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MYC promotes global transcription in part by controlling P-TEFb complex formation via DNA-binding independent inhibition of cdk9 SUMOylation

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中国科学:生命科学英文版 2023年第9期66卷 2167-2184页

作者： Qingqing Guan Zhaosu Chen Fang Yu Lingling Liu Yuanyong Huang Gang Wei Cheng-Ming Chiang Jiemin Wong Jiwen Li Shanghai Key Laboratory of Regulatory Biology Fengxian District Central Hospital-ECNU Joint Center of Translational MedicineInstitute of Biomedical Sciences and School of Life SciencesEast China Normal UniversityShanghai 200241China Department of Medicine UF Health Cancer CenterUniversity of FloridaGainesvilleFL 32610USA CAS Key Laboratory of Computational Biology Shanghai Institute of Nutrition and HealthUniversity of Chinese Academy of SciencesChinese Academy of SciencesShanghai 200031China Simmons Comprehensive Cancer Center Department of Pharmacologyand Department of BiochemistryUniversity of Texas Southwestern Medical CenterDallas TX 75390USA

MYC is an oncogenic transcription factor with a novel role in enhancing global transcription when overexpressed. However, how MYC promotes global transcription remains controversial. Here, we used a series of MYC mutants to dissect the molecular basis for MYC-driven global transcription. We found that MYC mutants deficient in DNA binding or known transcriptional activation activities can still promote global transcription and enhance serine 2 phosphorylation(Ser2P) of the RNA polymerase(Pol) II Cterminal domain(CTD), a hallmark of active elongating RNA Pol II. Two distinct regions within MYC can promote global transcription and Ser2P of Pol II CTD. The ability of various MYC mutants to promote global transcription and Ser2P correlates with their ability to suppress cdk9 SUMOylation and enhance positive transcription elongation factor b(P-TEFb) complex formation. We showed that MYC suppresses cdk9 SUMOylation by inhibiting the interaction between cdk9 and SUMO enzymes including UBC9 and PIAS1. Furthermore, MYC's activity in enhancing global transcription positively contributes to its activity in promoting cell proliferation and transformation. Together, our study demonstrates that MYC promotes global transcription, at least in part, by promoting the formation of the active P-TEFb complex via a sequence-specific DNA-binding activity-independent manner.

关键词： MYC global transcription P-TEFb cdk9 SUMOylation cell transformation

Tyro3和cdk9与乳腺癌抗程序性死亡蛋白1治疗耐药的关系

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中华肿瘤杂志 2023年第8期45卷 651-656页

作者：张金锋刘通哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科哈尔滨150086

目的探讨乳腺癌抗程序性死亡蛋白1(PD-1)治疗耐药的机制和克服抗PD-1治疗耐药的途径。方法建立人三阴性乳腺癌耐药细胞株BT-549R5和小鼠乳腺癌耐药细胞株4T1R3,应用全基因测序分析筛选候选耐药关联分子。采用Western blot检测4T1R3细胞... 详细信息

目的探讨乳腺癌抗程序性死亡蛋白1(PD-1)治疗耐药的机制和克服抗PD-1治疗耐药的途径。方法建立人三阴性乳腺癌耐药细胞株BT-549R5和小鼠乳腺癌耐药细胞株4T1R3,应用全基因测序分析筛选候选耐药关联分子。采用Western blot检测4T1R3细胞中受体酪氨酸激酶TAM(Tyro3、Axl和MerTK)的表达。通过T细胞杀伤实验观察下调cdk9对T细胞杀伤BT-549R5细胞的影响,通过小鼠成瘤实验观察下调Tyro3和cdk9对乳腺癌移植瘤抗PD-1治疗疗效的影响。结果成功建立了抗PD-1治疗耐药的乳腺癌细胞株和动物模型。TAM家族Tyro3、Axl和MerTK在4T1R3细胞中高表达。全基因组测序显示,Tyro3和cdk9在BT-549R5细胞中高表达。T细胞杀伤实验显示,在效靶比分别为1∶1、5∶1和10∶1的情况下,BT-549R5细胞组细胞存活率均高于BT-549细胞组(均Pcdk9下调组BT-549R5细胞的存活率下降迅速。小鼠成瘤实验显示,在抗PD-1治疗的情况下,与4T1细胞组相比,4T1R3细胞组的移植瘤生长迅速,第20天时,肿瘤体积大于4T1细胞组(Pcdk9敲降4T1R3细胞组和Tyro3敲降4T1R3细胞组的肿瘤生长速度与4T1细胞组相近,第20天时与4T1R3细胞组肿瘤体积差异均有统计学意义(均Pcdk9与乳腺癌抗PD-1治疗耐药有关,抑制Tyro3和cdk9的表达可逆转乳腺癌的耐药。

关键词：乳腺肿瘤程序性死亡蛋白1 耐药 cdk9 Tyro3

Inhibition of cdk9 by voruciclib synergistically enhances cell death induced by the Bcl-2 selective inhibitor venetoclax in preclinical models of acute myeloid leukemia

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2020年第1期5卷 2332-2342页

作者： Daniel A.Luedtke Yongwei Su Jun Ma Xinyu Li Steven ABuck Holly Edwards Lisa Polin Juiwanna Kushner Sijana HDzinic Kathryn White Hai Lin Jeffrey WTaub Yubin Ge Cancer Biology Graduate Program Wayne State University School of MedicineDetroitMI 48201USA School of Life Sciences Jilin University130021 ChangchunChina Division of Pediatric Hematology and Oncology Children’s Hospital of MichiganDetroitMIUSA48201 Department of Pediatrics Wayne State University School of MedicineDetroitMI 48201USA Department of Oncology Wayne State University School of MedicineDetroitMI 48201USA Molecular Therapeutics Program Karmanos Cancer InstituteWayne State University School of MedicineDetroitMI 48201USA Department of Hematology and Oncology The First Hospital of Jilin University130021 ChangchunChina

Venetoclax,an FDA-approved Bcl-2 selective inhibitor for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia(AML),is tolerated well in elderly patients with AML and has good overall response rates;however,resistance remains a concern.In this study,we show that targeting cdk9 with voruciclib in combination with venetoclax results in synergistic antileukemic activity against AML cell lines and primary patient samples.cdk9 inhibition enhances venetoclax activity through downregulation of Mcl-1 and c-Myc.However,downregulation of Mcl-1 is transient,which necessitates an intermittent treatment schedule to allow for repeated downregulation of Mcl-1.Accordingly,an every other day schedule of the cdk9 inhibitor is effective in vitro and in vivo in enhancing the efficacy of venetoclax.Our preclinical data provide a rationale for an intermittent drug administration schedule for the clinical evaluation of the combination treatment for AML.

关键词： venetoclax clinical cdk9

cdk9选择性小分子抑制剂的筛选及其抗神经胶质瘤作用的研究

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CDK9选择性小分子抑制剂的筛选及其抗神经胶质瘤作用的研究

作者：吴巧琼厦门大学

学位级别：硕士

神经胶质瘤是成人中最常见的一类原发性恶性脑肿瘤,具有弥漫性、浸润性、致残性以及高致死性等特点。周期蛋白依赖性激酶9(cdk9)是细胞转录延伸、DNA损伤修复等细胞生理过程的关键调控分子,在多种肿瘤的发生发展中扮演了重要角色。近年... 详细信息

神经胶质瘤是成人中最常见的一类原发性恶性脑肿瘤,具有弥漫性、浸润性、致残性以及高致死性等特点。周期蛋白依赖性激酶9(cdk9)是细胞转录延伸、DNA损伤修复等细胞生理过程的关键调控分子,在多种肿瘤的发生发展中扮演了重要角色。近年来,cdk9被报道可以促进神经胶质瘤的进程;因此,开发cdk9抑制剂抑制其激活的功能可能是神经胶质瘤的潜在治疗方式。目前,icdk9是已报道、具有特异性的靶向cdk9抑制剂,但是毒性强,限制了其临床应用。基于此,课题组以开发新型cdk9抑制剂治疗神经胶质瘤为目的,对icdk9进行一系列结构优化得到了潜在靶向cdk9的吡啶并咪唑骨架类化合物。本论文将通过sh-RNA技术验证cdk9在神经胶质瘤中的重要作用,并对实验室基于icdk9结构优化得到的吡啶并咪唑骨架类化合物进行活性筛选,进而以筛选到的高效特异性cdk9抑制剂为探针分子探讨cdk9抑制剂体内外抗神经胶质瘤活性及作用机制。此外,本论文还初步研究了代表化合物I-cdk9-44与替莫唑胺以及BRD4抑制剂JQ-1联用在神经胶质瘤治疗中的作用。论文主要取得了以下成果:(1)在神经胶质瘤细胞U87中进行cdk9基因敲降,cdk9的敲降显著影响神经胶质瘤细胞的增殖、生长、迁移等过程,表明cdk9在神经胶质瘤中是一种促进癌症发生的因子。(2)通过肿瘤细胞增殖抑制作用、cdk9酶活抑制作用和cdk9下游磷酸化底物表达抑制作用的评估,筛选得到活性化合物I-cdk9-44。(3)活性化合物I-cdk9-44的体外抗肿瘤活性表明其可以抑制神经胶质瘤细胞的生长增殖、迁移等过程,促进肿瘤细胞凋亡。(4)活性化合物I-cdk9-44的体内抗肿瘤活性表明,在神经胶质瘤的皮下移植瘤模型以及原位移植瘤模型中25 mg/kg的用药浓度对神经胶质瘤的抑制率为62.48%,对裸鼠体重无显著影响,对裸鼠器官无明显毒性,具有良好的血脑屏障透过作用。(5)活性化合物I-cdk9-44抗肿瘤作用的初步研究表明:I-cdk9-44以时间依赖性和浓度依赖性的方式下调cdk9的磷酸化底物,降低下游基因BCL2、MCL1表达,从而介导凋亡的发生;同时,I-cdk9-44可以影响神经胶质瘤细胞DNA损伤修复过程及免疫检查点相关基因表达;此外,I-cdk9-44与化疗药物替莫唑胺联用可以增强药物作用效果,与BRD4抑制剂JQ1的联用也可以通过下调补偿性表达增加的MYC增强药物作用效果。综上,本文筛选得到cdk9选择性抑制剂I-cdk9-44,该化合物具有抑制神经胶质瘤体内外生长的作用且毒性较低。本论文通过对活性化合物I-cdk9-44的抗肿瘤作用及机制的研究,为进一步开发治疗神经胶质瘤的cdk9抑制剂提供了重要的实践依据和一定的理论基础。

关键词：神经胶质瘤 cdk9 BRD4 I-cdk9-44

靶向cdk9的小分子抑制剂设计、合成及生物活性研究

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靶向CDK9的小分子抑制剂设计、合成及生物活性研究

作者：高桂萍华侨大学

学位级别：硕士

TNBC是一种特别具有侵略性的乳腺癌,目前临床使用的药物疗效一般,毒副作用大且耐药性明显,因此迫切开发出效果更好、安全性更高的抗三阴性乳腺癌的药物。cdk9可以调控转录延伸,现已表明cdk9是治疗三阴性乳腺癌的一个潜在靶点,这为开发... 详细信息

TNBC是一种特别具有侵略性的乳腺癌,目前临床使用的药物疗效一般,毒副作用大且耐药性明显,因此迫切开发出效果更好、安全性更高的抗三阴性乳腺癌的药物。cdk9可以调控转录延伸,现已表明cdk9是治疗三阴性乳腺癌的一个潜在靶点,这为开发抗三阴性乳腺癌药物提供了新的策略。本论文主要研究内容如下:（1）目标系列化合物的设计:以cdk9的小分子抑制剂Icdk9和AZD4573作为先导化合物,使用CADD分析了先导化合物与cdk9的结合模式进而设计了A系列化合物,后续基于生物活性的指导下并运用生物电子等排体、融合优势官能团等理念设计了B系列化合物以及C系列化合物。（2）目标系列化合物的合成:首先对拟合成的目标化合物进行逆合成分析,最终确定合成路线,以亲核取代、酰胺键缩合、Suzuki偶联等反应,成功合成出66个结构新颖的目标化合物,对合成终产物的结构及关键中间体通过HNMR、CNMR和HRMS等方法进行了表征,化合物通过HPLC测试了纯度。（3）目标系列化合物的抗癌活性初步筛选:采用MTT法,对目标化合物进行抗癌细胞增殖的筛选,B系列化合物的抗癌细胞增殖活性大部分优于A系列、C系列化合物,并基于此探讨了初步的构效关系。（4）目标系列化合物的靶点初步筛选:选择cdk9下游蛋白Ser-2对目标化合物进行初步的靶点筛选,大部分目标化合物均能使Ser-2蛋白有一定程度下调,其中化合物B39下调效果最为明显,并优选了部分化合物测试了cdk9/Cyclin T1的激酶活性,大部分化合物的抑制活性较好。（5）探究化合物B39的抗癌生物机制:化合物B39能打破cdk9与Cyclin T1之间的相互作用,进而抑制Ser-2的磷酸化,并影响靶点信号通路相关的抗凋亡因子的表达,最终诱导癌细胞凋亡。（6）化合物B39对TNBC具有特异性:化合物B39对三阴性乳腺癌细胞系具有较强的选择性,抗癌活性优于先导化合物Icdk9,且对正常的细胞损伤较小,具有数量级差异,安全性高于先导化合物Icdk9。（7）化合物B39体内抗TNBC效果较好:首先,使用小鼠急性毒性实验评价了化合物B39的毒性,结果表明化合物B39具有较高的安全性(LD=537 mg/kg)。其次,进行了化合物B39的药代动力学研究,结果表明以腹腔注射化合物B39的给药方式具有较适宜的药代动力学特性。最后,通过三阴性乳腺癌模型评价了抗癌活性,结果表明化合物B39可以很好的抑制肿瘤的生长,并呈现浓度依赖性的抑制。总之,化合物B39可能是cdk9与Cyclin T1的PPI抑制剂并发挥了一部分抑制剂cdk9激酶的活性,进而发挥了高效的抗三阴性乳腺癌的活性,因此,化合物B39是一个有潜力的治疗三阴性乳腺癌的药物。

关键词： TNBC cdk9 PPI抑制剂抗肿瘤活性

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抗肿瘤新靶点cdk9及其抑制剂的研究进展

中国药科大学学报 2017年第2期48卷 233-241页

作者：陈明谢周令李听寒韦志辉赵璐李志裕中国药科大学药学院南京210009

细胞周期蛋白依赖性激酶9(cdk9)是细胞周期蛋白依赖性激酶家族中的一员。与其他cdks不同,cdk9主要在转录延伸的调控中发挥作用,而不影响细胞周期过程。目前已有多种cdk9抑制剂进入了临床研究。本文介绍了cdk9的结构特征和作用机制,比较... 详细信息

细胞周期蛋白依赖性激酶9(cdk9)是细胞周期蛋白依赖性激酶家族中的一员。与其他cdks不同,cdk9主要在转录延伸的调控中发挥作用,而不影响细胞周期过程。目前已有多种cdk9抑制剂进入了临床研究。本文介绍了cdk9的结构特征和作用机制,比较了cdk9与其他cdks的蛋白结构差异,综述了cdk9非选择性抑制剂和选择性抑制剂的构效关系及研究进展。

关键词： cdk9 转录调控 cdk9抑制剂抗肿瘤靶点构效关系进展

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新型cdk9小分子抑制剂的设计和发现

中国药理学通报 2009年第10期25卷 1299-1303页

作者：秦立纪庆高瀛岱刘娟妮杨铭邵晓枫熊冬生中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所天津300020

目的通过同源模建、计算机虚拟筛选和生物活性筛选,寻找新型的cdk9小分子抑制剂。方法采用同源模建方法得到cdk9的三维晶体构象,用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行虚拟筛选。采用MTT法对挑选出的化合物进行生物活性测定,然后挑选... 详细信息

目的通过同源模建、计算机虚拟筛选和生物活性筛选,寻找新型的cdk9小分子抑制剂。方法采用同源模建方法得到cdk9的三维晶体构象,用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行虚拟筛选。采用MTT法对挑选出的化合物进行生物活性测定,然后挑选高活性的化合物进行cdk9与小分子之间相互作用的研究,验证化合物对cdk9激酶活性的抑制作用。结果用DOCK程序对三维化合物库虚拟筛选后挑选出得分高的前1000个化合物,按结构差异化分类,最终选择并购买了27个代表性化合物进行进一步生物学活性测定。27个化合物中12个化合物明显抑制肿瘤细胞的增殖,其中1个化合物C-21的半数抑制浓度(IC50)在20μmol.L-1以下。选择C-21类化合物进一步进行研究,结果显示此化合物能够有效抑制各类肿瘤细胞系的增殖。酶学水平研究表明此类化合物能够有效抑制cdk9激酶活性,并在较低浓度范围内呈明显的剂量依赖关系。结论通过同源模建、计算机虚拟筛选、生物活性实验和分子水平研究,得到了一类靶向cdk9的全新的先导化合物。

关键词： cdk9 同源模建小分子抑制剂 RNA polymerase Ⅱ 磷酸化肿瘤靶点先导物

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细胞周期类分子在人无精子症睾丸中的表达

细胞与分子免疫学杂志 2009年第5期25卷 393-395页

作者：杨波袁建林高晓康秦卫军刘飞邵晨刘贺亮康福霞第四军医大学西京医院泌尿外科陕西西安710032 兰州军区乌鲁木齐总医院泌尿外科新疆乌鲁木齐830000

目的:评价细胞周期类基因在人无精子症及正常睾丸组织中的表达及意义。方法:应用包含有人CDC10等细胞周期类基因在内的cDNA微矩阵芯片对人正常睾丸及无精子症睾丸组织中差异表达基因进行了研究:通过PCR方法获得两种组织mRNA,再分别用Cy5... 详细信息

目的:评价细胞周期类基因在人无精子症及正常睾丸组织中的表达及意义。方法:应用包含有人CDC10等细胞周期类基因在内的cDNA微矩阵芯片对人正常睾丸及无精子症睾丸组织中差异表达基因进行了研究:通过PCR方法获得两种组织mRNA,再分别用Cy5-dUTP及Cy3-dUTP标记制备cDNA探针。两种探针混合后与人cDNA微矩阵芯片杂交,经扫描、计算机处理分析比较杂交结果;利用原位杂交技术对芯片杂交结果进行了验证研究。结果:部分细胞周期类基因可能与无精子症相关,其中CDC7L1与CDC10基因表达上调,cdk9、CDC20以及CLK3基因表达下调。原位杂交证实CDC10在正常睾丸组织生精细胞中表达强于无精子症睾丸组织。结论:细胞周期类分子CDC10、CDC7L1、cdk9、CDC20及CLK3可能在无精子症的发生与进展过程中起一定的作用。

关键词： CDC10 CDC7L1 cdk9 CDC20 CLK3 无精子症睾丸

Effect of berberine on cdk9 and cyclin T1 expressions in myocardium of diabetic rats

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Journal of Medical Colleges of PLA(China) 2008年第1期23卷 45-51页

作者： Zhou Jiyin Zhou Shiwen Tang Jianlin Xu Ying Ying Yi Base for Drug Clinical Trial Xinqiao Hospital Third Military Medical University of PLA Chongqing 400037 China

ObjectiveTo 调查小檗硷的效果，主要的碱之一黄连，在心肌的形态学和cyclin依赖的激酶的表情上 9 ( cdk9 )并且在类型 2 糖尿病的 rats.MethodsType 的心肌层的 cyclin T1 蛋白质 2 只糖尿病老鼠被 35 mg/kg streptozotocin ( STZ ... 详细信息

ObjectiveTo 调查小檗硷的效果，主要的碱之一黄连，在心肌的形态学和cyclin依赖的激酶的表情上 9 ( cdk9 )并且在类型 2 糖尿病的 rats.MethodsType 的心肌层的 cyclin T1 蛋白质 2 只糖尿病老鼠被 35 mg/kg streptozotocin ( STZ )的注射导致， high-carbohydrate/high-fat 节食 16 个星期。糖尿病的老鼠被给低 -- ，中间 -- ，高剂量的小檗硷(75， 150， 300 mg/kg ) ， fenofibrate (100 mg/kg ) 和为另外一个的 rosiglitazone (4 mg/kg ) 16 个星期分别地。心肌层结构与染色的苏木精与曙红和 cdk9 (H&E ) 被观察， cyclin T1 蛋白质表情被 immunohistochemistry.ResultsMiddle 剂量检测，高剂量的小檗硷改进了心肌的肥大和糖尿病的老鼠的空隙的纤维变性。 cdk9 和 cyclin T1 蛋白质比在控制一在糖尿病的心肌层是显著地更低的( P cdk9 和 cyclin T1 表示近控制水平( P cdk9 和 cyclin T1 蛋白质表示改善心肌层损坏。

关键词：黄连素 cdk9 细胞周期蛋白T1 糖尿病心肌