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乙氧基血根碱靶向cip2a抑制SGC7901/DDP细胞增殖及活化自噬的作用机制研究

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中国中药杂志 2022年第21期47卷 5890-5899页

作者：万芳谭苗向雨晨刘雪文彭鹏刘莹湖北医药学院基础医学院湖北十堰442000 湖北医药学院武当特色中药研究湖北省重点实验室湖北十堰442000 湖北医药学院胚胎干细胞研究湖北省重点实验室湖北十堰442000

该文旨在探讨乙氧基血根碱(ethoxysanguinarine, Eth)对顺铂(cisplatin, DDP)耐药的人胃癌细胞的影响及其机制。选用SGC7901和DDP耐药的人胃癌细胞系SGC7901/DDP作为细胞模型;Western blot检测多药耐药相关蛋白在SGC7901和SGC7901/DDP细胞的表达水平;MTT实验检测DDP对SGC7901细胞和SGC7901/DDP细胞增殖的抑制作用;用增加浓度的Eth处理SGC7901和SGC7901/DDP细胞后,通过MTT实验检测Eth对SGC7901和SGC7901/DDP细胞增殖的影响;通过台盼蓝拒染实验、克隆形成实验和共聚焦高内涵成像分析系统检测Eth对SGC7901/DDP细胞增殖能力的影响;DAPI染色、Anne-xin V-FITC/PI染色流式细胞术检测Eth对SGC7901/DDP细胞凋亡的影响;GFP-LC3转染实验检测Eth对SGC7901/DDP细胞自噬的影响;Western blot检测凋亡相关蛋白caspase-9、caspase-3和PARP的表达、自噬相关蛋白LC3-Ⅱ的表达、多药耐药蛋白P-gp的表达、mTORC1下游关键效应子(mTOR、P70S6K、4E-BP1)的蛋白及磷酸化水平、cip2a和Akt的蛋白及磷酸化水平;通过RT-qPCR分析Eth处理24 h后,SGC7901/DDP细胞中cip2a的mRNA水平;在SGC7901/DDP细胞中,瞬时转染pcDNA3.1-HA-cip2a,过表达cip2a,并用Eth处理,通过MTT实验检测对SGC7901/DDP细胞增殖的影响,通过Western blot检测相关蛋白的表达变化;通过分子对接分析Eth与cip2a的作用位点;进一步通过靶点稳定性药物亲和反应试验检测Eth与cip2a的结合稳定性;SwissADME预测Eth的药代动力学性质和类药活性。结果表明SGC7901/DDP细胞对Eth的敏感性更高,Eth在低剂量下能够显著抑制SGC7901/DDP细胞的增殖及克隆形成,并改变SGC7901/DDP细胞的形态、圆度、面积。Eth处理组的细胞核明显皱缩,细胞凋亡率显著增加;Eth能下调caspase-9、caspase-3蛋白前体的表达,促进PARP切割,表明Eth诱导SGC7901/DDP细胞发生凋亡;Eth处理组细胞的GFP-LC3呈斑点化聚集;Eth能促进自噬相关蛋白LC3-Ⅱ的表达上调,表明Eth活化SGC7901/DDP细胞自噬;Eth能抑制多药耐药相关蛋白P-gp的表达;Eth下调mTORC1下游关键效应子p-mTOR、p-P70S6K和p-4E-BP1的表达水平,降低cip2a的表达水平及下游Akt的磷酸化水平并升高PP2A的活性且Eth对SGC7901/DDP细胞中cip2a的表达水平无显著影响;过表达cip2a能拮抗Eth处理对SGC7901/DDP细胞增殖的抑制和自噬的活化作用;分子对接模拟发现Eth与cip2a具有结合作用;靶点稳定性药物亲和反应实验结果显示Eth与cip2a存在直接结合;SwissADME模拟结果显示Eth具有潜在的类药活性。以上结果表明Eth通过下调cip2a/PP2A/mTORC1信号通路,抑制SGC7901/DDP细胞增殖,诱导凋亡,活化自噬。该研究为治疗顺铂耐药的胃癌提供新型靶点。

关键词：乙氧基血根碱胃癌 cip2a 自噬 mTORC1 凋亡

cip2a和c-Myc在肾透明细胞癌中的表达及意义

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CIP2A和c-Myc在肾透明细胞癌中的表达及意义

作者：李琳裕青海大学

学位级别：硕士

背景:肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,cc Rcc)是肾细胞癌(Renal cell carcinoma,Rcc)中最常见的病理组织学亚型。仅2019年在中国就有大约6,0000人被确诊为Rcc,其中超过2,0000人死亡。局限性和局部进展性cc Rcc患者的首... 详细信息

背景:肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,cc Rcc)是肾细胞癌(Renal cell carcinoma,Rcc)中最常见的病理组织学亚型。仅2019年在中国就有大约6,0000人被确诊为Rcc,其中超过2,0000人死亡。局限性和局部进展性cc Rcc患者的首选治疗方式是手术切除。蛋白磷酸酶2A癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,cip2a)是一种癌蛋白,通过抑制蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)对c-Myc蛋白第62位丝氨酸去磷酸化作用从而增强c-Myc的稳定性,以发挥其致癌作用。多项研究发现cip2a在头颈部鳞癌、胃肠道腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等多种人类恶性肿瘤中过表达,并且其过表达通常与患者生存率降低有关。c-Myc作为一种转录因子,定位于细胞核中,主要负责调节细胞生长、分化、代谢和凋亡,参与细胞癌变。c-Myc过表达最常见于卵巢癌,其次是食管癌、肺鳞癌和乳腺癌。cc Rcc目前的治疗手段仍不够理想,国内外关于cip2a和c-Myc在cc Rcc发生发展过程中的作用研究较少,因此探索它们在cc Rcc发生发展中的作用有非常重要的临床意义。目的:本课题旨在观察cip2a和c-Myc在cc Rcc和对照组中的表达差异,判断二者诊断cc Rcc的价值,分析二者的表达与不同临床病理特征分组间的关系,分析在cc Rcc中cip2a和c-Myc表达的相关性,初步探讨它们在cc Rcc发生、发展中的作用。方法:1.分析癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库数据,比较cip2a m RNA和c-Myc m RNA在cc Rcc和癌旁非肿瘤肾组织样本中的表达差异,然后绘制诊断性受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)计算曲线下面积(areas under the curve,AUC)以分析cip2a和c-Myc诊断cc Rcc的价值,最后分析二者表达的相关性。2.收集标本后进行免疫组织化学染色(immunohistochemistry,IHC)并评分,观察cip2a蛋白、c-Myc蛋白在cc Rcc组和对照组中的表达情况,记录分析所有病例的实验数据和患者的临床资料数据。3.全部数据采用IBM SPSS26.0软件进行统计分析,P2A和c-Myc在cc Rcc组和对照组中表达差异具有统计学意义(Pcip2a m RNA和c-Myc m RNA表达数据资料结果显示,cip2a m RNA和c-Myc m RNA在cc Rcc组织中的表达显著高于癌旁非肿瘤肾组织中的表达,且差异具有统计学意义;(2)IHC结果显示cip2a蛋白在cc Rcc组中的阳性率为53.8%(28/52),在对照组中的阳性率为6.3%(1/16);c-Myc蛋白在cc Rcc组的阳性率为51.9%(27/52),在对照组中的阳性率为0.0%(0/16),cip2a蛋白和c-Myc蛋白在cc Rcc组中的表达均显著高于对照组,且差异具有统计学意义。***结果显示cip2a m RNA诊断cc Rcc的AUC为0.749,c-Myc m RNA诊断cc Rcc的AUC为0.850,提示cip2a和c-Myc作为诊断cc Rcc的生物标志物具有一定准确性。***2A和c-Myc在cc Rcc不同临床病理特征分组中的表达:分析IHC实验结果得出,cip2a蛋白和c-Myc蛋白在WHO/ISUP分级、肿瘤大小、淋巴结转移、脉管侵犯各分组中的表达差异具有统计学意义(Pcip2a蛋白和c-Myc蛋白的表达强度呈上升趋势。而cip2a蛋白和c-Myc蛋白表达与性别、年龄、吸烟史、高血压病史、肿瘤位置各临床病理特征分组的差异无统计学意义(P>0.05)。***2A和c-Myc在cc Rcc中的表达呈正相关:(1)TCGA数据库结果显示,cip2a m RNA和c-Myc m RNA在cc Rcc中表达呈正相关,相关系数为0.346,P2)IHC实验结果显示,cip2a蛋白与c-Myc蛋白在cc Rcc中的表达呈正相关,相关系数为0.481,Pcip2a和c-Myc在cc Rcc中显著高表达,提示cip2a和c-Myc参与了cc Rcc的发生过程;***2A和c-Myc作为诊断cc R

关键词： cip2a c-Myc 肾透明细胞癌

EGFR突变和cip2a表达与肺腺癌临床特征的关系及相关性

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临床与实验病理学杂志 2022年第12期38卷 1445-1451页

作者：孙晓静陈颖阮婷吕彦天苏州大学附属第一医院病理科苏州215006 南京医科大学附属苏州医院呼吸与危重医学科苏州215002

目的探讨cip2a表达和EGFR突变状态与肺腺癌患者临床特征的关系及相关性。方法收集105例肺腺癌及78例癌旁组织的临床资料,ARMS法检测EGFR突变,免疫组化及Western blot法检测cip2a表达水平,分析两者与临床特征的关系;以EGFR耐药突变肺癌... 详细信息

目的探讨cip2a表达和EGFR突变状态与肺腺癌患者临床特征的关系及相关性。方法收集105例肺腺癌及78例癌旁组织的临床资料,ARMS法检测EGFR突变,免疫组化及Western blot法检测cip2a表达水平,分析两者与临床特征的关系;以EGFR耐药突变肺癌细胞株H1975构建干扰cip2a肺癌细胞模型,探讨干扰cip2a后肺癌细胞株的生物学行为。结果肺腺癌组织中cip2a表达(64.76%)明显高于癌旁组织(8.97%,Pcip2a表达呈正相关(r=0.650,P2)、cip2a表达(P=0.015)、EGFR突变状态(P=0.003)是影响患者预后的相关因素。cip2a在EGFR突变及继发耐药细胞株中的表达较高。H1975 cip2a干扰细胞株较空载体肺癌细胞株的增殖、周期、迁移及侵袭能力均受抑制(Pcip2a干扰细胞株增殖明显弱于空载体肺癌细胞株(OD值1.72±0.18 vs 2.84±0.25,Pcip2a可一定程度上恢复EGFR耐药突变肺癌细胞对EGFR-TKI的敏感性。结论cip2a与EGFR突变呈正相关,EGFR-TKI耐药可能与cip2a高表达有关,干扰cip2a可成为肺癌治疗的新思路。

关键词：肺肿瘤腺癌 EGFR突变耐药 cip2a 临床特征

cip2a和CK2β蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达及其与预后的关系

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上海交通大学学报（医学版） 2016年第2期36卷 200-205页

作者：李红伟李多杰柴大敏江浩汪朝歌马莉蚌埠医学院第一附属医院放疗科蚌埠233003 蚌埠医学院第一附属医院病理科蚌埠233003

目的探讨cip2a和CK2β蛋白在食管鳞状细胞癌(ESCC)组织中的表达意义及对患者预后的影响。方法采用免疫组织化学法检测155例ESCC组织(实验组)、50例癌旁正常黏膜组织(对照组)中cip2a和CK2β蛋白的表达,分析cip2a和CK2β蛋白表达水平及与... 详细信息

目的探讨cip2a和CK2β蛋白在食管鳞状细胞癌(ESCC)组织中的表达意义及对患者预后的影响。方法采用免疫组织化学法检测155例ESCC组织(实验组)、50例癌旁正常黏膜组织(对照组)中cip2a和CK2β蛋白的表达,分析cip2a和CK2β蛋白表达水平及与临床病理参数之间的关系,应用Kaplan-Meier生存分析和Cox多因素分析对ESCC患者的生存情况进行分析。结果 cip2a和CK2β蛋白在ESCC组织中的表达阳性率分别为76.67%和66.45%,均明显高于正常对照组的16.00%和12.00%,差异有统计学意义(均P=0.000)。cip2a蛋白与ESCC的淋巴结转移及临床分期有关(P=0.005,P=0.000),而与患者的年龄、性别、组织学分级和浸润深度等无相关性。CK2β蛋白的表达与ESCC的组织学分级、淋巴结转移和临床分期有关(P=0.000,P=0.004,P=0.000),而与患者的年龄、性别和浸润深度无相关性。cip2a与CK2β蛋白表达呈正相关(r=0.611,P=0.000)。ESCC患者总体5年生存率为23.33%。cip2a蛋白表达阳性患者的5年生存率为8.11%(9/111),阴性者为66.67%(26/39),差异具有统计学意义(P=0.000)。CK2β蛋白表达阳性患者的5年生存率为6.06%(6/99),阴性者为56.86%(29/51),差异具有统计学意义(P=0.000)。Cox多因素预后分析显示,TNM临床分期和cip2a及CK2β蛋白表达水平是影响ESCC患者预后的独立因素(P=0.008,P=0.013,P=0.000)。结论 cip2a和CK2β的表达与ESCC发生及发展密切相关,其可能参与了ESCC的浸润及转移,阳性表达者预后较差。联合检测2种蛋白的表达对判断ESCC的预后具有重要意义。

关键词：食管鳞状细胞癌 cip2a CK2β 预后

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cip2a在下咽癌中的表达及临床意义

山东大学耳鼻喉眼学报 2022年第2期36卷 40-44页

作者：程瑶张震杨吉冯成敏邓启成张西赵锐朱鑫吴俊志刘海邓世山川北医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科四川南充637000 内江市第二人民医院耳鼻咽喉头颈外科四川内江641000 川北医学院人体解剖学教研室四川南充637000

目的探讨下咽癌组织中蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cip2a)的表达与患者临床病理特征和预后的关系。方法于川北医学院附属医院病理科收集2016年1月至2020年12月下咽癌组织标本共58例,其中配对癌旁组织标本20例,同时选取30例正常下咽组织... 详细信息

目的探讨下咽癌组织中蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cip2a)的表达与患者临床病理特征和预后的关系。方法于川北医学院附属医院病理科收集2016年1月至2020年12月下咽癌组织标本共58例,其中配对癌旁组织标本20例,同时选取30例正常下咽组织纳入分析。结果免疫组化SP显示,cip2a在下咽癌组织中的表达水平显著高于在癌旁及正常下咽组织中的表达水平(Pcip2a的表达与患者是否饮酒、病理分化程度、临床分期、是否有淋巴结转移有明显关系(Pcip2a表达与患者预后相关(Pcip2a表达是影响下咽癌预后的独立危险因素。结论蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子cip2a在下咽癌组织中异常表达提示其可能参与了肿瘤的发生发展,cip2a高表达的下咽癌患者预后较差,故cip2a有望成为下咽癌患者诊断、治疗与预后的分子标志物之一。

关键词：下咽癌 cip2a 免疫组化预后

cip2a和OPN在膀胱癌中的表达及其意义

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中华医学杂志 2014年第38期94卷 3005-3007页

作者：马天加萧畔徐洋刘玉强李玉瑭史培堃周亚滨山东大学第二医院泌尿外科山东大学泌尿外科研究所济南250033 山东大学医学院病原生物学系

目的探讨蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（cip2a）、骨桥蛋白（OPN）在膀胱癌中的表达及其在膀胱癌发生发展中的作用.方法对2010年5月至2012年12月山东大学第二医院泌尿外科收治的膀胱癌患者,采用反转录PCR （RT-PCR）检测38例患者肿瘤... 详细信息

目的探讨蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（cip2a）、骨桥蛋白（OPN）在膀胱癌中的表达及其在膀胱癌发生发展中的作用.方法对2010年5月至2012年12月山东大学第二医院泌尿外科收治的膀胱癌患者,采用反转录PCR （RT-PCR）检测38例患者肿瘤组织和12例患者癌旁正常膀胱组织中cip2a mRNA、OPN mRNA的表达;免疫组化染色法检测99例患者肿瘤组织和12例患者癌旁正常膀胱组织中cip2a、OPN蛋白的表达.结果 RT-PCR显示38例膀胱癌患者中29例（76.32％）检测到cip2a mRNA的表达,35例（92.11％）检测到OPN mRNA的表达,正常膀胱组织中二者均未有表达（均P＜0.05）.免疫组化结果显示99例膀胱癌患者中有63例（63.64％） cip2a蛋白阳性,84例（84.85％）OPN蛋白阳性;而正常膀胱组织中未检测到cip2a蛋白,2例OPN蛋白阳性（均P＜0.05）.99例膀胱癌患者中,cip2a蛋白与OPN蛋白表达两者均阳性的58例（58.59％）,两者均阴性的13例,cip2a阳性而OPN阴性8例,cip2a阴性而OPN阳性20例（r=0.300,P＜0.05）.结论 cip2a、OPN在膀胱癌组织中高表达,cip2a、OPN可以作为反映膀胱癌生物学行为的有效指标,提示了两者作为诊断标志物联合应用的潜在价值.

关键词：膀胱肿瘤肿瘤标记,生物学骨桥蛋白质 cip2a

cip2a在膀胱癌患者肿瘤组织及血清中的表达及其临床意义

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中华医学杂志 2014年第34期94卷 2681-2683页

作者：马天加张磊萧畔刘玉强李玉瑭史培堃周亚滨山东大学第二医院泌尿外科山东大学泌尿外科研究所济南250033 山东大学医学院病原生物学

目的探讨蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（cip2a）在膀胱癌患者肿瘤组织和血清中的表达及其在膀胱癌发生发展中的作用.方法对2010年5月至2012年12月山东大学第二医院泌尿外科收治的膀胱癌患者,采用反转录PCR （RT-PCR）检测38例患者的肿... 详细信息

目的探讨蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子（cip2a）在膀胱癌患者肿瘤组织和血清中的表达及其在膀胱癌发生发展中的作用.方法对2010年5月至2012年12月山东大学第二医院泌尿外科收治的膀胱癌患者,采用反转录PCR （RT-PCR）检测38例患者的肿瘤组织和12例患者癌旁组织cip2a mRNA的表达;免疫组化染色法检测99例患者肿瘤组织和12例患者癌旁组织中cip2a蛋白表达;以ELISA法检测38例膀胱癌患者及40名健康对照者外周血中cip2a蛋白的含量.结果 RT-PCR显示38例膀胱癌患者中29例（76.32％）检测到cip2a mRNA的表达,癌旁组织中未有表达（P＜0.05）.免疫组化染色结果显示99例膀胱癌患者中有63例（63.64％）表达了cip2a蛋白,而癌旁组织中未有表达（P＜0.05）.ELISA检测结果显示,cip2a在膀胱癌患者外周血中的含量明显高于健康人群（中位数：0.015 2比0.001 8 ng/L,P＜0.05）.结论 cip2a在膀胱癌患者的组织及血清中高表达,cip2a可以作为反映膀胱癌生物学行为的有效指标.

关键词：膀胱肿瘤肿瘤标记,生物学 cip2a

葫芦素B靶向cip2a介导的C-KIT信号抑制t(8;21)急性髓系白血病细胞增殖并诱导其凋亡

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湖北医药学院学报 2022年第1期41卷 21-27,33,F0002页

作者：陆俊霏熊艺琏欧虹灵彭鹏司渊刘莹湖北医药学院基础医学院湖北十堰442000 湖北医药学院武当特色中药研究湖北省重点实验室湖北十堰442000

目的:本文旨在探讨中药活性成分葫芦素B(cucurbitacin B,CuB)抑制急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的作用及机制。方法:Western blot、QPCR检测蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,cip2a)在AML细胞中的表达水平;CCK-8及台盼蓝拒染法检测CuB对AML细胞增殖的抑制作用;DAPI染色和流式细胞术检测CuB对kasumi-1细胞凋亡的影响;Western blot检测CuB对kasumi-1细胞中cip2a表达及凋亡蛋白表达的影响;QPCR检测CuB对cip2a基因转录的影响;PP2A活性试剂盒检测CuB对Kasumi-1细胞中PP2A活性的影响;Western blot检测C-KIT及其下游信号分子的变化;CuB与PP2A抑制剂冈田酸(Okadaic acid,OA)共处理细胞检测CuB抑制C-KIT是否与PP2A活性的再激活有关。结果:cip2a在t(8;21)AML中高表达并与AML预后不良显著相关。CuB可以显著抑制kasumi-1细胞增殖并诱导其发生caspase依赖性的细胞凋亡,该作用机制可能与cip2a/PP2A/C-KIT信号通路有关。结论:CuB通过抑制AML细胞中cip2a的表达并重激活PP2A,使C-KIT及其下游信号失活,进而抑制AML细胞增殖并诱导其凋亡。

关键词：葫芦素B 急性髓系白血病 cip2a C-KIT PP2A

cip2a在卵巢癌组织中的表达及其临床意义研究

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中国实用妇科与产科杂志 2015年第6期31卷 552-555页

作者：李正涛方媛媛中国医科大学附属盛京医院妇产科辽宁沈阳110004

目的探讨cip2a在卵巢癌组织中的表达情况和临床意义。方法选取2008年1月至2010年7月在中国医科大学附属盛京医院手术切除的卵巢癌组织77例及正常卵巢组织6例,并收集其临床病理特征。采用兔抗人cip2a多克隆抗体以SP免疫组化法、实时定量... 详细信息

目的探讨cip2a在卵巢癌组织中的表达情况和临床意义。方法选取2008年1月至2010年7月在中国医科大学附属盛京医院手术切除的卵巢癌组织77例及正常卵巢组织6例,并收集其临床病理特征。采用兔抗人cip2a多克隆抗体以SP免疫组化法、实时定量PCR进行研究,并分析cip2a表达与临床病理因素的关系。结果在6例正常卵巢组织中,cip2a的表达为阴性或低表达;而在77例卵巢癌组织中,33.77%(26/77)具有cip2a阳性表达。cip2a在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌、黏液性癌和透明细胞癌中的阳性表达率分别为39.13%(18/46)、23.53%(4/17)、16.67%(2/12)和100%(2/2)。cip2a的表达与卵巢癌病理分期和肿瘤病理分级有关。实时定量PCR结果证实,相比正常卵巢组织,卵巢癌组织cip2a转录水平显著提高(Pcip2a在卵巢癌中高表达并且与FIGO分期和肿瘤病理分级有关。cip2a可能成为卵巢癌诊断的新指标和治疗中的新靶点。

关键词： cip2a 卵巢癌肿瘤病理分级