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YY1通过调控cdkn3/MdM2/P53/P21信号通路抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力

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YY1通过调控CDKN3/MdM2/P53/P21信号通路抑制胰腺癌细胞的增殖和...

作者：刘东方南京医科大学

学位级别：硕士

背景:胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是恶性程度极高的肿瘤之一,大部分胰腺导管腺癌被诊断时已经是晚期。目前多项研究证明,阴阳-1(Yin yang-1,YY1)在胰腺癌中高表达,并通过调控不同基因影响胰腺癌的进展。课题... 详细信息

背景:胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是恶性程度极高的肿瘤之一,大部分胰腺导管腺癌被诊断时已经是晚期。目前多项研究证明,阴阳-1(Yin yang-1,YY1)在胰腺癌中高表达,并通过调控不同基因影响胰腺癌的进展。课题组前期研究工作已发现,转录因子YY1在胰腺癌中高表达并在胰腺癌中扮演抑制肿瘤进展的角色。然而,YY1对PDAC增殖和迁移的能力的干预仍未被阐明。目的:探究YY1通过调控cdkn3抑制PDAC增殖和迁移的可能机制。方法:通过数字基因表达谱(DGE)测序预测YY1的下游候选基因。应用qRT-PCR和Western blot技术验证YY1与下游基因周期素依赖性激酶抑制因子3(cdkn3)在细胞系中的相关性。然后通过荧光素酶报告实验,染色质免疫共沉淀实验(ChIP)进一步验证YY1能够直接结合于cdkn3的启动子区域,并调控cdkn3的表达。通过CCK-8,EDU,Transwell等实验研究YY1和cdkn3对PDAC细胞增殖和迁移的影响,并且通过流式细胞术检测YY1和cdkn3对PDAC细胞周期的影响。最后,通过Western blot技术验证YY1影响PDAC细胞的增殖和迁移能力是通过cdkn3/MdM2/P53/P21通路介导。结果:(1)YY1抑制胰腺癌细胞(BXPC-3和PANC-1细胞)的增殖和迁移能力;(2)YY1通过下调cdkn3的表达抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力;(3)YY1能直接结合于cdkn3启动子区域并负性调控cdkn3的表达;(4)YY1通过下调cdkn3表达阻断MdM2/P53/P21信号通路从而抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移;结论:YY1抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力是通过下调cdkn3的表达,从而抑制MdM2/P53/P21信号通路实现的。本研究提示,YY1-cdkn3-MdM2/P53/P21轴参与了胰腺癌的肿瘤进程,这能够为人类胰腺癌治疗提供新的靶点。

关键词：胰腺癌 YY1 增殖迁移 cdkn3 MdM2/P53/P21

肝癌中的构建比较cdkn3,ACTG2,TROAP,TSTA3的计算网络及分析

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肝癌中的构建比较CDKN3,ACTG2,TROAP,TSTA3的计算网络及分析

作者：毕恩苗北京邮电大学

学位级别：硕士

本文通过肝癌中构建比较cdkn3,ACTG2,TROAP,TSTA3的计算网络及分析,为肝癌的整合诊断和治疗奠定基础并开辟新途径。首先基于GEO数据集GSE10140-10141,通过基因芯片显著性分析(SAM)方法从25个无肿瘤肝炎/肝硬化组织(HBV或HCV感染)和25个... 详细信息

本文通过肝癌中构建比较cdkn3,ACTG2,TROAP,TSTA3的计算网络及分析,为肝癌的整合诊断和治疗奠定基础并开辟新途径。首先基于GEO数据集GSE10140-10141,通过基因芯片显著性分析(SAM)方法从25个无肿瘤肝炎/肝硬化组织(HBV或HCV感染)和25个肝癌样本的6144个分子中筛选了 225个肝癌比无肿瘤肝炎/肝硬化组织(HBV或HCV感染)的显著性高表达分子(Fold change≥2),并在这些分子中确定cdkn3,ACTG2,TROAP和TSTA3,然后采用基于线性规划和分解过程的基因调控网络构建算法GRNInfer构建cdkn3,ACTG2,TROAP和TSTA3的上下游分子网络,最后进一步应用DAVID方法数据挖掘出cdkn3,ACTG2,TROAP和TSTA3参与的功能模块并对其进行分析。cdkn3参与的功能模块包括生物聚合物修饰,细胞周期进程,生物聚合物代谢过程和疾病突变。通过考虑激活和抑制关系,肝癌与无肿瘤肝炎/肝硬化组织比较后的不同基因率是55%(21/38)。与无肿瘤肝炎/肝硬化组织相比,通过激活基因数减抑制基因数的净效应,肝癌cdkn3生物聚合物修饰,细胞周期进程,生物聚合物代谢过程是正向结果,并预测肝癌中cdkn3这些功能是增强的;然而cdkn3疾病突变是负向结果并预测cdkn3此功能在肝癌中是减弱的。ACTG2参与的功能模块包括核苷酸结合,细胞器,序列变异和细胞骨架。通过考虑激活和抑制关系,肝癌与无肿瘤肝炎/肝硬化组织比较后的不同基因率是41%(16/39)。与无肿瘤肝炎/肝硬化组织相比,通过激活基因数减抑制基因数的净效应,肝癌ACTG2核苷酸结合,细胞器,序列变异和细胞骨架是正向结果,并预测肝癌中ACTG2这些功能是增强的。TROAP参与的功能模块包括磷蛋白和细胞过程。通过考虑激活和抑制关系,TROAP网络结果表明:肝癌与无肿瘤肝炎/肝硬化组织(HBV或HCV感染)比较后的不同基因率是48%(24/50)。与无肿瘤肝炎/肝硬化组织(HBV或HCV感染)相比,通过激活基因数减抑制基因数的净效应,肝癌中TROAP磷蛋白和细胞过程是负向结果,并预测肝癌中TROAP磷蛋白和细胞过程功能是减弱的。TSTA3参与的功能模块有蛋白质修饰过程,催化活性和代谢过程。肝癌与无肿瘤肝炎/肝硬化组织比较后的不同基因率是62%(28/45)。肝癌中TSTA3蛋白质修饰过程,催化活性和代谢过程模块是负向结果,并预测肝癌中TSTA3蛋白质修饰过程,催化活性和代谢过程功能是减弱的。

关键词：肝癌 cdkn3 ACTG2 TROAP TSTA3

cdkn3在HPV16阳性不同程度宫颈病变中的表达情况及临床意义

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CDKN3在HPV16阳性不同程度宫颈病变中的表达情况及临床意义

绝经后子宫颈癌患者cdkn3和大麻素受体2的表达与其预后的关系

2022CCTB中国肿瘤标志物学术大会暨中国整合肿瘤学大会暨第十六届肿瘤标志物青年科学家论坛暨中国肿瘤标志物产业创新大会

作者：徐殿琴朱小雨任吉谢璐鸿陈晓伟谯坤闵少菊谭玉洁贵州医科大学附属医院贵州医科大学

目的:探讨细胞周期依赖激酶抑制剂3(Cyclin-dependent kinase inhibitor 3,cdkn3)在HPV16阳性不同程度宫颈病变中的表达及临床意义。方法 :访问并下载GEO数据集中HPV16阳性宫颈癌GSE39001数据,分析cdkn3 m RNA在43例HPV16阳性宫颈癌及1... 详细信息

目的:探讨细胞周期依赖激酶抑制剂3(Cyclin-dependent kinase inhibitor 3,cdkn3)在HPV16阳性不同程度宫颈病变中的表达及临床意义。方法 :访问并下载GEO数据集中HPV16阳性宫颈癌GSE39001数据,分析cdkn3 m RNA在43例HPV16阳性宫颈癌及12例宫颈正常组织表达差异性;并采用免疫组化的方法检测12例HPV16阳性宫颈癌、12例HPV16阳性宫颈癌前病变、10例HPV16阳性慢性宫颈炎及7例HPV阴性宫颈正常组织cdkn3蛋白的表达情况。结果:HPV16阳性宫颈癌中的cdkn3 mRNA表达水平明显高于宫颈正常组织;HPV16阳性宫颈癌、HPV16阳性宫颈癌前病变、HPV16阳性慢性宫颈炎及HPV阴性宫颈正常四个组组织中cdkn3蛋白的阳性表达率分别为91.7(11/12)%、58.3(7/12)%、0(0/10)%、0(0/7)%。结论:cdkn3可能是一种HPV16阳性癌前病变及宫颈癌诊断、治疗及预后的分子标志物,是宫颈癌中新的癌基因,为后续的机制研究及靶向治疗提供理论基础。

关键词： HPV16 宫颈癌细胞周期依赖激酶抑制剂3 cdkn3

来源： cnki会议评论

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实用癌症杂志 2016年第5期31卷 734-736页

作者：张莉内蒙古民族大学附属医院 028000

目的探讨绝经后子宫颈癌患者cdkn3和CB2表达与其预后的关系。方法选取53例绝经后子宫颈癌患者的癌症组织作为癌症组和30例健康志愿者的正常子宫组织为健康组。采用免疫组化法检测2组cdkn3和CB2蛋白的表达水平并分析绝经后子宫颈癌患者CD... 详细信息

目的探讨绝经后子宫颈癌患者cdkn3和CB2表达与其预后的关系。方法选取53例绝经后子宫颈癌患者的癌症组织作为癌症组和30例健康志愿者的正常子宫组织为健康组。采用免疫组化法检测2组cdkn3和CB2蛋白的表达水平并分析绝经后子宫颈癌患者cdkn3和大麻素受体2的表达与其预后的关系。结果癌症组cdkn3和CB2蛋白的阳性表达水平均高于健康组(Pcdkn3和CB2蛋白阳性表达患者的生存率均低于其阴性表达患者(Pcdkn3和CB2的阳性表达水平与其1年、3年和5年的生存率均呈负相关(cdkn3:γ=-0.625,-0.743,-0.776,Pcdkn3和CB2蛋白的阳性表达率高且与其预后呈负相关,这可能与cdkn3促进癌细胞增殖和CB2的免疫系统抑制作用相关,cdkn3和CB2蛋白的阳性表达可能作为绝经后子宫颈癌患者不良预后评估的参考指标。

关键词：绝经后子宫颈癌 cdkn3 大麻素受体2 预后

周期蛋白依赖激酶抑制因子3通过调控G2/M期检查点促进肝内胆管癌细胞生长并降低对顺铂的敏感性

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实用医学杂志 2022年第22期38卷 2768-2773,2779页

作者：朱志文阳亮芳郑杨黄海丽何惠娟广东医科大学附属医院肝胆外科广东湛江524001

目的探究周期蛋白依赖激酶抑制因子3(cdkn3)在肝内胆管癌中的表达和产生的影响,及其发挥作用的分子机制。方法生物信息学和免疫组化分析cdkn3的表达情况;将cdkn3干扰质粒、cdkn3过表达质粒和阴性对照质粒转入肝内胆管癌细胞系(HCCC-9810... 详细信息

目的探究周期蛋白依赖激酶抑制因子3(cdkn3)在肝内胆管癌中的表达和产生的影响,及其发挥作用的分子机制。方法生物信息学和免疫组化分析cdkn3的表达情况;将cdkn3干扰质粒、cdkn3过表达质粒和阴性对照质粒转入肝内胆管癌细胞系(HCCC-9810)并通过Western blot检测转染效果;通过克隆实验和划痕实验检测HCCC-9810细胞的增殖和迁移能力;Western blot检测相关通路蛋白表达情况;细胞周期实验分析处于各个时期的细胞比例。结果与正常组织相比,cdkn3在胆管癌组织中呈高表达(Pcdkn3与细胞周期G2/M期检查点密切相关;干扰cdkn3后,诱导HCCC-9810细胞G2/M期阻滞,导致增殖和迁移能力减弱(Pcdkn3可下调CDC25C/CDK1轴活性,导致CDK1低活性的磷酸化水平增高;此外,cdkn3过表达可显著降低HCCC-9810细胞对顺铂的敏感性(Pcdkn3在胆管癌组织中被显著上调,cdkn3可能通过调控G2/M期检查点相关蛋白的表达,从而参与到肝内胆管癌的发生发展和化疗耐药。

关键词：肝内胆管癌 cdkn3 细胞周期化疗耐药

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子3在肿瘤中的研究进展

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实用肿瘤学杂志 2018年第6期32卷 575-578页

作者：刘娟(综述) 张澍田(审校) 首都医科大学附属北京友谊医院消化内科国家消化系统疾病临床医学研究中心北京100050

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子3(cdkn3)属于CDC14s家族的一种双特异性磷酸酶,对肿瘤的早诊、治疗及预后判断有重要的临床意义,但其在肿瘤发生发展中的作用机制目前尚未确定。本文通过对目前研究结果的回顾,从细胞周期调控、细胞凋亡... 详细信息

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子3(cdkn3)属于CDC14s家族的一种双特异性磷酸酶,对肿瘤的早诊、治疗及预后判断有重要的临床意义,但其在肿瘤发生发展中的作用机制目前尚未确定。本文通过对目前研究结果的回顾,从细胞周期调控、细胞凋亡及侵袭迁移、cdkn3突变体及其亚细胞定位四个方面对cdkn3在肿瘤中作用机制的研究进展进行概述,为明确下一步研究方向提供参考,从而促进cdkn3临床转化应用,提高肿瘤的临床诊治水平。

关键词： cdkn3 细胞增殖肿瘤

基于生物信息学分析食管癌关键基因及初步验证

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基于生物信息学分析食管癌关键基因及初步验证

作者：张洪攀川北医学院

学位级别：硕士

目的:通过研究公共微阵列数据库及人类癌症基因组图谱获取食管癌的关键基因,并通过生物信息学分析研究所选基因的生物学功能及初步实验验证。材料和方法:首先,从Gene Expression Omnibus(GEO)数据库下载GSE17351和GSE45670数据集。此外... 详细信息

目的:通过研究公共微阵列数据库及人类癌症基因组图谱获取食管癌的关键基因,并通过生物信息学分析研究所选基因的生物学功能及初步实验验证。材料和方法:首先,从Gene Expression Omnibus(GEO)数据库下载GSE17351和GSE45670数据集。此外,检索并下载癌症基因组图谱(TCGA)数据库中的食管癌相关的另一数据集。其次,对每个下载的数据集分别使用R语言软件包进行数据预处理和差异表达分析,然后筛选出常见的差异表达基因(DEGs)获得共同差异基因。再次,通过基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)途径分析对共同DEG进行分析,利用基于STRING网站的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络通过Cytoscape软件选择核心基因。最后,通过癌症基因图谱患者的临床数据评估核心基因在食管癌中的预后价值。另外通过RT-PCR实验,验证了CNKN3mRNA在食管癌中的表达。结果:三个数据集共有335个共同的DEGs,在生存分析中,cdkn3及RAD51AP1与食管癌的预后相关,并且mRNA高表达的患者预后更差。结论:总之,我们的研究表明cdkn3及RAD51AP1可能是潜在的肿瘤癌基因,可作为预测食管癌患者预后的生物标志物。

关键词：食管癌 GEO TCGA 生物信息学 cdkn3 RAD51AP1

基于生物信息学方法分析食管鳞状细胞癌中的核心基因及初步验证

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基于生物信息学方法分析食管鳞状细胞癌中的核心基因及初步验证

作者：谢长利川北医学院

学位级别：硕士

目的:通过生物信息学方法发掘与食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)相关的核心基因,分析其生物学功能并进行初步验证,为食管鳞状细胞癌的诊断和治疗提供理论依据。方法:1.从基因表达数据库(Gene Expresion Omnibu... 详细信息

目的:通过生物信息学方法发掘与食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)相关的核心基因,分析其生物学功能并进行初步验证,为食管鳞状细胞癌的诊断和治疗提供理论依据。方法:1.从基因表达数据库(Gene Expresion Omnibus,GEO)下载获得GSE20347、GSE38129、GSE77861、GSE67269 基因芯片数据集,并用GEO2R在线分析平台对这4个基因芯片数据集进行标准化处理。通过韦恩图筛选出ESCC及配对正常食管组织的差异性表达基因(differentially expressed genes,DEGs),运用DAVID在线工具对差异基因进行GO富集和KEGG通路分析。利用STRING数据库和Cytoscape软件发掘ESCC核心基因,并在GEPIA和Kaplan Meier Plotter数据库对核心基因进行表达水平验证和生存分析预测。2.选取TTK和cdkn3两个蛋白进行免疫组织化学染色实验,初步验证二者在ESCC中的表达水平及其与ESCC临床病理特征之间的联系,并进行生存分析。结果:1.基于GEO数据库获得的4个基因芯片数据集共筛选出共同DEGs 512个,其中508个基因具有相同的表达趋势,包含248个上调表达基因和260个下调表达基因。2.通过STRING数据库构建差异性表达基因蛋白-蛋白互作网络(protein-protein interaction,PPI),Cytoscape 软件的 MOCODE 插件分析PPI网络并构建出核心模块,该模块包含46个基因;运用Cytoscape软件cytoHubba插件的MCC算法对核心基因模块进行排名分析得到连接度最高的前20名基因共21个:ASPM、AURKA、AURKB、BUB1、BUB1B、CDC6、CDC45、CDK1、cdkn3、CENPF、KIF4A、MAD2L1、NDC80、PBK、RRM2、TOP2A、TPX2、TRIP13、TTK、UBE2C、PRC1。***分析提示核心基因主要参与的分子生物学过程包括细胞分裂、有丝分裂核分裂、DNA复制、有丝分裂细胞周期的G1/S转换、姐妹染色体凝聚、DNA复制的启动等;KEGG通路分析提示核心模块基因主要富集在细胞周期、DNA复制、卵母细胞减数分裂、p53信号通路、孕激素介导的卵母细胞成熟期等信号通路。***和Kaplan Meier Plotter在线数据库进一步进行核心基因的表达水平验证和临床预后分析,最终发掘出AURKA、BUB1、BUB1B、CDC6、CDC45、CDK1、cdkn3、CENPF、MAD2L1、PBK、TOP2A、TPX2、TTK共13个ESCC核心基因,它们均在ESCC组织样本中高表达,并且可能与ESCC预后相关。5.免疫组织化学染色实验结果示TTK、cdkn3在212例ESCC组织、88例鳞状上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia,IN)组织中呈高表达,在70例食管正常组织中极少量表达或不表达,差异有统计学意义(Pcdkn3蛋白表达水平呈正相关(rs=0.312),二者的表达均与患者的性别、年龄、肿瘤部位、大体类型、淋巴结转移等无显著关联(P>0.05)。7.91例ESCC患者的生存分析提示TTK及cdkn3与ESCC患者的预后相关;cdkn3是ESCC的危险因素。结论:1.本研究基于GEO数据库从基因水平初步探讨了 AURKA、BUB1、BUB1B、CDC6、CDC45、CDK1、cdkn3、CENPF、MAD2L1、PBK、TOP2A、TPX2、TTK这13个基因作为ESCC关联性最强的核心基因在ESCC诊断和预后方面的潜力,为研究ESCC发病机制和寻找潜在治疗靶点提供了一定的理论基础,但这些核心基因在ESCC发生发展中的具体机制和作用尚需通过进一步的分子生物学实验等进行功能水平的验证。***、cdkn3过表达与ESCC的发生进展相关,可能是ESCC的潜在治疗靶点。***、cdkn3过表达与ESCC的预后相关,cdkn3是ESCC的危险因素。***、cdkn3在ESCC组织中的过表达呈正相关,二者可能通过共同调控机制在ESCC的发生进展中发挥作用。

关键词：生物信息学食管鳞状细胞癌生物标志物 GEO TTK cdkn3

基于生物信息学方法筛选影响胶质母细胞瘤的诊断及治疗的关键基因

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临床医学进展 2021年第3期11卷 1250-1260页

作者：肖珂代兴亮茆翔高鹏周律程宏伟安徽医科大学第一附属医院神经外科安徽合肥

目的:通过生物信息学方法对胶质母细胞瘤公共数据库进行信息挖掘以筛选胶质母细胞瘤的关键差异表达基因,预测胶质母细胞瘤的可能潜在治疗靶点基因。方法:从基因表达数据库(GEO)中下载脑胶质母细胞瘤数据,通过在线分析软件GEO2R筛选正常... 详细信息

目的:通过生物信息学方法对胶质母细胞瘤公共数据库进行信息挖掘以筛选胶质母细胞瘤的关键差异表达基因,预测胶质母细胞瘤的可能潜在治疗靶点基因。方法:从基因表达数据库(GEO)中下载脑胶质母细胞瘤数据,通过在线分析软件GEO2R筛选正常组织与胶质母细胞瘤组织差异表达基因。通过Venn图取三个差异基因集交集。共筛选出632个共有差异基因。再通过STRING网站里的在线分析软件绘制PPI (protein-protein interaction network,蛋白互作网络),并导入Cytoscape软件利用MCODE插件筛选关键基因。通过R软件的Goplot包对差异表达基因进行GO和KEGG功能富集分析。再通过UCSC网站的癌症基因浏览器获得各关键基因在脑胶质母细胞瘤中的表达。通过GEPIA2网站绘制各关键基因的生存曲线。通过Oncomine网站获得关键预后基因KDELR2、cdkn3及RELN基因在不同级别胶质瘤中的表达。结果:从GEO数据库中下载GSE104291、GSE15824、GSE66354的数据集,通过GEO2R分析出差异表达基因,再通过Venn图共筛选出632个共有差异表达基因。通过STRING网站构建蛋白互作网络,并导入Cytoscape软件筛选出关键基因。获得差异表达基因的GO及KEGG功能富集分析图。通过GEPIA2网站获得关键基因的总生存率及无病生存率,结果发现KDELR2、cdkn3及RELN基因的表达差异与总生存率(OS)和无病生存率(RFS)相关性具有统计学意义(KDELR2、cdkn3和RELN这三个基因的总生存率生存曲线Logrank P值分别为−10;KDELR2、cdkn3和RELN这三个基因的无病生存率生存曲线Logrank P值分别为32)。KDELR2及cdkn3在正常组织中低表达,在胶质瘤组织表达与级别成正相关;RELN在在正常组织中高表达,在胶质瘤组织表达与级别成负相关。结论:通过本研究发现胶质瘤OS和RFS与KDELR2及cdkn3基因呈负相关,与RELN基因呈正相关。结合这些基因的表达差异,由此推测KDELR2基因及cdkn3基因可能是脑胶质母细胞瘤的发生及进展的癌基因,而RELN基因可能是一个抑癌基因。

关键词：胶质母细胞瘤生物信息分析 KDELR2 cdkn3 RELN