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钙离子依赖的分泌激活蛋白1对肝癌发生发展及预后的研究

钙离子依赖的分泌激活蛋白1对肝癌发生发展及预后的研究

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作者：翁书强复旦大学

学位级别：硕士

caps1 (calcium-dependent activator protein for secretion 1)基因位于染色体3p14.2,包含DBD (N-terminaldynactin binding domain)、C2、PH (pleckstrin homology)、MHD (Munc homology domain)和DCV (dense core vesicle-binding)五个区域。caps1是一种在进化中高度保守的促分泌蛋白。caps1作为磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol diphosphate, PIP2)连接蛋白参与钙离子调节的大的致密核心囊泡(large dense-core vescicle, LDCV)与膜融合过程。研究表明,caps1与神经细胞、神经内分泌细胞和内分泌细胞中所包含的神经递质或多肽/神经调质的胞吐密切相关。对于caps1与人类肿瘤的关系, 国内外鲜有报道。曾有caps1与中枢神经系统原发性肿瘤相关的报道,但目前尚无caps1与人肝癌的关系报道。本研究的目的是通过扩大临床样本结合caps1过表达后对肝癌细胞及其生物学特征的影响(如细胞增殖,克隆形成、裸鼠体内成瘤等),研究caps1在肝癌发生发展及预后中所起的作用。本论文分成三个部分：第一部分caps1在人肝癌中的表达情况及其对肝癌发生发展的影响课题组前期挑选了80例慢性乙型肝炎、94例肝癌及24例正常人血清样本,对血清样本进行多肽富集、分离结合MALDI-TOF MS对人群(HBV慢性感染、肝癌及正常人)进行多肽谱分析、鉴定。发现caps1对肝癌的诊断具有很高的敏感性和特异性,扩大样本验证其ROC曲线下面积为0.864,诊断模型外部验证它对肝癌的敏感性和特异性均高于本实验中的AFP。在此研究基础上,本研究首先分别采用蛋白印记及免疫组化染色方法检测了caps1在56对及60对肝癌及癌旁组织中的表达情况。采用Western blot方法检测了56对肝癌和癌旁组织中caps1的表达情况,发现caps1在癌旁组织中的表达明显高于癌组织,经配对t检验验证有统计学差异：采用免疫组化染色方法检测了60对肝癌和相应癌旁组织中的表达情况,结果也表明caps1在肝癌癌旁组织中表达高于癌组织,存在统计学差异。进一步扩大样本量,严格筛选后随机入组的141例肝癌患者癌组织和癌旁组织行免疫组化检测,发现caps1的表达有差异,在癌组织表达低,在癌旁组织表达相对高,经配对t检验验证有统计学差异,与之前的检验结论相符。这一部分研究提示,caps1可能是一个新的HCC诊断标志物,并且caps1可能参与HCC的发生发展。第二部分caps1对肝癌预后的影响我们在严格筛选后随机入组的141例肝癌患者中,采用Cox风险比例模型,对HCC患者术后总体生存(overall survival, OS)和至复发时间(time to recurrence,TTR)的相关危险因素分别进行单因素分析和多因素分析。我们根据癌组织与癌旁组织中caps1的表达情况做生存曲线研究。同时,我们利用卡方检验或Fisher精确概率法研究caps1与其他临床病理因素之间的相互关系。结果显示,caps1是影响肝癌预后的独立危险因素。caps1与肝癌的生存及复发相关,即癌组织中caps1的低表达提示预后不良。这一部分研究提示,caps1与肝癌的预后相关,可能成为一个新的HCC预后标志物。第三部分caps1在肝癌发生发展中的肿瘤生物学行为本研究部分通过对不同肝癌细胞系的caps1表达水平检测,选择caps1表达较低且增殖和侵袭能力较强的MHCC-97H细胞系及增殖能力和侵袭能力较弱的Huh7细胞系进行过表达,检测caps1对于肝癌细胞生长及粘附的影响。我们构建了稳转过表达细胞株,并对其进行了体外细胞功能实验和体内裸鼠成瘤实验研究。结果显示,与对照相比,过表达caps1后体外肝癌细胞生长速度明显减慢,并且细胞的贴壁生长能力显著下降。过表达caps1后体内肿瘤体积明显小于对照组,生长速度也较慢。由此说明,caps1具有抑制肝癌细胞增殖和肿瘤生长的能力。可能成为一个HCC靶向治疗的新方向。综上所述,通过本研究,我们首次明确了caps1具有抑制肝癌细胞增殖和肿瘤生长的作用,并且是影响肝癌预后的独立危险因素,并与肝癌的预后情况包括生存及复发相关。因此,caps1可能作为肝细胞肝癌的一个新的诊断标志物及治疗靶点,并对判断预后具有较好的意义。

关键词： caps1 肝细胞肝癌预后抑制

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