragile X syndrome and the neurodegenerative disorders frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis.

关键词： alternative polyadenylation cpeb ELAV fragile X syndrome FMRPalternative splicing amyotrophicFUS HU HuB HuC HuD HuR lateral sclerosis anti-Hu syndromeneuron neurodegeneration Nova-1Nova-2 paraneoplastic opsoclonus-myoclonus ataxia PTBP-2 PTBP-1 TDP-43 FTLD

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贝氏柯克斯体质粒效应蛋白cpeb调节细胞自噬的机制研究

贝氏柯克斯体质粒效应蛋白CpeB调节细胞自噬的机制研究

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作者：张家宁军事科学院

学位级别：硕士

贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii)是人畜共患病Q热的病原体,又称Q热立克次体,现归属于军团菌目柯克斯体科柯克斯体属,在其体外培养技术发明之前一直被认为是专性胞内寄生菌。C.burnetii主要通过气溶胶途径在人与动物间传播,且感染量极... 详细信息

贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii)是人畜共患病Q热的病原体,又称Q热立克次体,现归属于军团菌目柯克斯体科柯克斯体属,在其体外培养技术发明之前一直被认为是专性胞内寄生菌。C.burnetii主要通过气溶胶途径在人与动物间传播,且感染量极低。人感染C.burnetii后通常表现为流感样症状,伴有乏力高热等体征,多数情况下可自愈,但也可引发慢性和持续性感染,表现为肝炎、心内膜炎等症状,甚至死亡。C.burnetii也可感染家畜,造成畜牧业损失的同时也成为人的传染源。因此加强C.burnetii致病机制的研究,有助于为Q热的预防和控制提供新的思路和启示,具有重要意义。C.burnetii主要感染肺泡巨噬细胞,并在其内大量增殖。在感染期间C.burnetii可在宿主细胞内形成巨大的寄生囊泡,研究发现随着CCV的不断增大,细胞的自噬体也不断与CCV发生融合,CCV利用与自噬体的融合为C.burnetii扩大生存空间和提供生长所需的营养。同时促进细胞自噬也可促进C.burnetii的胞内生长,提示细胞自噬在C.burnetii感染中发挥的重要作用。C.burnetii在感染期间通过其Ⅳ型分泌系统分泌多种效应蛋白到宿主细胞质中,参与调控包括细胞自噬、凋亡等多种宿主细胞生命进程,为自身的感染和增殖提供有利的环境。质粒Qp H1是C.burnetii重要的毒力因子,其上编码多种效应蛋白。cpeb是质粒Qp H1上的基因cbua0013编码的效应蛋白,研究提示cpeb可能是质粒Qp H1上重要的效应蛋白,在C.burnetii胞内增殖中发挥着重要作用。因此本研究围绕效应蛋白cpeb展开,首先构建了cpeb的真核表达载体,探究了cpeb对细胞自噬水平的影响;然后以质粒Qp H1为模板构建穿梭载体,利用质粒相似不兼容原理构建了C.burnetii质粒缺失株和仅表达cpeb的质粒缺失株,通过检测不同菌株感染细胞和SCID小鼠后表型和毒力水平的差异,初步明确了效应蛋白cpeb的生物学功能;最后通过免疫共沉淀和共聚焦显微镜确认了cpeb与宿主蛋白Rab11a之间的相互作用,并探究了其相互作用的结构域以及Rab11a对贝氏柯克斯体感染和胞内生存的影响;此外还在实验室先前的研究基础上进一步研究了重要自噬调控蛋白ATG4B对C.burnetii胞内生存的影响。通过检测C.burnetii感染细胞后1～7 d蛋白表达水平,发现细胞被C.burnetii感染后自噬处于持续激活的状态。用巴佛洛霉素-A1或雷帕霉素处理感染了C.burnetii的细胞,结果发现促进自噬有利于C.burnetii的胞内生存,而抑制自噬则抑制了其胞内生存,提示细胞自噬在C.burnetii胞内增殖中发挥着重要作用。在Hela细胞过表达cpeb,利用GFP-LC3单荧光指示系统和Western blotting实验检测cpeb对细胞自噬的影响,结果显示cpeb过表达后细胞内GFP-LC3荧光呈明显聚集的点状分布,其荧光斑点的计数结果远高于对照组;且过表达cpeb后细胞LC3-Ⅱ的表达水平显著提高,说明了cpeb能够促进细胞自噬。通过参考国内外已有的遗传学操作方法,设计C.burnetii质粒穿梭载体并获得C.burnetii质粒缺失株(NMⅡpQGK)和仅表达cpeb的质粒缺失菌株(NMⅡpQGK-cpe B)进行细胞感染实验。结果发现与野生株C.burnetii相比,NMⅡpQGK感染细胞后细胞的自噬水平明显降低,菌株在THP-1细胞中的生长水平也显著下降;而NMⅡpQGK-cpe B感染细胞后细胞的自噬水平和胞内生存水平出现了一定的回升,表明cpeb可能通过促进细胞自噬进而促进C.burnetii的胞内生存。与野生株C.burnetii感染细胞后形成大CCV不同,NMⅡpQGK感染THP-1细胞后形成的CCV呈现出多而小的特点;NMⅡpQGK-cpe B菌株可以在一定程度上回补质粒缺失引起的细胞自噬和菌株胞内生长水平的降低,但却无法回补CCV同源融合的缺陷。在SCID小鼠感染实验中我们发现相比于野生株C.burnetii,NMⅡpQGK感染后的小鼠肝肿大、脾肿大水平下降,肝脏和脾脏的菌载量也有显著的下降;而NMⅡpQGK-cpe B的毒力则出现了一定的回升,说明表达cpeb可以在一定程度上回补质粒缺失所造成的C.burnetii毒力的下降。提示cpeb影响C.burnetii在SCID小鼠感染模型中的毒力,是C.burnetii重要的毒力因子。接下来对效应蛋白cpeb与宿主蛋白的相互作用进行了深入研究。通过亲和纯化串联质谱技术发现C.burnetii质粒效应蛋白cpeb可能与宿主自噬相关蛋白Rab11a存在相互作用。通过免疫共沉淀实验和激光共聚焦显微镜对其相互作用进行了验证。然后通过构建截短体和免疫共沉淀实验探究其相互作用的结构域,发现Rab11a与cpeb相互作用的结

关键词：贝氏柯克斯体 Q热 cpeb Rab11a 自噬 ATG4B

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cpeb蛋白在肿瘤中的研究进展

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临床合理用药杂志 2017年第14期10卷 179-181页

作者：周思欣卢灿荣李沛雨李晨陈凛解放军总医院外科临床部普通外科北京市100853

胞质聚腺苷酸化物结合蛋白（Cytoplasmic poly（A）denyla-tion element binding protein，cpeb）家族是一种序列特异性的RNA结合蛋白，最早发现于非洲爪蟾的卵母细胞中，调控非洲爪蟾卵母细胞发育过程中母源性mRNA的多聚腺苷酸化和翻... 详细信息

胞质聚腺苷酸化物结合蛋白（Cytoplasmic poly（A）denyla-tion element binding protein，cpeb）家族是一种序列特异性的RNA结合蛋白，最早发现于非洲爪蟾的卵母细胞中，调控非洲爪蟾卵母细胞发育过程中母源性mRNA的多聚腺苷酸化和翻译。随后的研究发现，cpeb蛋白与细胞周期、突触形成、学习和记忆等关系密切。

关键词： cpeb 肿瘤 microRNA

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朊蛋白疯牛祸魁立新功

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国外科技动态 2004年第1期 7-7页

作者：张华祝袁永康罗丹

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