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第三军医大学学报 2019年第22期41卷 2137-2145页

作者：耿军军唐俊王莉莉谭强张建波张波王玲魏林节陈志朱刚陆军军医大学(第三军医大学)附属第一医院神经外科重庆400038 空军军医大学附属第一医院急诊科西安710032

目的研究补体c3/c3ar信号介导的小胶质细胞-星型胶质细胞交互作用对新生大鼠脑生发基质出血(germinal matrix hemorrhage,GMH)后脑积水的影响。方法检测胶原酶(Ⅶ-S型)诱导新生大鼠GMH后脑室周围c3和c3ar的表达。给予GMH大鼠c3ar拮抗剂(... 详细信息

目的研究补体c3/c3ar信号介导的小胶质细胞-星型胶质细胞交互作用对新生大鼠脑生发基质出血(germinal matrix hemorrhage,GMH)后脑积水的影响。方法检测胶原酶(Ⅶ-S型)诱导新生大鼠GMH后脑室周围c3和c3ar的表达。给予GMH大鼠c3ar拮抗剂(complement c3 receptor antagonist,c3arA)处理,观察c3arA对大鼠脑积水(MRI检查)、学习记忆功能(水迷宫实验)和炎症反应(IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1和水通道蛋白4)的影响。结果 GMH后脑室周围补体c3和c3ar表达上调,炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1表达增加,星形胶质细胞表面的水通道蛋白4异位表达且表达增加,脑室扩张,脑皮质和海马受压,大鼠学习记忆功能下降。阻断c3/c3ar信号后,相应c3、c3ar表达减低,炎症因子分泌减少,脑室扩张程度及皮层/海马受压减轻,大鼠神经功能明显改善。结论 GMH后星形胶质细胞上调并释放c3, c3与小胶质细胞表面的c3ar结合促进炎症反应,加重脑积水。星形胶质细胞表面水通道蛋白4的异位表达可能对GMH后脑积水产生起重要作用。

关键词：生发基质出血脑积水 c3/c3ar信号星形胶质细胞小胶质细胞水通道蛋白4 大鼠,新生

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c3/c3ar在新生大鼠脑生发基质出血后脑积水中的作用及机制研究

C3/C3aR在新生大鼠脑生发基质出血后脑积水中的作用及机制研究

引用

作者：耿军军中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

背景生发基质出血(GMH),定义为不成熟脑组织室管膜下区或脑室周围生发基质出血,是新生儿最常见、最危重的神经系统疾病之一。研究表明新生儿,特别是早产儿(<37周)和低体重(体重<1500g)新生儿由于脑生发基质层血管壁结构不成熟,产道伤或... 详细信息

背景生发基质出血(GMH),定义为不成熟脑组织室管膜下区或脑室周围生发基质出血,是新生儿最常见、最危重的神经系统疾病之一。研究表明新生儿,特别是早产儿(37周)和低体重(体重3.5‰。GMH患儿常遗留多种并发症,出血后脑积水(PHH)是其中最常见、最严重的,常造成严重的、长期的精神运动和认知障碍,预后较差。目前,脑室分流是脑积水的主要临床治疗策略,约15%严重脑积水的早产儿接受脑积水分流手术,包括脑室腹腔分流(VPS)以及腰池腹腔分流(LPS)。但是这种―一刀切‖的侵入性脑脊液分流术,由于频繁的分流导致阻塞和感染,往往需要再次手术治疗。1项10年随访研究提示51%的患者VPS后需要再次手术调整置管。其他如:连续腰椎穿刺、脑室水龙头、脑室外引流术、脑室接入设备、脑室帽状腱膜下分流、内镜第三脑室造瘘术及脉络丛的内镜凝固术等处理方法疗效也不尽如人意。此外,GMH后脑积水患儿存在人群的特殊性,外科治疗效果不佳。目前的非外科措施(连续cSF抽取、利尿剂、脑室纤溶蛋白治疗)治疗PHH也很少有效,急需一种无创的临床治疗方法以改善GMH患者的长期生活质量。课题组前期研究了神经炎症在GMH的致伤作用及机制,阐明了:1、小胶质细胞是GMH后神经炎症的―扳机‖细胞,可通过表型转化来实现不同的神经炎症调控作用;2、格列苯脲可上调大鼠脑室周围星形胶质细胞水通道蛋白(AQP4)表达,减轻大鼠PHH。我们研究发现神经炎症和PHH是GMH后神经功能障碍的关键致伤环节,且相互促进,但机制不清楚。而补体c3是关键的促炎因子,脑出血后脑组织内补体c3表达明显增加。此外,研究发现补体c3在常压脑积水患者的脑脊液中表达上调。因此,我们推测补体c3与脑出血后脑积水的发生可能有关。此外,众所周知,补体c3主要表达于星形胶质细胞,补体受体c3a R主要表达于小胶质细胞。因此,进一步研究炎症主要调控细胞(小胶质细胞)与脑积水关键致伤细胞(星形胶质细胞)是否通过c3/c3a R的交互作用对GMH后脑积水产生影响,能更全面的认识GMH后脑损伤机制,为PHH的防治提供新靶点和新策略。目的检测新生大鼠生发基质出血(GMH)后补体c3和c3ar表达,并观察抑制c3ar后,大鼠侧脑室扩张、认知功能及室周炎症细胞因子表达的变化,探讨c3/c3ar介导的星形胶质细胞-小胶质细胞交互作用对新生大鼠脑出血后脑积水的影响。方法采用Ⅶ-S型胶原酶注入出生7天(P7)的S-D大鼠基底神经节诱导GMH模型。首先,我们检测了GMH后补体c3和补体受体c3ar随时间的表达情况。于GMH后6小时腹腔注射c3arA(选择性c3ar拮抗剂),连续7天。检测GMH后c3a RA干预对脑积水(通过MRI检测)、学习和记忆功能(通过水迷宫检测)和炎症反应(通过检测白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β1(TGF-β1)和水通道蛋白4(AQP4)表达情况)的影响。结果1、通过免疫荧光、WB及RT-PcR方法检测发现GMH后3天时脑室周围补体c3、c3ar表达上调。2、核磁共振检查显示,c3ar拮抗剂能够减轻GMH后脑积水(脑室扩张及海马受压程度)。3、GMH后28天,水迷宫实验发现c3ar拮抗剂能显著改善认知功能障碍。4、WB和PcR实验表明c3ar拮抗剂能够减轻GMH后脑室周围的神经炎症。5、免疫荧光和WB检测发现c3arA可以降低GMH后急性期AQP4的表达,抑制GMH后慢性期AQP4异位表达。结论GMH后星形胶质细胞表达上调并释放补体c3,补体c3与小胶质细胞上的c3ar结合能够促进炎症反应,进一步加重脑积水。c3a RA可能是GMH后治疗脑积水的一种有希望的替代方案。

关键词：生发基质出血 c3/c3ar信号星形胶质细胞-小胶质细胞交互作用脑积水水通道蛋白4

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