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Tumor necrosis family receptor superfamily member 9/tumor necrosis factor receptor-associated f

World Journal of Hepatology 2020年第10期12卷 754-765页

作者： Julia Peña-Asensio Eduardo Sanz-de-Villalobos Joaquín Miquel Juan Ramón Larrubia Department of Systems Biology Guadalajara University Hospital.University of AlcaláGuadalajara E-19002GuadalajaraSpain Translational Hepatology Unit Guadalajara University HospitalUniversity of AlcaláGuadalajara E-19002GuadalajaraSpain

Hepatitis C virus(HCV)infection is an excellent immunological model for understanding the mechanisms developed by non-cytopathic viruses and tumors to evade the adaptative immune response.The antigen-specific cytotoxic T cell response is essential for keeping HCV under control,but during persistent infection,these cells become exhausted or even deleted.The exhaustion process is progressive and depends on the infection duration and level of antigenemia.During high antigenic load and long duration of infection,T cells become extremely exhausted and ultimately disappear due to apoptosis.The development of exhaustion involves the impairment of positive co-stimulation induced by regulatory cytokines,such as transforming growth factor beta 1.This cytokine downregulates tumor necrosis factor receptor(TNFR)-associated factor 1(TRAF1),the signal transducer of the T cell co-stimulatory molecule TNFR superfamily member 9(known as 4-1BB).This impairment correlates with the low reactivity of T cells and an exhaustion phenotype.Treatment with interleukin-7 in vitro restores TRAF1 expression and rescues T cell effector function.The process of TRAF1 loss and its in vitro recovery is hierarchical,and more affected by severe disease progression.In conclusion,TRAF1 dynamics on T cells define a new pathogenic model that describes some aspects of the natural history of HCV,and sheds light on novel immunotherapy strategies for chronic viral infections and cancer.

关键词： Hepatitis C virus Tumor necrosis factor receptor-associated factor 1 cd8 Exhaustion Tumor necrosis family receptor superfamily member 9 Chronic hepatitis

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冠心病患者cd8、PD-1、PD-L1、TGF-β_(1)、MMP-14血浆含量与冠状动脉狭窄程度的相关性分析及预测价值

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华中科技大学学报（医学版） 2022年第1期51卷 88-94页

作者：郭娜赵凯金珊王成燕沈西华蔡文平段军仓刘克坚庞丽娟石河子大学医学院第一附属医院病理科/国家卫生健康委中亚高发病防治重点实验室/石河子大学医学院病理学系/新疆地方与民族高发病教育部重点实验室石河子832002 浙江省金华市中心医院心内科金华321000 石河子大学医学院第一附属医院心内科石河子832002

目的借助生物信息学分析和临床样本检测,探究人血浆白细胞分化抗原(cd8)、程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)、细胞程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)、转化生长因子-β_(1)(transforming growth factor-β_(1),TGF-β_(1))和膜型基质金属蛋白酶-1(membrane type 1 matrix metalloproteinase, MT1-MMP,又名MMP-14)与冠心病发病过程及冠状动脉狭窄程度的相关性,为冠心病的早期筛查及预测提供新的思路。方法通过生物信息学分析,对cd8、PD-1、PD-L1、TGF-β_(1)、MMP-14进行GO和KEGG通路富集分析,并构建各分子间PPI网络图。选取39例冠心病患者作为研究对象,根据Gensini评分系统将其冠状动脉狭窄程度分为轻、中、重3组,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组cd8、PD-1、PD-L1、TGF-β_(1)、MMP-14血浆含量,并分析各分子血浆含量与患者Gensini评分的相关性,评估其对冠心病发病的预测价值。结果 GO和KEGG通路富集分析显示cd8、PD-1、PD-L1、TGF-β_(1)、MMP-14可作用于冠心病及其炎症反应通路,PPI网络分析显示各分子间具有一定相互作用关系。PD-L1血浆含量与Gensini评分呈显著正相关。cd8、PD-1、TGF-β_(1)、MMP-14与Gensini评分线性关系不显著,但是从趋势上看PD-1及MMP-14血浆含量与Gensini评分存在正相关趋势,cd8及TGF-β_(1)与Gensini评分存在负相关趋势。结论 cd8、PD-1、PD-L1、TGF-β_(1)、MMP-14可联合作用于冠心病的发生发展过程,各分子血浆含量与冠状动脉狭窄程度存在一定程度相关,可能作为冠状动脉狭窄程度的预测指标。

关键词： cd8 PD-1/PD-L1 TGF-β_(1) MMP-14 冠心病

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芡茎多糖通过诱导cd4T、cd8T和NK细胞的浸润促进小鼠肺癌LLC细胞凋亡

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南京中医药大学学报 2023年 1-8页

作者：闵翼张曦尧向东阳陈璟吕志阳单鑫宜兴市中医医院肺病科南京中医药大学翰林学院

目的探究芡茎多糖(EFPP)对肺癌LLC细胞异位移植瘤模型的影响。方法 40只雄性C57BL/6小鼠随机分为4组,分别为空白对照组(Control)、芡茎多糖低、高剂量组(100、200 mg·kg-1)、5-氟脲嘧啶组(5-Fu 20 mg·kg-1),每组10只;建立异位移植瘤... 详细信息

目的探究芡茎多糖(EFPP)对肺癌LLC细胞异位移植瘤模型的影响。方法 40只雄性C57BL/6小鼠随机分为4组,分别为空白对照组(Control)、芡茎多糖低、高剂量组(100、200 mg·kg-1)、5-氟脲嘧啶组(5-Fu 20 mg·kg-1),每组10只;建立异位移植瘤模型后,空白对照组灌胃PBS,每日1次,给药组灌胃芡茎多糖,每日1次,阳性药3 d注射1次,总共给药15 d,最后1次给药第2天处死全部小鼠。取各组肿瘤样品,称量体积与瘤质量;采用苏木精-伊红(HE)染色、流式细胞术、TUNEL凋亡染色以及Western blot法对芡茎多糖进行药效学检测。结果与空白对照相比,芡茎多糖可以抑制LLC细胞的体内增殖,增加cd3+cd4+T、cd3+cd8+T和cd3-NK1.1+细胞水平。同时,芡茎多糖上调活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Cleaved-caspase3)、B细胞白血病-淋巴瘤-2相关X蛋白(Bax)表达,下调β细胞淋巴瘤/白血病基因2(Bcl2)的表达。结论芡茎多糖可以通过增加淋巴细胞亚群的浸润,诱导Caspase3凋亡通路开启,从而促进LLC细胞凋亡,为芡茎多糖抗肿瘤提供科学依据,亦为芡资源的综合利用提供参考。

关键词：芡茎多糖 cd4 T细胞 cd8 T细胞 NK细胞 Caspase3 凋亡通路

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宫颈癌MAGE-A1特异性T细胞免疫反应分析

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中华肿瘤防治杂志 2022年第2期29卷 141-146页

作者：冯亚宁王玉婷范佩文王若峥新疆医科大学附属肿瘤医院中国医学科学院肿瘤免疫与放疗研究重点实验室新疆乌鲁木齐830011 新疆肿瘤学重点实验室新疆乌鲁木齐830011 新疆医科大学省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室新疆乌鲁木齐830011

目的探讨宫颈癌患者黑色素瘤抗原-A1(MAGE-A1)特异性T细胞免疫水平与患者临床特征的关系,为临床免疫治疗潜在靶点的选择提供实验依据。方法收集2018-02-01-2019-04-30新疆医科大学附属肿瘤医院放疗中心收治的宫颈癌初治患者34例作为宫... 详细信息

目的探讨宫颈癌患者黑色素瘤抗原-A1(MAGE-A1)特异性T细胞免疫水平与患者临床特征的关系,为临床免疫治疗潜在靶点的选择提供实验依据。方法收集2018-02-01-2019-04-30新疆医科大学附属肿瘤医院放疗中心收治的宫颈癌初治患者34例作为宫颈癌组,收集2018-01-01-2019-03-31健康志愿者14名作为健康对照组。用合成的MAGE-A1特异性抗原多肽刺激患者外周血单核细胞(PBMC)产生抗原特异性T细胞系,采用细胞内细胞因子染色法(ICS)检测宫颈癌患者T细胞亚群内γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素2(IL-2)、IL-13和巨噬细胞炎症蛋白-1β(MIP-1β)5种细胞因子的分泌,分析其与宫颈癌患者临床特征的关系。结果宫颈癌患者cd4^(+)T细胞、cd8^(+)T细胞对MAGE-A1抗原多肽产生免疫应答阳性率分别为23.5%(8/34)和20.6%(7/34)。宫颈癌组与健康对照组间MAGE-A1特异性cd4^(+)T细胞分泌单个细胞内细胞因子水平差异均无统计学意义,H_(IFN-γ)=0.000,H_(IL-2)=-0.368,H_(IL-13)=0.394,H_(MIP-1β)=-0.368,H_(TNF-α)=-0.183,均P>0.05。宫颈癌组MAGE-A1特异性cd8^(+)T细胞分泌IFN-γ的应答阳性率为52.9%(18/34),健康对照组为21.4%(3/14),H=-1.979,P=0.048。宫颈癌组cd4^(+)T细胞亚群中分泌IFN-γ+IL-2的细胞比例为2.09%(0.87%~4.33%),健康对照组为0.61%(0.24%~1.15%),Z=-3.031,P=0.002。MAGE-A1特异性cd4^(+)和cd8^(+)T细胞应答频率在各临床特征分组中差异均无统计学意义,均P>0.05。结论宫颈癌患者外周血T细胞能对MAGE-A1抗原多肽产生特异性的免疫应答,MAGE-A1特异性cd4^(+)、cd8^(+)T细胞应答频率在各临床特征分组中差异无统计学意义。入组样本有限,结论尚待进一步扩大样本量验证。

关键词：宫颈癌 T细胞免疫 cd4 cd8 胞内细胞因子染色黑色素瘤抗原A1

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结直肠癌中IL-38与cd4、cd8的相关性及临床意义

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临床与实验病理学杂志 2023年第5期39卷 531-536页

作者：袁柳红陈飞儿谈振宇张凤赵一鸣包士三陶琨上海交通大学医学院附属同仁医院病理科上海200050

目的探讨IL-38在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)组织中的表达与cd4、cd8表达的相关性及与预后的关系。方法收集314例CRC临床资料,采用免疫组化SP法检测IL-38、cd4、cd8、IL-6、IL-10、IL-23和TGF-β的表达,分析其临床病理特征并复习... 详细信息

目的探讨IL-38在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)组织中的表达与cd4、cd8表达的相关性及与预后的关系。方法收集314例CRC临床资料,采用免疫组化SP法检测IL-38、cd4、cd8、IL-6、IL-10、IL-23和TGF-β的表达,分析其临床病理特征并复习相关文献。结果IL-38在癌组织(H score:166.7)中的表达水平明显低于癌旁组织(H score:194.4)(P8与cd8表达呈正相关(r=0.1154,P=0.0392),IL-38与cd4表达无明显相关性(r=0.0249,P=0.6499)。IL-38与IL-10(r=-0.1129,P=0.0394)、IL-23(r=-0.1126,P=0.0362)、TGF-β(r=-0.1618,P=0.003)表达呈负相关。IL-38和cd8双高表达的患者3年生存率,明显高于IL-38和cd8单高表达或双低表达的患者(P=0.0363)。Cox多因素生存分析:IL-38与cd8双高表达是CRC患者预后良好的独立影响因素(HR=0.175,95%CI:0.037~0.826,P=0.028)。结论IL-38和cd8+T细胞可能通过调节肿瘤微环境影响CRC的进展,联合评估IL-38与cd8的表达是CRC患者术后的独立预测因素。

关键词：结直肠肿瘤 IL-38 cd4 cd8 预后生存分析

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脑型疟炎症微环境诱导星形胶质细胞活化及对神经元损伤的研究

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2023年

作者：仝国栋朱卿昊王军刘晓冉沈燕梁姣李英辉黄豫晓王一赵亚西北大学生命科学学院空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室空军军医大学基础医学院

目的探索在脑型疟（cerebral malaria,CM）发病过程中，星形胶质细胞（astrocyte,AS）被脑血管周炎性微环境诱导活化及其机制，及其对神经元损伤的影响。方法分离原代星形胶质细胞，模拟脑型疟发病过程中脑血管周炎性微环境，以γ干... 详细信息

目的探索在脑型疟（cerebral malaria,CM）发病过程中，星形胶质细胞（astrocyte,AS）被脑血管周炎性微环境诱导活化及其机制，及其对神经元损伤的影响。方法分离原代星形胶质细胞，模拟脑型疟发病过程中脑血管周炎性微环境，以γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α （TNF-α）和感染疟原虫的红细胞（parasitized-RBCs,pRBCs）诱导星形胶质细胞活化；对活化星形胶质细胞进行转录组测序分析及评价；分离脑型疟小鼠脾脏cd8+T细胞，与活化的星形胶质细胞共孵育，评价其维持cd8+T细胞活化的能力；分离原代神经元，检测星形胶质细胞培养上清对神经元损伤的影响；初步探索脑血管周炎性微环境诱导星形胶质细胞活化的分子机制。结果体外模拟血管周炎性微环境可诱导星形胶质细胞活化，并伴随胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）的上调（P cd80、cd86、MHCⅠ表达水平显著提高，MHCⅡ表达水平无明显变化；CXCL10highAS与cd8+T细胞形成“免疫突触”样结构，可维持cd8+T细胞持续活化。CCK-8细胞活力和LDH释放检测显示，CXCL10highAS上清可降低神经元活力（P 0.05）；免疫荧光结果显示，CXCL10highAS上清可诱导神经元胞体收缩、轴突断裂。Western blotting结果显示，CXCL10highAS中STAT1及其磷酸化水平显著升高（P 0.05）;STAT1抑制剂可显著缓解CXCL10highAS介导的神经元损伤。结论体外模拟实验型脑型疟发病过程中血管周炎性微环境可通过STAT1分子诱导神经毒性星形胶质细胞产生，可导致神经元死亡；该神经毒性星形胶质细胞与活化的cd8+T细胞相互作用，进一步加重中枢神经系统（central nervous system,CNS）损伤；该神经毒性星形胶质细胞有望作为疾病治疗的靶点。

关键词：脑型疟星形胶质细胞 cd8 T细胞神经元炎性微环境

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Tim-3/Galectin-9通路和MDSC在亲缘间HLA单倍体相合非体外去T细胞高剂量外周血造血干细胞移植后aGVHD中的作用研究

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中国免疫学杂志 2023年

作者：张乐庞楠楠于明凯袁海龙江明东南大学生命科学与技术学院中国科学院苏州生物医学工程技术研究所中国科学院生物医学检验技术重点实验室新疆医科大学第一临床医学院

目的：探究Tim-3/Galectin-9信号通路及MDSC与Haplo-HDPSCT后发生aGVHD的相关性。方法：选取42例行Haplo-HDPSCT治疗的患者及20例健康对照者为研究对象，FCM法检测Tim-3+cd8+T、颗粒酶B(Granzyme B+cd8+T)、MDSC细胞表达情况，ELISA检测Galectin-9水平。结果：参照西雅图国际诊断标准，16名患者发生aGVHD，26名患者未发生aGVHD。(1) aGVHD组Tim-3+cd8+T细胞和Granzyme B+cd8+T细胞百分比明显高于发生aGVHD组和健康对照组，而aGVHD组MDSC细胞和Galectin-9的水平低于未发生aGVHD组和健康对照组(P＜0.05)；(2) aGVHD组轻度(Ⅰ-Ⅱ度)和重度(Ⅲ-Ⅳ度)患者Tim-3+cd8+T、Granzyme B+cd8+T细胞数量和Galectin-9水平有明显差异(P＜0.05)，而MDSC细胞数量无显著差异(P=0.689)；(3) Spearman 相关分析表明，Galectin-9水平在未发生aGVHD组血清中与MDSC细胞数量呈正相关(r=0.684，Pcd8+T细胞，加入Galectin-9干预后，cd8+T细胞凋亡率明显升高。结论：在Haplo-HDPSCT术后，Galectin-9通过Tim-3/Galectin-9通路抑制cd8+T细胞免疫应答，避免或减缓aGVHD的发生；Galectin-9与MDSC数量呈正相关，可能与aGVHD的发生有关。

关键词： HLA单倍体相合非体外去T细胞高剂量外周血造血干细胞移植急性移植物抗宿主病髓源性抑制细胞 Tim-3/Galectin-9信号通路 cd8 T细胞

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广叶绣球菌多糖对小鼠cd8T细胞介导的免疫应答调控机制

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菌物学报 2022年

作者：贺楷雄程艳芬云少君程菲儿曹谨玲冯翠萍山西农业大学食品科学与工程学院

研究广叶绣球菌多糖(polysaccharides， SLPs)对小鼠cd8T细胞活化、增殖分化以及效应阶段的影响，探索广叶绣球菌多糖对cd8T细胞的免疫应答调控机制。通过腹腔注射环磷酰胺溶液(80 mg/kg)构建免疫低下小鼠模型，灌胃广叶绣球菌多糖(低... 详细信息

研究广叶绣球菌多糖(polysaccharides， SLPs)对小鼠cd8T细胞活化、增殖分化以及效应阶段的影响，探索广叶绣球菌多糖对cd8T细胞的免疫应答调控机制。通过腹腔注射环磷酰胺溶液(80 mg/kg)构建免疫低下小鼠模型，灌胃广叶绣球菌多糖(低、中、高剂量分别为100、200、400 mg/kg)，连续饲养20 d后处死，取脾脏和胸腺。血细胞分析仪测定血常规；MTT检测脾T淋巴细胞的扩增能力；流式细胞术分析脾脏cd8T细胞表面cd28、CTLA-4和PD1以及树突状细胞表面MHC Ⅰ、cd80和PD-L1的表达量；ELISA测定外周血中TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-10、穿孔素、颗粒酶B的含量；RT-PCR测定脾脏Psmb9、Psmd9、TAP1、TAP2、IFN-γ、IL-2、JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、SOCS-3和Blimp-1的mRNA表达量；Western blot测定pJAK2/JAK2、pSTAT3/STAT3和Blimp-1的蛋白表达量。试验表明广叶绣球菌多糖高剂量组脾脏指数显著升高，外周血中红细胞、白细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板的含量显著升高(Pcd8T细胞含量显著降低，cd8T细胞表面PD-1分子含量显著降低，树突状细胞表面PD-L1分子含量显著降低、MHC Ⅰ细胞含量显著升高(Pcd8T细胞的活化、增殖分化和效应杀伤过程，从而调控cd8T细胞的免疫应答，起到改善小鼠免疫低下的作用。

关键词：广叶绣球菌多糖免疫调控 cd8 T细胞树突状细胞 JAK2/STAT3

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慢性阻塞性肺疾病大鼠模型cd8T细胞自噬水平研究及与其数量的相关性分析

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中国免疫学杂志 2022年

作者：陈宇鸣于旭华梁紫尧李娜陈思达申严卓宋明广州中医药大学深圳临床医学院

目的：研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型cd8T细胞自噬水平及与其数量的相关性，探讨自噬在COPD发病机制中的作用。方法：将36只6周龄SD雄性大鼠分成正常对照组、COPD组、COPD干预组，以烟熏方式建立COPD模型，腹腔注射方式予3-甲基... 详细信息

目的：研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型cd8T细胞自噬水平及与其数量的相关性，探讨自噬在COPD发病机制中的作用。方法：将36只6周龄SD雄性大鼠分成正常对照组、COPD组、COPD干预组，以烟熏方式建立COPD模型，腹腔注射方式予3-甲基腺嘌呤(3-MA)干预。用小动物肺功能仪检测大鼠肺功能，流式细胞仪检测大鼠血液、肺组织cd8T细胞、cd8记忆T细胞、cd8效应T细胞的比例，免疫磁珠分选血液cd8T细胞，蛋白免疫印记法检测cd8T细胞的LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p62自噬蛋白的表达水平，留取大鼠右肺中叶行病理检测。结果：COPD组大鼠肺组织炎症细胞浸润、肺功能下降较正常组大鼠明显。COPD组大鼠血液及肺组织cd8T细胞、cd8效应T细胞、cd8记忆T细胞比例均较正常对照组升高(Pcd8记忆T细胞、肺组织cd8效应T细胞三组与正常对照组比较，Pcd8T细胞自噬蛋白LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1水平较正常对照组升高、p62水平较正常对照组下降(Pcd8T细胞、cd8效应T细胞、cd8记忆T细胞比例均较COPD组下降(Pcd8T细胞比例呈正相关(r=0.667，P=0.000)，Beclin-1表达水平与血液cd8T细胞、cd8效应T细胞比例呈正相关(r=0.505，P=0.021；r=0.428，P=0.037)。LC3-II/I表达水平与肺组织cd8T细胞、cd8效应T细胞比例呈正相关(r=0.474，P=0.019；r=0.549，P=0.006)，Beclin-1表达水平与肺组织cd8效应T细胞比例呈正相关(r=0.458，P=0.025)。结论:cd8T细胞自噬水平与其数量相关，cd8T细胞自噬参与了COPD的慢性炎症过程，3-MA可抑制COPD炎症。

关键词：慢性阻塞性肺疾病 cd8 T细胞自噬 3-甲基腺嘌呤

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具核梭杆菌对食管鳞状细胞癌组织cd8T细胞浸润及预后的影响

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郑州大学学报(医学版) 2023年 593-598页

作者：张家豪刘怡文何珂瑶张哲源李若楠龙情柔孙蔚孔金玉杨海军周福有新乡医学院第三附属医院胸外科河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院河南省肿瘤表观遗传重点实验室河南省微生态与食管癌防治重点实验室安阳市肿瘤医院胸外科河南省食管癌精准防治医学重点实验室安阳市肿瘤医院病理科

目的:分析具核梭杆菌(Fn)对食管鳞状细胞癌(ESCC)组织cd8+T细胞浸润及预后的影响,并探讨其可能机制。方法:采用Fn分别感染ESCC细胞(KYSE140、KYSE150)24、48及72 h,应用流式细胞术检测ESCC细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的表达情况。建... 详细信息

目的:分析具核梭杆菌(Fn)对食管鳞状细胞癌(ESCC)组织cd8+T细胞浸润及预后的影响,并探讨其可能机制。方法:采用Fn分别感染ESCC细胞(KYSE140、KYSE150)24、48及72 h,应用流式细胞术检测ESCC细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的表达情况。建立人cd8+T细胞与KYSE140或KYSE150共培养体系,并分为对照组、Fn组、IDO抑制剂(1μmol/L)组及Fn+IDO抑制剂组,处理24、48、72 h后检测共培养体系中cd8+T细胞的增殖情况。采用RNAscope及免疫组化染色法检测243例ESCC组织中Fn感染、IDO表达及cd8+T细胞浸润情况,并分析三者的关联性。采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox回归分析Fn感染对ESCC患者预后的影响。结果:Fn感染可诱导KYSE140、KYSE150细胞中IDO表达增高,且具有时间依赖性(Pcd8+T细胞增殖,IDO抑制剂则促进增殖,二者联用有拮抗作用(Pcd8+T细胞浸润呈负关联(P880,95%CI为1.326～2.663)。结论:Fn可能通过诱导IDO高表达抑制cd8+T细胞增殖,削弱机体抗肿瘤免疫反应,促进ESCC恶性进展。

关键词：食管鳞状细胞癌具核梭杆菌吲哚胺2,3-双加氧酶 cd8 T细胞预后

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