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cdk12突变在前列腺癌发生和发展以及临床诊疗中的研究进展

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肿瘤 2022年第3期42卷 213-220页

作者：杜新星夏斌彬吴凡董柏君薛蔚上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科上海200127

前列腺癌的分子生物学和基因层面的高度异质性,导致了不同的治疗反应和临床结局。随着基因组学和测序技术的发展,人们对前列腺癌的基因组特征有了更加深入的理解。cdk12突变被报道与前列腺癌的不良临床结局密切相关,并且可能成为不同治... 详细信息

前列腺癌的分子生物学和基因层面的高度异质性,导致了不同的治疗反应和临床结局。随着基因组学和测序技术的发展,人们对前列腺癌的基因组特征有了更加深入的理解。cdk12突变被报道与前列腺癌的不良临床结局密切相关,并且可能成为不同治疗方案的潜在疗效预测标志物。本文对前列腺癌中cdk12突变的数据和研究现况进行总结,讨论了携带cdk12突变的前列腺癌的分子和临床特征以及对不同治疗方案的反应,阐述了cdk12突变在前列腺癌发生和发展以及临床诊疗中的意义。

关键词：前列腺癌 cdk12 生物标志物

cdk12靶向小分子降解剂的发现及含叠氮官能团的“E3酶配体-连接链”复合物库的构建

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CDK12靶向小分子降解剂的发现及含叠氮官能团的“E3酶配体-连接链...

作者：饶子健浙江大学

学位级别：硕士

作为调控基因转录的关键蛋白,细胞周期蛋白依赖性激酶12（cdk12）已逐步被证实是潜在的抗肿瘤新靶点。现有的cdk12小分子激酶抑制剂普遍存在同时抑制同源蛋白cdk13的问题,导致了潜在的毒性,已成为制约cdk12特异性抑制剂进一步研发的关... 详细信息

作为调控基因转录的关键蛋白,细胞周期蛋白依赖性激酶12（cdk12）已逐步被证实是潜在的抗肿瘤新靶点。现有的cdk12小分子激酶抑制剂普遍存在同时抑制同源蛋白cdk13的问题,导致了潜在的毒性,已成为制约cdk12特异性抑制剂进一步研发的关键问题。本课题应用蛋白水解靶向嵌合体技术（PROTAC）,设计并构建了一系列小分子降解剂,从中发现了以UK-NP3为代表的能够特异性降解cdk12蛋白的新型PROTAC活性分子。活性研究表明UK-NP3能显著诱导cdk12发生泛素化降解,并抑制肿瘤细胞增殖,活性优于小分子激酶抑制剂。在UK-NP3的设计发现过程中,我们发现PROTAC的化学合成是限制PROTAC发现效率的关键。因此,我们后续开展了含叠氮的“E3酶配体-连接链”复合物库的构建,旨在通过该复合物库可以快速构建大量PROTAC分子并发现具有良好降解活性的先导候选分子。基于此复合物库,我们在已报道的cdk12亲和小分子化合物的基础上,通过点击化学方法和“Direct Staudinger Ligation”两种合成方法设计并合成了19个PROTACs,并在其中发现了活性与目前最优cdk12降解剂BSJ-4-116活性相当的PROTAC分子。因此,我们相信本课题发现的向E3酶配体-连接链复合物引入叠氮官能团的新方法,以及由此构建的含叠氮的“E3酶配体-连接链复合物”库在快速发现活性PROTAC降解剂分子中具有很大的应用潜力。

关键词： cdk12 PROTACs 含叠氮的“E3酶配体-连接链”复合物库 Direct Staudinger Ligation

cdk12在急性白血病患者中的表达及临床意义

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CDK12在急性白血病患者中的表达及临床意义

作者：陶冬连赣南医学院

学位级别：硕士

目的:本研究主要通过收集急性白血病(Acute leukemia,AL)患者的骨髓标本及临床诊疗相关数据,运用实时荧光定量PCR(Real-time quantitative PCR,RT-PCR)技术检测骨髓中单个核细胞里的cdk12(cyclin-dependent kinases 12,cdk12)的相对表达量,探究cdk12的表达水平与AL的发生、演变和预后之间的关系,为临床AL的诊疗与预后评估提供新的分子标记物。方法:1.研究对象:实验组为赣南医学院第一附属医院血液内科在2021年4月至2021年12月收治入院的急性白血病患者122例,包括急性非淋巴细胞白血病(Acute non-lymphocytic leukemia,ANLL)79例和急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)43例,其中ANLL组中包括初治期患者35例,缓解期患者24例,复发难治期患者20例;而ALL组中包括初治期患者11例,缓解期患者19例,复发难治期患者13例。对照组收集的是同期在我院住院的非恶性血液病患者30例。收集上述研究对象的骨髓血标本及有关的临床资料。2.研究方法:使用红细胞裂解液进行分离骨髓当中的单个核细胞,骨髓中的单个核细胞总RNA通过使用Trizo L法获取,根据美国BIO-RAD公司i Script c DNA Synthesis Kit试剂盒的说明书进行实验操作,通过逆转录方法完成c DNA的制备。运用RT-PCR技术检测骨髓单个核细胞中cdk12的表达水平。3.统计学方法:通过SPSS18.0统计软件对实验有关数据进行分析。计数资料通过率进行表示,使用卡方检验;计量资料以范围、中位数及四分位数进行描述,两组间的数据进行比较则使用Mann-Whitney U秩和检验,多组间的数据进行比较则使用Kruskal-Wallis H非参数检验。通过公式2进行计算cdk12的相对表达水平,△Ct=Ct目标基因-Ct内参基因,△△Ct=△Ct实验组-△Ct对照组中值。经过统计验证,2的数据不服从正态分布且方差不齐,因而通过中位数+四分位数进行表示,cdk12的相对表达量和临床数据之间采用Spearman秩相关性分析。Pcdk12的相对表达量都显著高于对照组,差异具有统计学意义(Pcdk12的相对表达量存在差异,但差异不具有统计学意义(P=0.522)。2.初治组、复发难治组及缓解组cdk12的表达水平相对于对照组均上调。初治组及复发难治组cdk12的相对表达量都明显高于对照组,差异具有统计学意义(Pcdk12的相对表达量也升高,但差异并没有统计学意义(P=0.0545)。3.cdk12在ANLL的各类亚型中的相对表达量存在一定的差异。在M、M、M、M、M各亚型中,cdk12的相对表达量分别为8.259(6.111～10.407)、4.854(3.857～7.731)、6.169(3.818～8.119)、3.804(6.616～7.304)、4.854(4.027～8.083),ANLL各类亚型之间的表达量差异没有统计学意义(P=0.6796)。4.根据初治组首次化疗效果进行分组比较,cdk12在完全缓解组(complete remission,CR)和未缓解组(non-remission,NR)AL中的表达量分别为:1.375(0.576～7.522),6.756(2.597～7.480),NR组患者cdk12的表达量显著高于CR组患者,差异具有统计学意义(Pcdk12的相对表达量与患者的年龄、性别及危险度之间无明显相关。6.初治组中cdk12的相对表达量与骨髓原始细胞占比、WBC计数及LDH水平呈正相关(P=0.034,0.012,0.002),与PLT、RBC、HGB、WT1、CRP等均没有发现存在相关性(P>0.05)。结论:1.cdk12在AL中普遍存在高表达现象,并在不同治疗时期存在差异性表达,以初治组及复发难治组显著高表达,有助于对AL进行预后评估。2.cdk12在ANLL的各类亚型中的表达差异没有统计学意义。3.cdk12在初次化疗后NR组表达量显著高于CR组。4.cdk12与骨髓原始细胞占比、WBC计数及LDH水平呈正相关,在一定程度上可反映白血病的肿瘤负荷程度。

关键词： cdk12 急性白血病预后

选择性靶向cdk12的抑制剂和降解剂的设计合成和生物活性研究

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选择性靶向CDK12的抑制剂和降解剂的设计合成和生物活性研究

作者：张宇翔厦门大学

学位级别：硕士

食管癌是一种常见的恶性肿瘤,实验室调研和前期实验发现并验证cdk12在食管鳞癌中高表达,抑制cdk12的功能能够抑制食管癌肿瘤细胞的生长,因此降低cdk12可能成为治疗食管癌的新策略。本文以cdk12位靶点,利用计算机辅助药物设计,设计合成... 详细信息

食管癌是一种常见的恶性肿瘤,实验室调研和前期实验发现并验证cdk12在食管鳞癌中高表达,抑制cdk12的功能能够抑制食管癌肿瘤细胞的生长,因此降低cdk12可能成为治疗食管癌的新策略。本文以cdk12位靶点,利用计算机辅助药物设计,设计合成了一系列三取代嘌呤衍生物,随后通过生物活性筛选挑出有潜力的化合物对肿瘤细胞的进行生物学效应相关研究。首先,通过MTT技术初筛,我们得到对食管癌细胞抑制活性较强的化合物并计算IC50,其中共价化合物A29对ECA109和KYSE510的IC50分别为1.608±0.005 μM、0.536±0.033 μM,B7 对 ECA109 和 KYSE510 的 IC50 分别为 1.899±0.025 μM、0.601±0.007 μM、非共价化合物 A5 ECA109 和 KYSE510 的 IC50分别为1.869±0.043 μM、1.626±0.077 μM,都优于阳性药THZ531。我们选择以其中效果最好的化合物B7进行进一步的活性评估。实验发现B7的Biotin化分子在低浓度下就能够结合到cdk12的蛋白结合域,证明cdk12确实是B7的靶点之一。B7能够浓度依赖性抑制Ser2磷酸化,并且能诱导G2/M期阻滞以及DDR蛋白的表达下调。对B7进行了移植瘤实验,发现在10 mg·kg-1时B7能够显著抑制肿瘤生长,抑制效果随浓度增加而增强。实验结果表明B7有进一步开发的潜力,为课题组后续靶向cdk12抑制剂的研究打下基础。其次,我们以THZ531作为靶蛋白结合配体,以泊马度胺为E3泛素连接酶配体开发了 THZ531-PO-4进行靶向蛋白降解实验。我们发现PO-4在多种食管癌细胞中都能够显著下调cdk12的蛋白水平,抑制Ser2磷酸化,并且引起显著的周期阻滞及基因损伤修复基因表达下调。进一步实验发现泊马度胺、MG132以及MLN7243、MLN4924都能逆转PO-4下调cdk12蛋白水平作用,证明PO-4通过降解cdk12发挥功能。移植瘤实验中发现PO-4在低浓度下就能显著的抑制肿瘤细胞生长,提高剂量后抑制效果增强,并且未观察到明显的器官毒性。实验结果证明,开发cdk12降解剂具有巨大的应用前景。综上所述,无论是抑制剂或是降解剂,都能在体内外显著抑制食管癌细胞的生长增殖,表明cdk12确实能够作为食管癌治疗的靶标。

关键词：食管癌 cdk12 抑制剂 PROTAC

转移性激素敏感性前列腺癌患者的cdk12突变频率及临床意义

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中国肿瘤外科杂志 2022年第1期14卷 27-31页

作者：张顺庄君龙邱雪峰金晶郭宏骞南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科江苏南京210008 求臻医学科技(北京)有限公司医学部北京200437

目的研究中国人群中转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的cdk12突变频率,明确其对mHSPC的预后意义。方法选择南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科2019年1月至2020年11月91例mHSPC患者,用第二代测序NGS技术检测其cdk12的突变频率,收集... 详细信息

目的研究中国人群中转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的cdk12突变频率,明确其对mHSPC的预后意义。方法选择南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科2019年1月至2020年11月91例mHSPC患者,用第二代测序NGS技术检测其cdk12的突变频率,收集患者的临床信息,通过患者进展至mCRPC阶段的时间分析cdk12突变的预后作用。结果91例患者中共有11例患者检测出cdk12有害突变,突变频率为12.09%。cdk12突变状态与mHSPC患者是否在12个月内进展至mCRPC阶段存在相关性(χ^(2)=6.278,P=0.012)。Logistic回归分析显示cdk12突变显著增加了mHSPC患者是否在12个月内进展至mCRPC阶段的风险(OR=5.86,95%CI:1.46~23.49,P=0.013)。同时,ISUP分组也是一项独立危险因素(OR=2.92,95%CI:1.23~6.92,P=0.015)。结论cdk12在中国人群中的突变频率远高于外国人群。cdk12是一种重要的不良预后指标,可以作为mHSPC患者判断预后的有效生物标志物。

关键词：前列腺肿瘤转移性激素敏感性前列腺癌 cdk12 预后

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cdk12基因在恶性肿瘤中的研究进展

现代肿瘤医学 2021年第14期29卷 2538-2542页

作者：程琳庄光磊狄文上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科上海200127 上海市妇科肿瘤重点实验室上海200127

cdk12属于转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,cdks),在转录调控、mRNA剪接、DNA损伤修复、细胞生长和分化、调控表观遗传修饰、维持基因组稳定等多种细胞进程中发挥重要作用。目前已在多种实体瘤中检测到cdk1... 详细信息

cdk12属于转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,cdks),在转录调控、mRNA剪接、DNA损伤修复、细胞生长和分化、调控表观遗传修饰、维持基因组稳定等多种细胞进程中发挥重要作用。目前已在多种实体瘤中检测到cdk12基因的体细胞变异,如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、食管癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈鳞状细胞癌等。近期研究表明cdk12发生突变或缺失会引起恶性肿瘤患者对PARP抑制剂、铂类化疗药物以及免疫治疗敏感,因此有望成为肿瘤治疗的新靶点。本文对cdk12的结构、功能及其在恶性肿瘤中的研究进展进行综述,以为临床各类肿瘤的靶向药物研究提供帮助。

关键词： cdk12 恶性肿瘤靶向治疗

cdk12在胰腺癌中的表达及临床病理学意义

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CDK12在胰腺癌中的表达及临床病理学意义

作者：李晓军兰州大学

学位级别：硕士

研究目的胰腺癌（Pancreatic adenocarcinoma,PAAD）是全球范围内恶性程度最高的消化道肿瘤之一,是所有恶性肿瘤中第四大死亡原因,5年生存率仅为5%。随着医疗技术发展,虽然PAAD的诊断与治疗得到了巨大的改善,但目前为止尚无治疗PAAD的... 详细信息

研究目的胰腺癌（Pancreatic adenocarcinoma,PAAD）是全球范围内恶性程度最高的消化道肿瘤之一,是所有恶性肿瘤中第四大死亡原因,5年生存率仅为5%。随着医疗技术发展,虽然PAAD的诊断与治疗得到了巨大的改善,但目前为止尚无治疗PAAD的特效药物。细胞周期蛋白依赖性激酶12（cyclin dependent kinase 12,cdk12）是转录相关的周期蛋白依赖性激酶之一,可使RNA聚合酶Ⅱ碳端氨基酸（carboxy terminal domain of RNA polymeraseⅡ,RNA pol II CTD）中的丝氨酸磷酸化,在多种肿瘤的发生、发展中具有重要作用。本研究检测了cdk12在胰腺癌细胞系和组织中的表达情况,分析了cdk12表达与PAAD患者临床病理特征之间的相关性及cdk12表达水平对于PAAD患者生存预后的影响,旨在为PAAD患者的辅助诊断、靶向治疗和患者预后生存的评估提供帮助。方法1生信学分析本研究通过HPA数据库分析了人体各组织、细胞中cdk12的表达水平,随后通过CCLE数据库、GENT数据库、GEPIA数据库分析了人类各肿瘤组织、细胞中cdk12 mRNA的表达情况,紧接着通过cBioPortal数据库,Oncomine数据库、UCSC Xena数据库、GEPIA数据库、CCLE数据库以及HPA数据库分析了PAAD中cdk12的基因突变频率与突变形式,cdk12 mRNA、蛋白表达情况以及41种胰腺癌细胞系中cdk12的相对表达量,之后我们通过Oncolnc数据库、HPA数据库分析了cdk12表达水平与PAAD患者生存预后之间的相关性。2实验验证我们运用RT-PCR、Western blot以及免疫组织化学染色验证了PAAD细胞、正常胰腺细胞及60例PAAD组织、与之相对应的癌旁组织中cdk12的表达情况,我们还采集了患者的临床病理资料并进行了预后随访,运用Kaplan-Meier曲线及log-rank检验描述了PAAD患者生存期并对其临床病理资料进行统计分析,通过Cox回归模型评估了cdk12在PAAD中的诊断与预后价值。结果1人体各组织、细胞中cdk12的表达量普遍较高,在胰腺中cdk12蛋白表达评分较高而cdk12 RNA表达量相对较低。2 cdk12在包括PAAD在内的多种肿瘤组织中高表达,与正常胰腺组织相比,cdk12在PAAD中的表达中位数增加了2.41倍。3 cdk12蛋白中存在P kinase结构域之外的6个突变位点,cdk12在不同的数据集中存在不同的突变频率,cdk12突变的主要表现形式为扩增,PAADCNAs与cdk12的表达水平相关。4 Oncomine、UCSC Xena、GEPIA、HPA数据库分析结果显示cdk12 mRNA、蛋白在PAAD中的表达水平均明显高于正常胰腺组织（p＜0.05）。CCLE数据库分析结果显示在AsPC-1、BxPC-3、PANC-1以及MIA-PaCA2这4株PAAD细胞中cdk12 mRNA（-log2）的表达量均大于3,表达程度相对较高。5 Oncolnc数据库、HPA数据库分析结果显示,与cdk12低表达的PAAD患者相比,cdk12高表达PAAD患者的生存期明显减少（p＜0.05）。6 RT-PCR、Western blot结果提示与正常胰腺细胞相比,PAAD细胞中cdk12RNA、蛋白表达显著增高（p＜0.05）,这与之前的预测结果相一致。7免疫组织化学染色结果表明在60例PAAD组织中cdk12的阳性表达率为73.33%（44/60）,而在与其相对应的癌旁组织中为21.66%（13/60）（p＜0.05）。cdk12的表达水平与PAAD患者肿瘤直径、淋巴结转移、TNM分期、分化程度以及肿瘤标记物CA19-9明显相关（p＜0.05）。8 Kaplan-Meier曲线及log-rank检验结果提示与cdk12低表达的患者相比,cdk12高表达的PAAD患者生存期明显降低（p＜0.05）。Cox回归模型提cdk12的表达水平与PAAD患者的预后生存明显相关,cdk12高表达为PAAD患者独立预后危险因素（p＜0.05）。结论cdk12在胰腺癌细胞系及组织中高表达,cdk12表达水平与PAAD患者生存预后相关,相较于cdk12低表达的PAAD患者,cdk12高表达的患者预后更差,cdk12高表达是PAAD患者预后生存的独立危险因素,cdk12可能是判断PAAD患者生存预后的新型生物标记物,cdk12可能是PAAD患者靶向治疗的新靶点。

关键词：胰腺癌 cdk12 生存预后

乳腺癌cdk12伴随ERBB2基因共扩增对拉帕替尼治疗耐药的影响及机制研究

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乳腺癌CDK12伴随ERBB2基因共扩增对拉帕替尼治疗耐药的影响及机制...

作者：李慧北京协和医学院

学位级别：硕士

目的:研究乳腺癌ERBB2共扩增区中的cdk12基因对抗ERBB2靶向治疗药物耐药的影响及机制;方法:通过cBioPortal和NCBI数据库联合分析ERBB2基因扩增型乳腺癌患者肿瘤组织中存在的ERBB2与周围基因共扩增现象;通过构建CRISPR/Cas9基因文库敲除... 详细信息

目的:研究乳腺癌ERBB2共扩增区中的cdk12基因对抗ERBB2靶向治疗药物耐药的影响及机制;方法:通过cBioPortal和NCBI数据库联合分析ERBB2基因扩增型乳腺癌患者肿瘤组织中存在的ERBB2与周围基因共扩增现象;通过构建CRISPR/Cas9基因文库敲除的ERBB2扩增型乳腺癌细胞系、抗ERBB2靶向药物压力筛选、并对获得的耐药细胞进行高通量测序确定与ERBB2共扩增且与抗ERBB2靶向药物治疗耐药相关的候选基因;在ERBB2扩增型乳腺癌细胞系中敲除候选基因,验证候选基因与抗ERBB2靶向药物治疗耐药的相关性;转录组测序分析候选基因与ERBB2共扩增影响抗ERBB2靶向药物治疗耐药的分子机制;验证候选基因与ERBB2共扩增型乳腺癌患者抗ERBB2靶向治疗耐药,检测抗ERBB2靶向治疗耐药的患者肿瘤组织中候选基因的表达水平。结果:ERBB2基因扩增型乳腺癌患者肿瘤组织中存在ERBB2与周围基因共扩增的现象;cdk12伴随ERBB2共扩增与ERBB2扩增型乳腺癌细胞系抗ERBB2靶向治疗药物拉帕替尼耐药相关;cdk12通过调控PI3K/AKT信号通路来影响ERBB2扩增型乳腺癌细胞系抗ERBB2靶向治疗耐药;cdk12与ERBB2共扩增型乳腺癌患者抗ERBB2靶向治疗耐药。结论:ERBB2扩增型乳腺癌细胞系或患者肿瘤组织中cdk12伴随ERBB2共扩增与抗ERBB2靶向药物治疗耐药相关,提示cdk12与ERBB2共扩增型乳腺癌患者可尝试ERBB2靶向药物联合cdk12抑制剂治疗。

关键词：乳腺癌 ERBB2 cdk12 共扩增治疗耐药

Therapeutic Targeting of cdk12/cdk13 in Epithelial Ovarian Cancer

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Therapeutic Targeting of CDK12/CDK13 in Epithelial Ovarian C...