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Prognostic Impact of Poliovirus Receptor Expression (PVR) (cd155) in Context to FLT3-ITD and NPM1 Mutation Status at Egyptian Acute Myeloid Leukemia

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Journal of Biosciences and Medicines 2022年第7期10卷 38-52页

作者： Nadia El Menshawy Tarek Selim Aya Mohamed Mohamed A. Ebrahiem Nora A. Farag Eman R. Saifeldein Clinical Pathology Department Hematology Unit Faculty of Medicine Oncology Center Mansoura University Mansoura Egypt Clinical Pathology Shebrawish Hospital Mansoura Egypt Medical Oncology Faculty of Medicine Oncology Center Mansoura University Mansoura Egypt Clinical Pathology Department Mansoura University Delta University Gamesa Dakhalia Egypt Clinical Pathology Department Mansoura University Egypt Al-Qunfudah Faculty of Medicine Umm-Al-Qura University Al-Qunfudah KSA

Background: Acute myeloid leukemia is a heterogeneous hematological malignancy with diversity in molecular, phenotypic and genetic alteration. Accurate assessment of prognosis is mandatory to reduce relapse, changing treatment related mortality, decision making for appropriate therapy protocols. Aim: A case control observational analytical study to assess the prognostic value of poliovirus (cd155) in acute myeloid leukemia and its significant in-patient stratification. Subject & Methods: 100 newly diagnosed de novo AML selected from oncology center, Mansoura University. Measurement of PVR (cd155) by multiparameter flow cytometry in addition to cytogenetic and molecular stratification. Results: Statistical stratification according to median cut off cd155 > 5.35. Higher expression was associated with an increased risk of death and relapse, LDH. While lower expression is associated with longer OS & DFS. Cox regression with univariate analysis revealed that LDH, molecular stratification, cd155 were significant risk factors for shorter OS, while positive expression of cd16, cd56 AML M3 were significantly associated with longer survival. Multivariate analysis revealed that cd155 was a significant risk factor for shorter OS. Conclusion: Variability in expression of cd155 in AML patients due to dual costimulatory and inhibitory function, high expression associated with tumor bulk and progression, short OS, increased relapse rate. Cox regression analysis shows its independent risk factor. It could be implemented in routine laboratory for risk stratification into low, high risk that needs more therapeutic modalities with new immunotherapy. In future could be targeted therapy such as PDL, CTLA-4 and open more therapeutic hope for those patients.

关键词： cd155 PVR FLT3 Nucleophismin AML

Overexpression of cd155 is associated with PD-1 and PD-L1 expression on immune cells,rather than tumor cells in the breast cancer microenvironment

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World Journal of Clinical Cases 2020年第23期8卷 5935-5943页

作者： Rui-Bin Wang Yu-Chen Li Quan Zhou Shu-Zhen Lv Ke-Yu Yuan Jiang-Ping Wu Yan-Jie Zhao Qing-KunSong Bin Zhu Department of Emergency Beijing Shijitan HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100038China Department of Cancer Research Beijing Shijitan HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100038China Department of Pathology Beijing Shijitan HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100038China Department of Breast Surgery Beijing Shijitan HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100038China Department of Medical Oncology Beijing Shijitan HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100038China Department of Clinical Epidemiology and Evidence-based Medicine Beijing Shijitan HospitalBeijing 100038China Department of Surgical Oncology Beijing Shijitan HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100038China

BACKGROUND cd155 is an immune checkpoint protein in cancers and interacts with ligands to regulate the immune *** expression of cd155 is correlated with the prognosis and pathological features of breast *** To investigate the expression status of cd155 and the association with exhausted cd4+helper and cd8+cytotoxic tumor infiltrating lymphocytes(TILs)and PD-L1 in the breast cancer *** One hundred and twenty-six breast cancer patients with invasive ductal breast cancer were consecutively recruited into this *** was used to detect the expression cd155,PD-L1 and PD-1 on tumor-infiltrating immune cells and tumor cells in the *** The proportion of patients with cd155 expression was higher in triple negative breast cancer(72.7%)than in Luminal A patients(22.2%,Pcd155 expression had a higher percentage of cd4+/PD-1+helper TILs(30%)than patients with negative cd155 expression(21%,Pcd155 expression also had higher cell counts of exhausted cd4+TILs[47 vs 20/high-power fields(HPF)]and unexhausted cd8+TILs(30 vs 17/HPF)than patients with negative expression(Pcd155 expression was correlated with increased PD-L1 expression in immune cells,0.8%and 0.02%immune cells expressed PD-L1 in patients with positive and negative cd155 expression,respectively(Pcd155 was related to an inhibitory immune breast cancer ***155 was associated with a high proportion of exhausted cd4+and unexhausted cd8+TILs and high PD-L1 expression in immune cells.

关键词： Breast cancer cd155 PD-1 PD-L1 Tumor-infiltrating lymphocytes Immune cells

Direct interaction between cd155 and cd96 promotes immunosuppression in lung adenocarcinoma

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第6期18卷 1575-1577页

作者： Hui Zhang Qianwen Liu Yiyan Lei Jianwen Zhou Wenting Jiang Yongmei Cui Qiong He Junfeng Zhu Zheng Zhu Yu Sun Zunfu Ke Institute of Precision Medicine The First Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhou510080China Department of Rheumatology The First Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhou510080China Department of Thoracic Surgery Sun Yat-sen University Cancer CenterState Key Laboratory of Oncology in South ChinaCollaborative Innovation Center for Cancer MedicineGuangzhou510080China Department of Thoracic Surgery The First Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhou510080China Department of Pathology The First Affiliated HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhou510080China Department of Pathology Longgang Central Hospital of ShenzhenAffiliated Longgang Hospital of Zunyi Medical UniversityShenzhen518116China

Despite the advance in targeted therapy,lung adenocarcinoma(LUAD)remains one of the leading causes of death in patients with ***155,a member of poliovirus receptor–related(PRR)family,has been identified as the ligand of the Ig-like receptors tactile(cd96)and DNAM-1(cd226)on T *** interaction of cd155 with cd96 transmits an inhibitory signal and suppresses immune *** interaction of cd155 with cd226 enhances the immune response.1,2,3 cd155 expression has been shown to be elevated in many types of cancers4,5 and is involved with immune suppression in melanoma.6 However,how cd155/cd96 is involved in immune response in the tumor microenvironment of LUAD remains unknown.

关键词： cd155 adenocarcinoma lung

TIGIT与cd155在三阴性乳腺癌组织中的表达及其临床意义

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中国肿瘤生物治疗杂志 2022年第8期29卷 750-755页

作者：张燕郑梓莹陈文杨钰斌黄种心福建医科大学附属第二医院中西医结合肿瘤科福建泉州362000 福建医科大学附属第二医院病理科福建泉州362000

目的:研究三阴性乳腺癌(TNBC)组织中T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)和cd155蛋白的表达及其与临床病理参数、生存预后的相关性,探讨两蛋白在TNBC预后中的价值。方法:收集2014年1月至2018年12月福建医科大学附属第二医院通过手... 详细信息

目的:研究三阴性乳腺癌(TNBC)组织中T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)和cd155蛋白的表达及其与临床病理参数、生存预后的相关性,探讨两蛋白在TNBC预后中的价值。方法:收集2014年1月至2018年12月福建医科大学附属第二医院通过手术切除、术后病理检查确诊为TNBC的64例女性患者的肿瘤组织,采用免疫组化法检测TNBC组织中TIGIT、cd155的表达情况。收集入组患者的临床病理资料并随访其生存预后情况,使用卡方检验或Fisher’s精确检验分析TIGIT、cd155水平与临床病理特征的关系,通过Kaplan-Meier生存曲线、Log-Rank检验及Cox回归分析法分析TIGIT、cd155表达与预后的关系。结果:TNBC中TIGIT和cd155的阳性表达率分别为48.4%(31/64)和79.9%(51/64)。TIGIT和cd155的表达均与肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤分期相关(均P0.05)。生存分析结果显示,TNBC组织中TIGIT和cd155的表达均与较差的DFS相关(均Pcd155在TNBC中呈高表达并与不良病理参数及预后有关联。

关键词：三阴性乳腺癌 T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白 cd155 预后

cd155对胶质瘤细胞致敏树突状细胞（DC）疫苗的免疫调节作用研究

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CD155对胶质瘤细胞致敏树突状细胞（DC）疫苗的免疫调节作用研究

作者：李聪南方医科大学

学位级别：硕士

背景:胶质瘤是一类中枢神经系统恶性脑肿瘤,其发病率近年有增多趋势。针对胶质瘤免疫靶向治疗的研究越来越受到学术界关注。cd155属于免疫球蛋白超家族的Nectin家族,是一种表达于肿瘤和免疫细胞表面的膜蛋白。cd155与带有免疫球蛋白(Ig)... 详细信息

背景:胶质瘤是一类中枢神经系统恶性脑肿瘤,其发病率近年有增多趋势。针对胶质瘤免疫靶向治疗的研究越来越受到学术界关注。cd155属于免疫球蛋白超家族的Nectin家族,是一种表达于肿瘤和免疫细胞表面的膜蛋白。cd155与带有免疫球蛋白(Ig)和ITIM结构域的T细胞受体(TIGIT)结合,传递抑制性信号,耗竭肿瘤周围T淋巴细胞,抑制后者杀瘤效应。阻断树突状细胞(DC)和T细胞之间cd155/TIGIT轴有助于提高特异性杀伤肿瘤细胞效应,迄今为止,DC表面cd155分子表达对杀伤胶质瘤作用的功能和机制研究尚不明确。目的:探究干预树突状细胞cd155的表达对DC疫苗体内外杀瘤效应的影响,为免疫检查点抑制剂联合DC疫苗的免疫靶向治疗胶质瘤拓展新思路。方法:应用诱导培养法获得骨髓源性DC、磁珠分选法富集cd3+幼稚T淋巴细胞,利用流式细胞术鉴定DC、T细胞并探讨DC表面成熟相关标记物表达规律,使用聚合酶链式反应和流式细胞术检测cd155在DC mRNA和蛋白水平的表达。利用CCK-8增殖反应检测DC在抗原刺激下的功能特性和进一步刺激T细胞增殖的能力。乳酸脱氢酶释放试验检测慢病毒载体干扰DC上cd155表达,能否改变下游T细胞杀伤GL261胶质瘤细胞的作用。体内实验方面,建立荧光素酶标记的GL261小鼠颅内胶质瘤原位模型,体外培育经siRNA修饰的荷载全抗原瘤苗,通过活体成像检测瘤体大小信号,体重监测、生存分析以及免疫组化分析瘤体及周围T淋巴细胞免疫浸润,来评估DC疫苗的治疗活性。结果:骨髓细胞经过6天诱导培养,逐渐分化为具有免疫活性的DC,磁珠分选后的T细胞cd3+细胞的表达率可达75%;DC在经过胶质瘤细胞(GC)全抗原刺激后、cd155 mRNA的表达量显著高于未成熟DC(imDC)(Pcd155分子在DC膜上大量表达。GC抗原可以刺激imDC成熟,促进增殖反应和分泌功能。慢病毒-shRNA载体敲低DC上cd155的表达,干扰cd155后,DC成熟能力并无显著改变;干扰后的DC与幼稚T细胞共培养,可以提高T细胞的增殖活性(Pcd3+T细胞浸润增加(Pcd8+亚群为主,脾脏总体Treg细胞数量减少。干扰cd155表达的DC疫苗具有较好的治疗效果,但相比单纯DC疫苗接种疗效差异不显著(P>0.05)。结论:干扰DC肿瘤疫苗cd155分子表达,可以提高其体外杀伤胶质瘤细胞的能力,可能改善胶质瘤治疗效果,为肿瘤免疫靶向治疗提供新靶点和方法参考。

关键词： cd155 免疫靶向治疗树突状细胞胶质瘤

cd155/TIGIT在间充质干细胞对HIV感染者NK细胞功能影响中的作用及机制研究

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CD155/TIGIT在间充质干细胞对HIV感染者NK细胞功能影响中的作用及...

作者：孙宏博中国医科大学

学位级别：硕士

目的:人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）是获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）的病原体,HIV感染后,持续的抗原刺激使患者处于高水平的全身免疫激活和炎症状态,侵犯人体免疫系统,使C... 详细信息

目的:人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）是获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）的病原体,HIV感染后,持续的抗原刺激使患者处于高水平的全身免疫激活和炎症状态,侵犯人体免疫系统,使cd4T细胞耗竭,免疫功能障碍和失调。NK细胞是人体固有免疫系统的重要组成部分,在抗病毒感染和抗肿瘤过程中表现出很强的杀伤活性。NK细胞表面的抑制性受体TIGIT与其配体cd155结合后可以抑制NK细胞介导的免疫反应。在HIV感染中,NK细胞表面的多种活化和抑制性受体表达失调,无法正常发挥免疫功能。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells,MSCs）是一种多能干细胞,具有多向分化潜能和免疫调节特性,目前已被广泛应用于免疫相关疾病和炎症性疾病的治疗中。已有研究表明,体内输注MSCs可以改善HIV感染者的免疫重建,但MSCs对HIV感染者NK细胞功能的影响以及相关作用机制仍然未知。本研究中,我们首次将IFN-γ预刺激的脂肪来源间充质干细胞（Adipose-derived mesenchymal stem cells,ADSCs）与IL-12/15/18活化的HIV感染者的NK细胞进行体外共培养,首次研究ADSCs对HIV感染者NK细胞凋亡、增殖、细胞因子释放、脱颗粒功能、代谢以及活化情况的影响,并且首次探讨ADSCs是否通过cd155/TIGIT通路发挥对HIV感染者NK细胞的免疫调节作用,为HIV的临床治疗提供新的靶点和思路。研究方法:1.研究对象本研究纳入88例研究对象,其中48例选取自中国医科大学附属第一医院红丝带门诊的HIV感染者,40例为健康对照者（healthy control,HC）。健康对照者HIV抗体阴性,血常规及肝功检查结果正常,无乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染,且无免疫系统疾病。以上所有研究对象均签署了知情同意书,并通过了中国医科大学附属第一医院伦理委员会批准。***细胞的培养从健康捐赠者捐赠的脂肪中分离ADSCs,经实验室前期鉴定符合国际细胞治疗学会（International Society for Cellular Therapy,ISCT）判定标准。将ADSCs接种于培养皿中,加入含15%胎牛蛋白和1%青链霉素的高葡萄糖DMEM培养基（D15）,置于培养箱中培养。细胞汇合度达到80%-90%时传代,P3-P8代细胞用于后续实验。3.流式细胞术检测ADSCs表面cd155的表达情况消化ADSCs后,将细胞浓度调整至1million/m L,加入荧光抗体:cd155-PE,vortex,避光孵育30min后,洗细胞两次（350g,5min）以去除未结合的染料,补加200μL PBS后使用流式细胞仪检测。4.共聚焦显微镜检测ADSCs表面cd155的表达情况将ADSCs接种到放置有盖玻片的12孔板中,汇合度达到80-90%时,用冷d PBS洗涤2次,加入400μL 4%多聚甲醛浸泡30min固定细胞,再洗涤3次,加入200μL d PBS于4℃过夜。洗细胞后加入0.5%Triton X-100,作用15min。通透后洗涤3次,滴加100μL封闭液作用30min。加入cd155-PE和cd90-FITC,4℃过夜孵育后,用200μL Tween-20-d PBS溶液洗3次,加入DAPI染料,作用3min后洗细胞5次,滴加封片剂一滴,镜下观察。5.密度梯度离心法提取外周血单个核细胞取新鲜采集的EDTA抗凝血,将其用PBS稀释,充分混匀后加至12m L淋巴细胞分离液上层,离心。离心后液面从上至下分别为血浆层、PBMCs层、淋巴细胞分离液层及红细胞层。将PBMCs层吸出并转移至50m L离心管中,PBS洗2遍,得到外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）,进行计数。6.免疫细胞及各亚群表面TIGIT表达情况的检测将PBMCs进行表面染色,加入以下荧光抗体:cd3-Per CP、cd4-APC/Cy7、cd8-PE/Cy7、cd19-BV510、cd56-PE/Cy7、cd16-APC/Cy7、lin1-FITC、HLA-DR-Per CP、TIGIT-APC,避光孵育30min,洗细胞后使用流式细胞仪检测。***细胞的负选与纯度检测将提取的PBMCs用2%FBS-d PBS重悬至浓度为50 million/m L,使用Easy SepHuman NKT Cell Enrichment Kit负选NK细胞并计数,取0.02million进行纯度检测,其余细胞在含10%胎牛蛋白和1%青链霉素的RPMI 1640培养基（R10）中培养,并加入I

关键词：间充质干细胞人类免疫缺陷病毒 cd155 NK细胞 TIGIT

cd155在食管癌的致瘤性和放疗抵抗中的作用研究

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CD155在食管癌的致瘤性和放疗抵抗中的作用研究

作者：辛慧娴山东大学

学位级别：硕士

研究背景:食管癌(esophageal cancer,EC)是一种较为常见的恶性肿瘤,也是全世界范围内研究较少但却最致命的癌症之一。目前,在世界范围内,EC是第八常见的癌症类型,另外因其具有极端侵袭性和低生存率,它的死亡率在所有癌症中排第六位。据I... 详细信息

研究背景:食管癌(esophageal cancer,EC)是一种较为常见的恶性肿瘤,也是全世界范围内研究较少但却最致命的癌症之一。目前,在世界范围内,EC是第八常见的癌症类型,另外因其具有极端侵袭性和低生存率,它的死亡率在所有癌症中排第六位。据IARC最新数据显示,在我国范围内,EC的年均发病率是十万分之十二点二三,排在各类恶性肿瘤的第六位,年死亡率是十万分之十一点二五,排在第四位。EC的病理类型常见的有两种,食管的腺癌(esophageal adenocarcinomas,EAC)和食管癌的鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)。ESCC是由食管复层的、鳞状上皮细胞构成的,它的好发部位在于食管癌的中上段,是亚洲和非洲的主要类型;EAC起源于胃附近的腺细胞,腺细胞取代了食管的鳞状细胞,好发于食管的下段,在欧洲和北美洲较常见。肉瘤和小细胞癌通常占所有EC的1%-2%。在我国,ESCC是EC的主要的组织学类型。由于早期症状的难以察觉和缺乏有效的筛查方法,相当一部分食道癌患者在诊断时已经是局部晚期,病灶大、侵袭性强并且伴有淋巴结转移。总的来说,超过30%的患者在就诊时有伴有转移的发生。不可切除、局部晚期或转移性EC患者的可选择的治疗方法有限,大型Ⅲ期临床试验证实根治性治疗放化疗可用作这些患者的标准治疗方式。放射治疗(radiation therapy,RT)是一种广泛应用的抗癌治疗方法,在50-60%的癌症患者中得到了应用。基于其诱导肿瘤细胞死亡和消除克隆生存的强大能力,RT是多模式癌症治疗方法的关键部分。RT越来越多地被用作许多实体肿瘤的主要治疗方式,包括喉癌、食管癌、宫颈癌和前列腺癌等。同时,RT作为EC的主要治疗方式之一,在EC的综合治疗中发挥了重要的作用。然而EC患者放射治疗的耐受性是使放射治疗患者生存率降低的重要影响因素。如何降低EC的放射抵抗成为一个重要的研究内容。cd155分子(PVR或者是necl-5),参与了细胞的运动,也参与了与T细胞和NK细胞有关的免疫反应。一般情况下,cd155在人类的各种正常的组织中基本不表达或者是表达的非常的弱,但是在研究中的过程发现在人类多种肿瘤中表达升高。并且,表达升高了的cd155可以促进的恶性表型并导致不好的预后。我们发现,EC中的cd155的作用并未报道过,所以本课题的任务之一就是研究cd155在EC中的表达情况与EC的进展的关系。另外,当cd155的配对受体是cd226时免疫细胞会刺激免疫细胞,当cd155与cd96或者是TIGIT相配对时抑制了免疫细胞。所以cd155在肿瘤免疫中发挥双重作用,最近的一些研究表明,cd155过表达可能诱导肿瘤免疫逃逸。综上所述,cd155可能被认为是cd155过表达肿瘤的治疗靶点。RT对肿瘤的杀伤作用,包括高能X射线引起自由基损伤或DNA损伤。cd155可以被DNA损伤或DNA复制抑制剂激活的共济失调毛细血管扩张症突变ATM(ataxia telangiectasia mutated,ATM),ATM 和 rad3 有关(ataxia telangiectasia and Rad3-related,ATR)的蛋白激酶所诱导。因为我国食管癌90%的病理类型为ESCC,所以在该文中我们将ESCC作为主要的研究对象。我们研究发现照射后的EC中cd155表达增高。另外,我们还发现cd155的高表达与EC的进展和不良的预后有关,所以我们研究了 cd155的增高是否是导致EC放疗抵抗的原因。Hippo是一个非常保守的信号通路。Hippo-YAP途径调节哺乳动物的器官大小、组织稳态和肿瘤发生。在细胞密度、外部机械压力或其他刺激下,该途径被激活,其共同的下游转录参与者与PDZ结合。Hippo核心复合体控制YAP1/TAZ蛋白向核的易位,与TEA结构域转录因子家族结合,并诱导一系列与增殖、生存和迁移相关的基因表达变化。YAP1/TAZ异常上调或核定位出现在人类许多恶性肿瘤中,并促进其形成,进展和转移。既往研究表明,Hippo通路的抑制可以促进ESCC细胞的恶性潜能,包括增殖,侵袭和迁移。Zhang等表示ESCC的放射抗性可能与Hippo通路相关。我们发现EC细胞中cd155的表达变化会影响Hippo通路中相关分子表达水平的变化。因此,本研究旨在探讨辐射上调EC中cd155与ESCC细胞中Hippo信号通路激活之间的潜在联系,并且探讨cd155是否可以通过Hippo-YAP通路调节EC的进展和放疗抵抗。研究目的:1.探究EC在X线照射后cd155的表达水平,2.探究cd155对EC的增殖和迁移的影响,3.探究cd155升高对EC放疗抵抗的影响。研究方法:通过Oncomine数据库,进行表达差异分析,探究cd1

关键词：食管癌 cd155 放射敏感性 Hippo-YAP 致瘤性

cd155分子从肿瘤细胞转移至宿主细胞并介导肿瘤免疫逃逸的机制研究

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CD155分子从肿瘤细胞转移至宿主细胞并介导肿瘤免疫逃逸的机制研究

作者：蔡玮南昌大学

学位级别：硕士

研究背景:自2013年被《Science》杂志评为年度最重要的突破以来,肿瘤免疫疗法一直是人们关注的焦点。肿瘤免疫疗法包括检查点抑制剂和过继细胞疗法,调控免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫疗法存在以下特征:肿瘤微环境的选择性靶... 详细信息

研究背景:自2013年被《Science》杂志评为年度最重要的突破以来,肿瘤免疫疗法一直是人们关注的焦点。肿瘤免疫疗法包括检查点抑制剂和过继细胞疗法,调控免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫疗法存在以下特征:肿瘤微环境的选择性靶向、使得肿瘤免疫正常化以及肿瘤微环境中免疫反应的重塑。近几年来,以抗CTLA-4和PD-1为代表的免疫检查点抑制剂通过促进免疫反应的激活或缓解免疫抑制在多种肿瘤患者的治疗中取得了良好的治疗效果。然而,由于肿瘤发生发展过程中多环节、多步骤的复杂性以及对其中机制了解的不透彻,迄今为止,肿瘤免疫疗法在多种肿瘤类型中疗效有限。单一的免疫检查点抑制剂往往容易产生新的免疫耐受进而导致肿瘤的无反应或者复发。双重阻断T细胞上的PD-1/CTLA-4共抑制受体在黑色素瘤患者中显示出良好的治疗效果。在与免疫系统的长期相互作用中,肿瘤细胞可以利用多种机制来抵抗免疫细胞的监视和杀伤,其中包括多种免疫检查点分子的上调。除了经典的PD-L1/PD-1通路以外,还有许多其他抑制性分子共同调节肿瘤微环境的免疫状态和强度。目前已有多项研究表明,联合抑制多个免疫调节位点可以加强肿瘤的治疗效果。cd155(NECL-5/PVR/TAGE4)是连接素/连接素样分子家族的成员之一,可以与PDGF受体和整合素ανβ3合作,降低细胞间的接触抑制,在细胞粘附、运动、增殖和生存中发挥重要作用。cd155在大多数成人器官上表达很低,而在多种癌症类型的肿瘤细胞上异常高表达,并与患者预后较差相关,提示cd155分子可能有利于肿瘤细胞在体内的生长。cd155分子可以与细胞表面受体相互作用,包括共抑制性的T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)、共刺激受体cd226(DNAM-1)以及目前存在争议的受体cd96。这三种受体之间的平衡调节抗肿瘤免疫反应。cd155分子与PD-L1相似,在抗原提呈细胞上低表达,并可以被LPS、IL-6、IFN-γ等炎症因子上调,在肿瘤细胞上高表达。分别对应于cd155和PD-L1分子的受体TIGIT和PD-1,作为免疫检查点分子,在肿瘤浸润性免疫细胞上上调,从而发挥免疫抑制功能。阻断PD-1或其配体PD-L1的抗体已被批准用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤等各种实体癌和血液系统恶性肿瘤。目前对cd155的研究还不够充分,需要更多的探索性研究。研究目的:本研究通过CRISPR/Cas9基因组编辑技术,成功构建了cd155基因敲除的B16F10细胞系和MC38细胞系,对cd155基因的功能进行初步的探索。检测cd155分子对多种肿瘤细胞体外生长的影响,并揭示cd155分子在肿瘤细胞和/或宿主细胞缺失时对肿瘤微环境中免疫细胞状态的影响。对cd155免疫检查点分子和免疫逃逸相关机制的研究可以为开发针对性免疫疗法提供理论依据。研究方法:通过CRISPR/Cas9基因组编辑技术,构建cd155敲除的小鼠黑色素瘤细胞系B16F10-cd155KO和小鼠结肠癌MC38-cd155KO细胞系。通过几次流式分选的方式将经过转染过cd155 sg RNA的B16F10-cd155KO细胞和MC38-cd155KO细胞分选出来并进行体外扩增,以获得较高纯度的B16F10-cd155KO细胞和MC38-cd155KO细胞;通过将相同数量的control(野生型)肿瘤细胞及cd155KO肿瘤细胞在体外共培养,并用流式细胞术分析cd155对肿瘤细胞体外生长的影响;将野生型(B16F10-control)和cd155缺陷的细胞株(B16F10-cd155KO)分别通过皮下注射的方式移植到WT的小鼠,15天后将皮下瘤取下消化,通过流式细胞检测肿瘤浸润的NK、cd4T和cd8T细胞上DNAM-1、cd96分子的百分比及表达水平;将野生型和cd155缺陷的细胞株(B16F10)分别通过皮下注射的方式移植到WT和cd155的小鼠。12天将皮下瘤取下消化,通过流式细胞检测肿瘤浸润的宿主髓系细胞和NK、cd4T和cd8T细胞。分析cd155在肿瘤细胞和宿主细胞的缺失对肿瘤微环境中免疫细胞状态的影响。实验结果:通过CRISPR/Cas9靶向敲除cd155基因之后,通过流式检测发现得到的具有较高纯度的B16F10-cd155KO细胞系,提示成功建立敲除cd155基因的B16F10-cd155KO细胞和MC38-cd155KO细胞;将相同数量的肿瘤control细胞及cd155KO细胞在体外进行共同培养,流式细胞术检测发现cd155阳性细胞和cd155阴性细胞均维持在50%左右,说明cd155阳性细胞和cd155阴性细胞均没有明显的生长优势;WT小鼠皮下种瘤(B16F10-control或B16F10KO),15天后取瘤消化,流式细胞检测肿瘤浸润的NK、cd4T和

关键词： cd155 免疫微环境免疫疗法免疫检查点抑制剂

TIGIT/cd155在肝细胞癌发生发展中的研究进展

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中国临床研究 2022年第11期35卷 1592-1595页

作者：王俊旗徐锋中国医科大学附属盛京医院普通外科辽宁沈阳110004

肝细胞癌(HCC)是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一,其发生发展与病毒性肝炎及肝纤维化/肝硬化密不可分。在HCC的发生发展过程中,新型免疫检查点TIGIT/cd155发挥着免疫抑制作用,导致机体免疫失调。本文对TIGIT/cd155的功能及其在HCC... 详细信息

肝细胞癌(HCC)是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一,其发生发展与病毒性肝炎及肝纤维化/肝硬化密不可分。在HCC的发生发展过程中,新型免疫检查点TIGIT/cd155发挥着免疫抑制作用,导致机体免疫失调。本文对TIGIT/cd155的功能及其在HCC发生发展中的作用机制作一综述,以期探究该免疫检查点在HCC免疫治疗中的应用前景。

关键词： TIGIT cd155 免疫检查点肝细胞癌免疫治疗病毒性肝炎肝纤维化肝硬化