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中国药学杂志 2020年第23期55卷 1955-1961页

作者：韩治敏李国瑞李鹃鹃台宗光宫春爱高申海军军医大学长海医院药学部上海200433 同济大学附属皮肤病医院药剂科上海200443 上海交通大学医学院附属第九人民医院药学部上海200011

目的构建包载芳烃受体抑制剂ch223191的酶敏感多肽胶束并对其进行表征,初步评估此多肽胶束向T细胞递送药物的可行性。方法采用固相合成法合成了序列为stearyl-HHHRRRRRPLGLAGK-(Mal)的多肽(SHRP)。制备了载药胶束SHRP-ch,测定了其粒径... 详细信息

目的构建包载芳烃受体抑制剂ch223191的酶敏感多肽胶束并对其进行表征,初步评估此多肽胶束向T细胞递送药物的可行性。方法采用固相合成法合成了序列为stearyl-HHHRRRRRPLGLAGK-(Mal)的多肽(SHRP)。制备了载药胶束SHRP-ch,测定了其粒径、载药量、临界胶束浓度等,评价其细胞毒性及免疫原性,并使用流式及激光共聚焦考察了CD8^+T细胞对胶束的摄取效率。结果 SHRP-ch的粒径为(133.8±7.4)nm,酶处理后粒径减少为(92±5.8)nm,载药量和包封率分别为(7.1±1.2)%、(67.7±2.3)%,酶解前后的胶束均具备较低的细胞毒性;CD8^+T细胞摄取实验证实了此胶束体系向T细胞递送药物的可行性。结论 SHRP多肽酶敏感胶束体系具有较好的载药能力及低细胞毒性,有希望成为T细胞药物递送的潜在载体。

关键词：多肽纳米胶束 ch223191 T细胞免疫治疗

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多环芳烃受体介导3甲基胆蒽诱导小鼠肝脏免疫毒性的研究

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浙江工业大学学报 2018年第3期46卷 282-287页

作者：靳远祥李斌斌浙江工业大学生物工程学院浙江杭州310014

多环芳烃(PAHs)是一种常见的环境致癌物质,而关于PAHs暴露引起的免疫毒性的机制还尚未明确.将ICR小鼠暴露于不同体重剂量的3-甲基胆蒽(3-MC)1,3,7d后肝脏中芳烃受体(AhR)相关调节基因的mRNA水平显著增加,部分癌症相关基因和炎症相关基因... 详细信息

多环芳烃(PAHs)是一种常见的环境致癌物质,而关于PAHs暴露引起的免疫毒性的机制还尚未明确.将ICR小鼠暴露于不同体重剂量的3-甲基胆蒽(3-MC)1,3,7d后肝脏中芳烃受体(AhR)相关调节基因的mRNA水平显著增加,部分癌症相关基因和炎症相关基因的mRNA表达水平显著上升.此外,为了分析AhR对相关细胞因子表达的关系,在3-MC暴露的同时皮下注射AhR抑制剂ch223191,发现1,3,7d后AhR相关调节基因和肿瘤蛋白P53基因的mRNA水平与单独的3-MC暴露相比出现明显下调,炎症相关基因的表达量也受到显著的抑制.结果表明:PAHs暴露能够诱导小鼠肝脏的免疫毒性,同时一些免疫因子的表达与AhR介导的信号通路相关.

关键词：多环芳烃 3-甲基胆蒽 ch223191 炎症反应小鼠

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CD20+B细胞淋巴瘤细胞IDO/Kyn/AHR信号通路表达的研究

CD20+B细胞淋巴瘤细胞IDO/Kyn/AHR信号通路表达的研究

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作者：薛国娟西南医科大学

学位级别：硕士

目的:弥漫大B细胞淋巴瘤在所有非霍奇金淋巴瘤中最为常见,是一组高度异质性和高增殖活性的恶性肿瘤,其标准化疗方案使约50%患者疾病完全缓解。利妥昔单抗的运用使DLBCL的治疗进入了一个全新的时代,患者疾病完全缓解率和总生存率得到进... 详细信息

目的:弥漫大B细胞淋巴瘤在所有非霍奇金淋巴瘤中最为常见,是一组高度异质性和高增殖活性的恶性肿瘤,其标准化疗方案使约50%患者疾病完全缓解。利妥昔单抗的运用使DLBCL的治疗进入了一个全新的时代,患者疾病完全缓解率和总生存率得到进一步的提高,但是仍有约40%患者疾病进展复发。随着我们更深入的研究肿瘤发生发展机制,我们发现肿瘤的发生发展可能与参与免疫逃逸的某些基因异常表达相关,深入的认识这些基因的异常表达对抗肿瘤免疫系统的具体作用过程,并有针对性的阻断导致免疫逃逸的关键通路,是提高肿瘤治疗效果的重要方法。IDO是色氨酸代谢途径中的关键酶,IDO的高表达和活性增高与免疫逃逸密切相关,IDO亦是肿瘤免疫治疗中的热点。IDO高表达于多种人类实体肿瘤和血液淋巴系统肿瘤。在淋巴瘤中,亦有多项研究证实IDO高表达于DLBCL患者的肿瘤细胞中,IDO高表达与预后不良相关。在本团队的前期实验中,证实了利妥昔单抗耐药的其中一个作用机制即为DLBCL细胞中的IDO高表达。诸多报道IDO/Kyn/AHR信号通路参与免疫调节系统,IDO过表达,导致局部色氨酸消耗,代谢产物犬尿氨酸蓄积,AHR激活并发生核转位,靶基因转录表达,促使Treg细胞分化增殖,抑制效应T细胞增殖活化,导致免疫逃逸。但IDO是否通过启动IDO/Kyn/AHR通路,导致肿瘤免疫逃逸,还有待进一步研究证实。本研究旨在通过1-MT、ch223919分别抑制Raji细胞和JeKo-1细胞中IDO、AHR的表达,来观察IDO/Kyn/AHR信号通路中各个信号分子的表达情况。方法:1、体外培养raji和jeko-1细胞系,应用荧光定量pcr方法检测idomrna和ahrmrna的相对表达水平,以及使用ido抑制剂(1-mt)或者ahr抑制剂(ch223191)以不同浓度不同时间作用细胞后后,检测idomrna和ahrmrna相对表达水平的变化;2、1-mt或ch223191以不同浓度作用raji细胞和jeko-1细胞24h后,收集细胞上清,比色法分别检测细胞上清中色氨酸和犬尿氨酸的含量。结果:1、荧光定量pcr结果显示:(1)1-mt5,25μm/l分别作用于raji细胞和jeko-1细胞0.5h、1h、2h后,测得idomrna和ahrmrna相对表达量下降,并随着1-mt浓度的增加及作用时间的延长,idomrna、ahrmrna相对表达水平逐渐下降,以1-mt浓度组25μmol/l浓度及作用2h时下降最明显(p0.05)。(2)ch2231915,25μm/l作用于raji细胞和jeko-1细胞0.5h、1h、2h后,测得idomrna和ahrmrna相对表达量下降,随着ch223191浓度的增加或作用时间的增加,idomrna和ahrmrna相对表达量水平下降更为明显,以25μmol/l浓度或作用2h时最明显(pch2231915μm/l作用于jeko-1细胞后,0.5h组和1h组间idomrna表达水平虽然逐渐下降,但差异无统计学意义(p>0.05)。(3)1-mt和ch223191分别作用于raji细胞和jeko-1细胞后,随着浓度增加或作用时间延长,idomrna和ahrmrna相对表达量均下降,行相关性分析显示二者存在极强正相关关系(r>0.8,pch223191(5,25μm/l)分别作用于raji细胞及jeko-1细胞24h后,测得细胞上清中色氨酸含量增加,犬尿氨酸含量降低,并随着1-MT和ch223191浓度的增加,色氨酸浓度增加更明显,犬尿氨酸浓度降低更明显,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:1.B细胞淋巴瘤细胞存在IDO/Kyn/AHR信号通路的表达和活化;2.利用IDO或AHR抑制剂可阻断B细胞淋巴瘤细胞中的IDO/Kyn/AHR信号回路。

关键词： IDO AHR DLBCL 免疫逃逸 1-MT ch223191

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