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ccd-rsm对增加骨密度保健功能食品的研究及配方设计

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CCD-RSM对增加骨密度保健功能食品的研究及配方设计

作者：肖春亭扬州大学

学位级别：硕士

本课题主要研究生物碳酸钙（Biological Calcium Carbonate）、胶原蛋白（Collagen）、硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate, CS）、氨基葡萄糖（Glucosamine, GS）四种主要功能成分复合协同增加骨密度的作用。细胞模型选取的是MC3T3-E1前... 详细信息

本课题主要研究生物碳酸钙（Biological Calcium Carbonate）、胶原蛋白（Collagen）、硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate, CS）、氨基葡萄糖（Glucosamine, GS）四种主要功能成分复合协同增加骨密度的作用。细胞模型选取的是MC3T3-E1前体成骨细胞,通过采用星点设计（Central Composite Design, ccd）-效应面优化法（Response Surface Method,rsm）进行四因素五水平的ccd,通过采用Design Expert8.06实验设计软件来优化得到最优的实验方案,开展四种主要功能成分的复合协同增加骨密度的作用的研究,并通过采用碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, ALP）活性检测以及矿化结节检测,最终得到这四种主要功能成分的最优配方,尤其探讨了四种主要功能成分的最佳组合配方,为提高成分组合的科学性和临床性,增加骨密度的功能食品提供了科学方法以及实验依据。在筛选出四种主要功能成分的最优配方的基础上,继续采用ccd-rsm,分别选择麦芽糊精（Maltodextrin）、木糖醇（Xylitol）、L-苹果酸（L-malic acid）的添加量为影响钙胶原蛋白增加骨密度咀嚼片综合感官评分的考察因素,进行三因素五水平的ccd,通过采用Design Expert8.0.6实验设计软件以及方差分析对实验数据结果进行分析,即对钙胶原蛋白咀嚼片的综合感官品质的影响的主次因素为：麦芽糊精＞L-苹果酸＞木糖醇,并且三个考察因素之间存在极明显的交互作用。因此,最终确定了钙胶原蛋白咀嚼片的最优配方。本论文主要结果如下：1、采用（3-4,5-二甲基噻唑-2）-2,5-二苯基四氮唑溴盐法（3-4,5-dimethyl-2-thiazolyl）-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide),即MTT法来计算细胞的存活率,分析计算MC3T3-E1前体成骨细胞的增殖率。2、采用Design Expert8.0.6实验设计软件,处理实验结果建立多元二次回归数学模型预测。根据建立的多元二次拟合方程绘制出考察因素对效应指标影响的趋势的二维等高线图和三维效应图,根据绘制的二维等高线图和三维效应图选择最佳的组合比例,并进行验证实验。根据各组实验数据对各项指标进行偏差值的计算,来证明建立的多元二次回归数学模型对实验结果预测准确度的大小。3、实验预测值为（62.75%±0.08）,实验测得值是（65.69%±0.05）四者协同对MC3T3-E1前体成骨细胞的增殖作用,通过ccd的31组实验得到的最大增值率为65.69%,而市售某胶原软骨素钙片增加骨密度的增值率为60.74%,通过得出的实验数据可知市售某胶原软骨素钙片中主要成分的作用不如生物碳酸钙、胶原蛋白、CS、GS四者协同增加骨密度的作用显著。其中31组实验中的前4组为较优配方用于第三章节的验证实验的实验分组。4、通过改良的Gomori氏钙钴法检测碱性磷酸酶活性来确定成骨细胞（Osteoblast,OB）的分化程度以及功能状态。5、通过采用茜素红染色法检测矿化结节来筛选出该实验的最佳配方。6、通过4和5的实验研究,在4组较优方案中最终确定第1组方案为最佳配方,第1组中四种主要功能成分的剂量为增加骨密度功能食品的最佳配方比例。7、根据得到的增加骨密度保健功能食品配方的最佳配方,验证多元二项式拟合方程的有效性,通过重复验证实验,感官评分的实测值为8.79,多元二项式拟合方程的预测值为8.73,二者相差0.06比较接近,表明该模型是科学合理有效的,该方程能够较好地预测并筛选出理论综合的感官评分,具有现实指导意义,可用于钙胶原蛋白咀嚼片的研发。8、综合考虑效应面能够指出考察因素各自最优区域为：麦芽糊精的添加量为10%、木糖醇的添加量为3.1%、L-苹果酸的添加量为0.15%。9、探讨ccd-rsm在保健食品中多因素、多水平的实验中的应用。

关键词： ccd-rsm MC3T3-E1前体成骨细胞增加骨密度咀嚼片保健食品

基于星点设计——效应面法优化新型复方中药大黄芒硝凝胶剂制备研究

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时珍国医国药 2022年第7期33卷 1644-1648页

作者：饶梦凡范宝磊屈曾义毕健丽袁艳湖北科技学院咸宁437100

目的优化大黄芒硝凝胶剂的处方工艺并进行质量评价。方法采用星点设计-效应面法(ccd-rsm)筛选大黄芒硝凝胶剂处方的用量,并对最优处方制成大黄芒硝凝胶剂进行质量评价。结果大黄芒硝凝胶剂制备处方制剂的成型性、涂展性、光泽度、均... 详细信息

目的优化大黄芒硝凝胶剂的处方工艺并进行质量评价。方法采用星点设计-效应面法(ccd-rsm)筛选大黄芒硝凝胶剂处方的用量,并对最优处方制成大黄芒硝凝胶剂进行质量评价。结果大黄芒硝凝胶剂制备处方制剂的成型性、涂展性、光泽度、均匀度、pH值及稳定性均良好;用高效液相色谱荧光检测法(HPLC-FLD)和离子色谱法(IC)能快速测定大黄芒硝凝胶剂中指标性成分。结论成功将大黄配伍芒硝制成最优复方凝胶剂;通过建立高效液相色谱荧光检测法(HPLC-FLD)和离子色谱法能高效、快速、简便对大黄芒硝凝胶剂关键药用成分进行质量评价,以期加快实现大黄-芒硝配伍凝胶剂在临床中的应用。

关键词：大黄-芒硝凝胶剂 ccd-rsm HPLC-FLD IC

PSO/DOX复合NLC的制备及逆转白血病细胞MDR作用评价

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PSO/DOX复合NLC的制备及逆转白血病细胞MDR作用评价

作者：周甜甜暨南大学

学位级别：硕士

白血病是临床常见的恶性肿瘤之一,阿霉素作为其临床一线化疗药物,对癌细胞杀伤作用显著,但易产生MDR作用,这是导致化疗失败的主要原因。通过加入逆转剂或改变药物剂型,制备缓、控释及靶向体系来改变药物的转运途径,以提高肿瘤细胞内浓度... 详细信息

白血病是临床常见的恶性肿瘤之一,阿霉素作为其临床一线化疗药物,对癌细胞杀伤作用显著,但易产生MDR作用,这是导致化疗失败的主要原因。通过加入逆转剂或改变药物剂型,制备缓、控释及靶向体系来改变药物的转运途径,以提高肿瘤细胞内浓度,是解决MDR的有效方法之一。在这些新剂型中,脂质体和纳米粒是研究的热点,而传统的脂质体和SLN虽具有一定的逆转MDR作用,但载药量、包封率低,药物易泄露,储存过程中不稳定。而近年来NLC的研制可以有效解决上述制剂的不足,适合多种给药途径。本文以PSO和DOX为模型药物,以固体脂质Precirol ATO 5、GM和液体脂质LABRATAC LIPOPHIE WL1349为载体材料,以大豆卵磷脂、F68和Tween-80为复合乳化剂,采用乳化蒸发-低温固化法制备PSO/DOX-NLC,并在单因素实验的基础上以PSO和DOX包封率为评价指标,应用星点设计效应面优化法(ccd-rsm)对处方工艺进行优化;同时建立PSO和DOX包封率的HPLC检测方法。PSO/DOX-NLC最优处方为药脂比1:10,磷脂脂质比1.83:1,Tween-80浓度为2.6%,PSO包封率>70%,DOX包封率>80%。本文通过透射电镜观察纳米形态,纳米激光粒度仪分析纳米粒粒径、电位,低温放置观察稳定性,对冻干保护剂进行筛选,冻干粉进行差示扫描分析和红外光谱测定分析药物包载情况,并采用体外溶出透析法考察缓释效果。PSO/DOX-NLC为圆形、类圆形实体球,粒径为(128.7±1.8)nm,多分散系数为(0.22±0.01),Zeta电位为-(20.17±0.31)m V,4℃储存稳定,最优冻干保护剂为5%甘露醇和海藻糖混合物;PSO/DOX-NLC的红外波谱检测和DSC扫描显示药物峰消失,药物被包载于载体材料中。体外透析显示PSO/DOX-NLC在前5 h存在突释情况,缓释效果优于PSO/DOX溶液。本文分别制备受试样品PSO/DOX-NLC和对照物DOX-NLC,研究其对白血病耐药细胞多药耐药的逆转作用,以白血病敏感株K562/S和耐药株K562/DOX为受试细胞,采用MTT法测定PSO/DOX-NLC对耐药细胞敏感性,比较和评价PSO/DOX-NLC逆转白血病细胞MDR作用,结果显示PSO/DOX-NLC逆转倍数是DOX-NLC的2.55倍,以PSO/DOX游离药物为对照,其逆转倍数为6.46倍。综上所述,本研究成功制备了理化性质良好的补骨脂素/阿霉素复合纳米结构脂质载体,其逆转白血病细胞多药耐药作用显著。

关键词：补骨脂素阿霉素 NLC ccd-rsm 逆转 MDR K562/ADR

多奈哌齐-PLGA微球的制备与释药机理研究

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多奈哌齐-PLGA微球的制备与释药机理研究

作者：方毅承浙江工业大学

学位级别：硕士

多奈哌齐是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过降低突触间隙乙酰胆碱的分解速度,从而改善阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能。目前市售剂型盐酸多奈哌齐片,一日1次给药,患者顺应性差。因此,该研究采用可完全生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(P... 详细信息

多奈哌齐是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过降低突触间隙乙酰胆碱的分解速度,从而改善阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能。目前市售剂型盐酸多奈哌齐片,一日1次给药,患者顺应性差。因此,该研究采用可完全生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,制备具有长期缓释作用的多奈哌齐-PLGA微球,减少给药次数同时减少胃肠道不良反应。本研究采用乳化溶剂萃取法制备多奈哌齐-PLGA微球,以载药量,包封率,粒径和粒径分布为微球质量评价指标,对影响微球质量的因素进行单因素考察,并在此基础上结合星点设计-效应面法(ccd-rsm)选择对微球质量影响大的三个因素(PVA浓度、PLGA浓度、油水比),设计三因素五水平的试验对处方进行优化,最终得到载药量14.80±0.41%,包封率78.11±1.2%,平均粒径71.75±0.95μm,粒径的分布跨度0.819±0.027的微球。对采用不同分子量,不同LA/GA比例的PLGA和不同溶剂挥发速度制得的微球进行体外释放研究,结果发现PLGA的LA含量为75%时,分子量从12000增加到47000,药物的迟滞释放时间从0天增加到6-7天,同时持续释放时间从8天增加到26天;确定PLGA的分子量在47000左右,LA的含量从50%增加到75%,药物的迟滞释放从2天增加至6-7天,持续释放时间从17天增加至26天;PLGA的LA含量为75%,分子量为53000时,微球制备过程中水相的温度从20℃升高至28℃,溶剂挥发速度加快,药物在一天内的突释量从1.99%增加至5.59%,迟滞释放时间从12天减少至6天。为了能在短时间内预测药物在体外的释放行为,采用升温加速释放的方法,将释放温度上升到46℃,对不同的微球制剂进行加速释放研究,结果发现该升温加速释放方法能描述不同的微球制剂在37℃下的整体释放趋势,并且对迟滞释放时间少于3天的微球体外释放有准确的预测能力(46℃下释放曲线与37℃释放曲线相关性大于98%)。为了研究多奈哌齐-PLGA微球在体外和体内释放机理的差异,将不同释放阶段的微球从释放介质和小鼠体内回收,通过直接测定微球的释放量,PLGA的降解程度,微球的质量损失,吸水量,粒径和表面形态的变化对释放机理进行分析。结果表明,药物在体外持续释放42天而在体内的释放21天左右;PLGA的玻璃化转变温度从48.4℃降低到30℃在体外超过42天而在体内仅需20天;药物完全释放时,在体外微球的质量损失50.75%,在体内微球质量损失64.12%;微球吸水和粒径膨胀速度在体内均加快,在药物释放一天后微球在体外吸水9.14%,粒径增加6.65%,在体内吸水19.52%,粒径增加12.37%。结合药物的释放动力学和微球的质量损失动力学,发现在体内药物从微球中释放更加依赖于聚合物的溶蚀。通过对其他参数进行联合分析,造成体外和体内释放机制产生差异的原因可能是多奈哌齐-PLGA微球在体内环境中能短时间内吸收大量的水分,从而加快聚合物的降解,药物通过聚合物溶蚀释放的更多。

关键词：多奈哌齐 PLGA微球 ccd-rsm 加速释放释放机理

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野黄芩素制备及大鼠体内药动学研究

野黄芩素制备及大鼠体内药动学研究

作者：王蕾吉林大学

学位级别：硕士

野黄芩素又称作灯盏乙素苷元,为多羟基的黄酮化合物,可以由灯盏乙素水解掉一个葡萄糖醛酸基团得到。野黄芩素以较灯盏乙素更为突出的药理作用如脑缺血保护作用、抗炎抗癌、抗帕金森综合征以及高脂溶性、高渗透性的理化性质近年来受到广... 详细信息

野黄芩素又称作灯盏乙素苷元,为多羟基的黄酮化合物,可以由灯盏乙素水解掉一个葡萄糖醛酸基团得到。野黄芩素以较灯盏乙素更为突出的药理作用如脑缺血保护作用、抗炎抗癌、抗帕金森综合征以及高脂溶性、高渗透性的理化性质近年来受到广泛关注。灯盏乙素作为灯盏花素主要成分,可以通过植物提取途径,从菊科植物灯盏细辛中大量获得,但野黄芩素由于其较不稳定的化学性质及在植物中含量较少,目前只能通过化学合成法或生物转化法大量获得。本实验从野黄芩素制备出发,优选高效制备工艺,考察了野黄芩素理化性质,并对野黄芩素大鼠体内药物动力学及肠道吸收特性进行了研究。首先,本研究以灯盏乙素为原料成功制备了野黄芩素,采用ccd-rsm结合―归一值‖理论对野黄芩素制备的工艺条件进行了优化。实验结果经SAS及Statistica 6.0软件分析,得到多元二次项拟合方程为Y=-5.9390+0.1259X+0.1226X-0.0049X-0.0007X+0.0004XX,复相关系数R=0.8763,P=0.0347,模型建立显著,确定最优制备工艺条件为灯盏乙素与介质固液比(g·L)为15、反应温度为80℃。反应所得产品经重结晶纯化后纯度可达95%(HPLC)及以上。其次,本论文对野黄芩素在不同介质、不同pH值及不同抗氧化剂及惰性气体存在条件下的野黄芩素体外稳定性进行了初步的考察。结果表明,野黄芩素在甲醇中比在水性介质中更为稳定,氮气及抗氧化剂的应用有利于野黄芩素的稳定。选择0.4mg/kg抗坏血酸作为抗氧保护剂或调节介质pH=5.4加以氮气保护,可使野黄芩素在37℃下,4h内较为稳定,鲜有降解。通过大鼠静脉给药及灌胃给药野黄芩素,进行了较为深入的大鼠体内野黄芩素药物动力学研究。HPLC-UV法测定大鼠体内血药浓度值,利用DAS 2.0计算药动学参数。大鼠灌胃给药后,血药浓度在1h达到峰值,9h出现第二个血药浓度峰值,但数值较小、较不明显;药物半衰期为11.85h;根据同一摩尔质量下静脉给药后AUC值可得野黄芩素大鼠给药的生物利用度为2.79%。大鼠静脉给药后,0.17h达消除半衰期,给药剂量与生物利用度间呈线性动力学特征。利用β-葡萄糖醛酸水解酶对大鼠灌胃及静脉给药后血浆样品进行酶解,考察灌胃及静脉给药途径下野黄芩素在大鼠体内葡萄糖醛酸化情况。结果表明,大鼠灌胃给药后,约一半原型药物转化为葡萄糖醛酸结合物;静脉给药后约2/3原型药物转化为葡萄糖醛酸结合物,明显高于灌胃给药形式下的野黄芩素在体内的葡萄糖醛酸化。最后,本论文利用大鼠在体肠循环给药模型,考察了野黄芩素大鼠在体肠吸收动力学性质,并对比胆管结扎对于大鼠肠道吸收影响效果。HPLC-UV测定肠液中药物残留浓度,对比初始给药浓度,计算大鼠肠道吸收系数Ka、吸收百分比P(%)及吸收半衰期T(h)。结果表明,野黄芩素在大鼠回肠吸收最为良好,其次是十二指肠,空肠和结肠;大鼠胆管结扎后,吸收速率常数稍有增大,吸收百分比及药物半衰期略有不同程度减小,表明野黄芩素在大鼠的肠道吸收可能存在肠肝循环。

关键词：野黄芩素 ccd-rsm 制备工艺稳定性药动学性质肠道吸收特性

Transdermal drug delivery of triptolide-loaded nanostructured lipid carriers: preparation, optimized, in vivo and in vitro evaluation

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