检索结果-南通市图书馆

作者：王慧玲中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的疾病,也是当前医学界难以治愈的顽疾之一。2016年全球艾滋病统计数据估计,2015年有3670万人感染艾滋病毒。其中,200万人是新增感染者,110万人死于与艾滋病有关的疾病。尽管针对病毒生命的不同阶段进行抑制的被批准上市的药物已有30多种,但还没有彻底治愈HIV感染的疗法。临床上使用的高效抗逆转录病毒疗法能有效缓解患者的病情,极大的降低患者体内的病毒载量,延长患者寿命,但该疗法并不能从根源上将患者体内的HIV病毒清除,还存在明显毒副作用,患者依从性较差,研究新型抗HIV药物为临床提供安全,经济用药选择变得尤为重要。本课题组前期研究发现两类新结构类型的非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)先导化合物:二芳基吡啶胺类(diarylpyridinamines,DAPAs)和二芳基苯胺类(diarylanilines,DAANs)化合物,它们对HIV野生型和多种耐药型病毒均有较强抑制活性,与同类上市药Riplivirine的活性相当,并能有效抑制其新生耐药性病毒的复制。Bevirimat(BVM,3-O-(3′,3′-dimethylsuccinyl)betulinic acid)是第一个进入临床试验的成熟抑制剂。它干扰了CA-SP1(capsid-spacer protein 1)到CA(capsid)的加工,导致CA-SP1的积累并组装释放未成熟的HIV病毒,此病毒不具有感染能力,从而阻断了HIV病毒的传播。已通过IIa期临床试验,证明了其临床疗效和安全性。作为持续性研究,本课题意将高活性的二芳基苯胺类化合物与Bevirimat经适当的中间体连接,合成双靶点化合物,再对其进行活性以及体外代谢性能的考察。以期发现高活性、体内易代谢分离、可同时作用于不同靶点的双靶点新型化合物,发挥1+1>2的协同抗HIV的作用和克服HIV药物的耐药性问题。本文对中间体和偶合方法进行了探索,将不同类型的中间体连在DAAN母核B环的2-或4-位上,共计合成20个二芳基苯胺类衍生物,并对新合成的二芳基苯胺类衍生物进行了抗HIV病毒活性和代谢稳定性评价,其中活性化合物16个,经活性及类药性评价得构效关系如下:1)在DAAN的B环4-位进行连接侧链,取代基R2较长或者连接基团极性增大,都会使活性降低;引入短链可以保持或者改善分子的抗HIV活性,在分子抗耐药方面的表现短链优于长链。2)在人肝微粒体模型代谢稳定性试验当中,二芳基苯胺类化合物中B环2-位酰胺基取代的化合物比B环4-位酰胺取代的化合物更易不稳定,且B环4-位酯键修饰要比酰胺键侧链更不稳定。3)在DAAN类中B环2-位氨基上连接脂肪链R1后,均会减弱DAAN母核的抗HIV活性,游离出氨基,抗HIV活性最好,这也与前其研究结论一致,此位点与K101的氨基酸残基能产生作用,是抗HIV病毒的活性关键基团。经探索合成3个DAAN与BVM双靶点偶合物,并没有检测到抗HIV活性,对中间体的尝试还有待提高。由人肝微粒体代谢稳定性试验可知,双靶点化合物的代谢半衰期t1/2均明显小于参比对照盐酸普奈洛尔和TMC278,说明双靶点化合物能够在酶的参与下发生代谢。相对应的DAAN中间体也进行了代谢稳定性考察,代谢半衰期t1/2分别为10.7 min,75.3 min,117.5 min。暗示在DAAN类的B-环2-位的氨基连接侧链的长度越长,越容易被代谢,可以指导中间体的进一步探索。综上所述,本课题经探索合成了非核苷类逆转录酶抑制剂与HIV成熟抑制剂BVM的双靶点化合物,且在肝微粒体酶作用下易代谢,为后期对其活性的优化奠定了基础。

关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂 Bevirimat 二芳基苯胺类抗HIV病毒药物

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Pharmacological intervention of HIV-1 maturation

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2015年第6期5卷 493-499页

作者： Dan Wang Wuxun Lu Feng Li Department of Biology and Microbiology South Dakota State University Department of Veterinary and Biomedical Sciences South Dakota State University

Despite significant advances in antiretroviral therapy,increasing drug resistance and toxicities observed among many of the current approved human immunodeficiency virus(HIV) drugs indicate a need for discovery and development of potent and safe antivirals with a novel mechanism of action.Maturation inhibitors(MIs) represent one such new class of HIV therapies.MIs inhibit a late step in the HIV-1 Gag processing cascade,causing defective core condensation and the release of non-infectious virus particles from infected cells,thus blocking the spread of the infection to new cells.Clinical proof-ofconcept for the MIs was established with betulinic acid derived Bevirimat,the prototype HIV-1 MI.Despite the discontinuation of its further clinical development in 2010 due to a lack of uniform patient response caused by naturally occurring drug resistance Gag polymorphisms,several second-generation MIs with improved activity against viruses exhibiting Gag polymorphism mediated resistance have been recently discovered and are under clinical evaluation in HIV/AID patients.In this review,current understanding of HIV-1 MIs is described and recent progress made toward elucidating the mechanism of action,target identification and development of second-generation MIs is reviewed.

关键词： HIV-1 maturation inhibitors Gag processing Gag-drug interaction Bevirimat

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