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bcr–abl-specific CD4^(+) T-helper cells promote the priming of antigen-specific cytotoxic T cells via dendritic cells

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Cellular & Molecular Immunology 2018年第1期15卷 15-26页

作者： Norihiro Ueda Rong Zhang Minako Tatsumi Tian-YiLiu Shuichi Kitayama YutakaYasui Shiori Sugai Tatsuaki Iwama Satoru Senju Seiji Okada Tetsuya Nakatsura Kiyotaka Kuzushima Hitoshi Kiyoi Tomoki Naoe Shin Kaneko Yasushi Uemura Division of Immunology Aichi Cancer Center Research InstituteNagoya464-0021Japan Shin Kaneko Laboratory Department of Cell Growth and DifferentiationCenter for iPS cell Research and Application(CiRA)Kyoto UniversityKyoto606-8507Japan Department of Hematology and Oncology Nagoya University Graduate School of MedicineNagoya466-0065Japan Division of Cancer Immunotherapy Exploratory Oncology Research&Clinical Trial CenterNational Cancer CenterKashiwa277-8577ChibaJapan Key Laboratory of Cancer Center Chinese PLA General HospitalBeijing100853China Department of Immunogenetics Graduate School of Medical SciencesKumamoto UniversityKumamoto860-8556Japan Division of Hematopoiesis Center for AIDS ResearchKumamoto UniversityKumamoto860-0811Japan National Hospital Organization Nagoya Medical Center Nagoya460-0001Japan

The advent of tyrosine kinase inhibitor(TKI)therapy markedly improved the outcome of patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia(CML).However,the poor prognosis of patients with advanced-phase CML and the lifelong dependency on TKIs are remaining challenges;therefore,an effective therapeutic has been *** bcr–abl p210 fusion protein’s junction region represents a leukemia-specific neoantigen and is thus an attractive target for antigen-specific T-cell ***–abl p210 fusion-region-specific CD4+T-helper(Th)cells possess antileukemic potential,but their function remains *** this study,we established a bcr–abl p210 b3a2 fusion-region-specific CD4+Th-cell clone(b3a2-specific Th clone)and examined its dendritic cell(DC)-mediated antileukemic *** b3a2-specific Th clone recognized the b3a2 peptide in the context of HLA-DRB1*09:01 and exhibited a Th1 *** of this clone through T-cell antigen receptor stimulation triggered DC maturation,as indicated by upregulated production of CD86 and IL-12p70 by DCs,which depended on CD40 ligation by CD40L expressed on b3a2-specific Th ***,in the presence of HLA-A*24:02-restricted Wilms tumor 1(WT1)235–243 peptide,DCs conditioned by b3a2-specific Th cells efficiently stimulated the primary expansion of WTI-specific cytotoxic T lymphocytes(CTLs).The expanded CTLs were cytotoxic toward WT1235–243-peptide-loaded HLA-A*24:02-positive cell lines and exerted a potent antileukemic effect in ***,the b3a2-specific Th-clone-mediated antileukemic CTL responses were strongly inhibited by both TKIs and interferon-α.Our findings indicate a crucial role of b3a2-specific Th cells in leukemia antigen-specific CTL-mediated immunity and provide an experimental basis for establishing novel CML immunotherapies.

关键词： bcr-abl cancer immunotherapy CML dendritic cell T helper cell

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Biological evaluation of 2-methylpyrimidine derivatives as active pan bcr-abl inhibitors

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Science China Chemistry 2014年第6期57卷 823-832页

作者： ZOU DingBiao QIU YaTao TU ZhengChao LIAO ChenZhong LUO JinFeng MENG QingQing YAO RiSheng LI Zheng JIANG Sheng Laboratory of Medicinal Chemistry Guangzhou Institute of Biomedicine and HealthChinese Academy of Sciences School of Medical Engineering Hefei University of Technology Department of Radiology the Methodist Hospital Research Institute

We designed a series of 2-methylpyrimidine derivatives as new bcr-abl inhibitors using scaffold-hopping *** synthetic compounds exhibited significant inhibition against a broad spectrum of bcr-abl mutants including the gatekeeper T315I *** 7u showed very potent kinase inhibitory activities against bcr-abl WT,bcr-abl E255K,bcr-abl Q252H,bcr-abl G250E and bcr-abl T315I,with IC50 values of 0.13 nM,0.17 nM,0.24 nM,0.19 nM and 0.65μM,*** compound also displayed anti-proliferation activity against K562 cell line with an IC50 value of 1.1 nM,thus representing a new lead for further optimization.

关键词： chronic myeloid leukemia(CML) anticancer agents bcr-abl imatinib resistance

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GENE THERAPY USING RETROVIRAL VECTOR OF bcr-abl SPECIFIC MULTI-UNIT RIBOZYMES COULD INHIBIT CML CELL GROWTH AND INDUCE APOPTOSIS

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Chinese Journal of Cancer Research 2003年第3期15卷 167-171页

作者：冯琦孙凯赵永同张涛尚振川王莎王玮赵宁颜真韩苇张英起孙秉中 Department of Hematology Department of Hepatobiliary Surgery Xijing Hospital Biotechnology Center Fourth Military Medical University Xi'an 710032

Objective: To investigate the in vitro cleavage ability and effects on apoptosis and cell growth of the bcr-abl fusion gene specific multi-unit ribozymes. Methods: Three fusion point specific ribozymes were designed and the multi-unit ribozymes?in vitro transcription vector and retroviral vector were constructed. The in vitro cleavage ability was tested. The retroviral vector was transfected into K562 cell and the effects on proliferation, apoptosis, cell cycle and cell structure were observed. Results: Multi-unit ribozymes had in vitro cleavage efficiency of 70.8%, which was more efficient than single-unit and double-unit ribozymes. Transfection of the retroviral vector of the ribozyme into K562 cells, induced inhibition of cell growth and apoptosis. The incorporation rate of DNA in ribozymes transfected K562 cells was greatly decreased along with time passed, with an inhibition rate of more than 50% after 96 h of transfection. Under FCM, 18.4% of the cells underwent apoptosis 72 h after transfection and more cells were blocked in G phase, with the ratio in S phase greatly decreased (41.9%). Under electron microscope, compaction of nuclear chromatin and apoptosis bodies were observed. Conclusion: Multi-unit ribozymes specific to bcr-abl fusion gene can be used to treat CML and to purge bone marrow for self-grafting.

关键词： Chronic myelogenous leukemia bcr-abl Ribozyme Gene therapy

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bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂的分子设计及其生物活性

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中国医学科学院学报 2004年第2期26卷 145-149,i004页

作者：彭晖齐静黄牛谢评王建祥杨纯正中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所实验血液学国家重点实验室天津300020 Institute of Materia Medica CAMS and PUMC Beijing

目的用计算机虚拟筛选法寻找 bcr -abl 酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法采用 abl 酪氨酸激酶催化区在非活化时的独特构象作为受体结合位点,对有机小分子三维结构数据库进行 DOCK 筛选,寻找先导化合物;用M TT 法检测挑选的化合物对细胞... 详细信息

目的用计算机虚拟筛选法寻找 bcr -abl 酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法采用 abl 酪氨酸激酶催化区在非活化时的独特构象作为受体结合位点,对有机小分子三维结构数据库进行 DOCK 筛选,寻找先导化合物;用M TT 法检测挑选的化合物对细胞增殖的抑制作用;用 W estern blot和免疫共沉淀方法检测化合物对 bcr -abl 表达与活性的影响。结果从 DOCK 筛选得到能量得分靠前的 1000个化合物中,选择了 15个化合物进行生物学测试。体外试验表明,8个化合物对 K 562细胞有明显的抑制作用 (IC 值在 10～200μm ol/L 之间),发现了两种新骨架结构 50的先导化合物,它们对 bcr -abl 活性有明显的抑制作用,但对 abl 的表达无影响。结论筛选出对 bcr -abl 酪氨酸激酶有明显抑制作用的两个先导化合物。计算机虚拟筛选方法通过对化合物数据库进行 “筛选”,可以大大提高先导化合物发现的效率,加快新药研究的步伐。

关键词：靶向治疗虚拟筛选 bcr-abl 药物设计

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bcr-abl与泛素E3连接酶c-CBL的相互作用在慢性髓系白血病靶向治疗中的作用及相关机制研究

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中国实验血液学杂志 2017年第1期25卷 42-49页

作者：毛建华黄秋花刘萍罗成奚晓东医学基因组学国家重点实验室上海血液学研究所上海交通大学医学院附属瑞金医院上海200025 药物研究国家重点实验室药物研发中心中国科学院上海药物研究所上海201203

目的:通过对bcr-abl与泛素E3连接酶c-CBL的相互作用结构域的筛查,明确砷剂治疗慢性髓系白血病(CML)的结构基础。方法:根据bcr-abl与c-CBL的结构信息,对二者的结合界面进行结构模拟与分析,基于此构建bcr-abl的不同突变体[(△SH2(Src同源... 详细信息

目的:通过对bcr-abl与泛素E3连接酶c-CBL的相互作用结构域的筛查,明确砷剂治疗慢性髓系白血病(CML)的结构基础。方法:根据bcr-abl与c-CBL的结构信息,对二者的结合界面进行结构模拟与分析,基于此构建bcr-abl的不同突变体[(△SH2(Src同源结构域2)、△TyrKC(酪氨酸激酶催化结构域)和△SH2/TyrKC(S/H))以及c-CBL的突变体△RF(环指结构域),转染293T及HeLa细胞,应用免疫共沉淀(Co-IP)]及免疫荧光(IF)共定位的方法筛查bcr-abl与c-CBL的相互作用结构域。结果:Co-IP发现bcr-abl的TyrKC结构域主要参与了与c-CBL的相互作用,SH2结构域也发挥一定的作用,但作用弱于TyrKC结构域;当两个结构域同时截短后,bcr-abl与c-CBL几乎不发生相互作用;同时c-CBL的RF结构域在一定程度上影响了与bcr-abl的相互作用。IF的结果与Co-IP相符,证明了结构模拟的准确性。结论:bcr-abl的TyrKC和SH2结构域主要参与了与c-CBL的相互作用,而c-CBL的RF结构域参与了与bcr-abl的相互作用。c-CBL与bcr-abl的相互作用对bcr-abl的稳定性发挥调控作用,对于深入理解砷剂靶向治疗CML分子机制提供了结构基础。

关键词： bcr-abl c-CBL 慢性髓系白血病砷剂靶向治疗

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bcr-abl融合基因抑制K562细胞凋亡的研究

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中华肿瘤杂志 1998年第5期20卷 340-341页

作者：王春红孙秉中袁跃传解放军第三一六医院内科第四军医大学西京医院血液内科

目的研究ｂｃｒａｂｌ融合基因在慢性粒细胞白血病细胞（ＣＭＬ）凋亡调控中的作用。方法用人工合成的与ｂｃｒａｂｌｍＲＮＡ（ｂ３ａ２型）融合点碱基序列互补的反义寡聚脱氧核苷酸（ＡＳＯＤＮ）作用于体外培养的ＣＭＬ细胞株Ｋ... 详细信息

目的研究ｂｃｒａｂｌ融合基因在慢性粒细胞白血病细胞（ＣＭＬ）凋亡调控中的作用。方法用人工合成的与ｂｃｒａｂｌｍＲＮＡ（ｂ３ａ２型）融合点碱基序列互补的反义寡聚脱氧核苷酸（ＡＳＯＤＮ）作用于体外培养的ＣＭＬ细胞株Ｋ５６２细胞，观察Ｋ５６２细胞凋亡的情况。结果ｂｃｒａｂｌ融合基因表达受抑后，Ｋ５６２细胞凋亡显著增加。结论ｂｃｒａｂｌ融合基因可抑制ＣＭＬ细胞凋亡，这可能是ＣＭＬ发病的主要机制。

关键词：白血病 CML bcr-abl 融合基因细胞凋亡

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bcr-abl特异性系列核酶体外切割活性比较及诱导K562细胞凋亡的实验研究

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中华医学杂志 2000年第2期80卷 127-130页

作者：冯琦孙秉中赵永同孙凯赵宁刘利颜真韩苇张英起第四军医大学西京医院血液内科西安710033 第四军医大学生物技术中心西安710033 第四军医大学西京医院肝胆外科西安710033

目的　构建单、双及三单位核酶 ,鉴定其体外切割活性及对K5 6 2生物学特性的影响 ,探讨核酶用于基因治疗的前景。方法　首先针对bcr abl融合位点设计并合成 3个单核酶 ,而后通过基因重组构建单、双及三核酶载体 ,以体外切割试验鉴定并... 详细信息

目的　构建单、双及三单位核酶 ,鉴定其体外切割活性及对K5 6 2生物学特性的影响 ,探讨核酶用于基因治疗的前景。方法　首先针对bcr abl融合位点设计并合成 3个单核酶 ,而后通过基因重组构建单、双及三核酶载体 ,以体外切割试验鉴定并比较其活性。然后以脂质体将bcr abl三核酶逆转录病毒载体转入K5 6 2细胞 ,观察其对K5 6 2细胞周期、凋亡、超微结构的影响。结果　构建成功bcr abl特异性系列核酶共 6个重组载体 ,切割试验证实系列核酶载体中三核酶体外切割活性最强 ,为 70 8% ,双核酶次之 ,分别为 6 0 7%和 30 3% ,不同位点的单核酶切割活性分别为 5 4 6 %、2 5 3%和3 6 %。bcr abl特异性多核酶通过诱导凋亡抑制K5 6 2细胞增殖。结论　bcr abl特异性核酶在慢性粒细胞白血病基因治疗中具有潜在的应用前景 ,为多核酶体外净化骨髓联合自体骨髓移植治疗提供了理论和实验依据。

关键词：白血病慢性融合蛋白质 bcr-abl

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bcr-abl-pIRES-SEA重组质粒在BALB/c小鼠肌肉表达分析

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生物医学工程学杂志 2012年第3期29卷 519-523页

作者：高永鹏秦雅楠林晨田红霞陈琛周羽竝李扬秋暨南大学医学院微生物与免疫学系广州510632 暨南大学医学院生化系广州510632 暨南大学医学院血液病研究所广州510632

检测bcr-abl-pIRES-SEA重组基因疫苗在小鼠肌肉中的表达。用已构建bcr-abl-pIRES-SEA重组质粒免疫BALB/c小鼠一侧后肢骨骼肌,每两周一次,每次注射200μg,第七周取材用RT-PCR及免疫组织化学染色法检测目的基因在注射部位肌肉中转录和表... 详细信息

检测bcr-abl-pIRES-SEA重组基因疫苗在小鼠肌肉中的表达。用已构建bcr-abl-pIRES-SEA重组质粒免疫BALB/c小鼠一侧后肢骨骼肌,每两周一次,每次注射200μg,第七周取材用RT-PCR及免疫组织化学染色法检测目的基因在注射部位肌肉中转录和表达。结果发现:实验小鼠骨骼肌内检测到bcr-abl和金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA)基因的转录,以及bcr-abl蛋白的表达,证明所构建的bcr-abl-pIRES-SEA重组质粒在小鼠体内可以有效地表达基因产物。

关键词： bcr-abl 融合基因金黄色葡萄球菌肠毒素A DNA疫苗慢性粒细胞白血病

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bcr-abl-mediated Raf kinase inhibitor protein suppression promotes chronic myeloid leukemia progenitor cells proliferation

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Stem Cell Discovery 2011年第3期1卷 54-66页

作者： Satoki Nakamura Tomohiro Yagyu Tomonari Takemura Lin Tan Yasuyuki Nagata Daisuke Yokota Isao Hirano Kiyoshi Shibata Michio Fujie Shinya Fujisawa Kazunori Ohnishi 不详

The Ras/Raf-1/MEK/ERK pathway is constitutively activated in bcr-abl transformed cells, and Ras activity enhances the oncogenic ability of bcr-abl. On the hand, Raf kinase inhibitor protein (RKIP) inhibits activation of MEK by Raf-1 and its downstream signal transduction, resulting in blocking the MAP kinase pathway. Moreover, Raf-1 has been reported to regulate cell cycle progression. However, the mechanism by which bcr-abl promotes the cell cycle progression through Raf-1 is not completely understood. In the present study, we found that the expression of RKIP was suppressed in CML cells, and investigated the interaction between RKIP and bcr-abl in CML cells. In aldehyde dehydrogenase (ALDH)hi/CD34+ cells derived from CML patients, the inhibition of bcr-abl induced RKIP expression and reduced the phosphorylated-FOXM1 (pFOXM1) status, resulting in inhibited colony formation of bcr-abl+ progenitor cells. Moreover, overexpression of RKIP significantly decreased the colony numbers, reduced the pFOXM1 status, and reduced pFOXM-1 target genes such as Skp2, Cdc25B and KIS, and induced the expression of p27Kip1a and p21Cip1. Thus, bcr-abl represses the expression of RKIP, and continuously activates FOXM1, resulting in the proliferation of CML progenitor cells through the cell cycle modulation.

关键词： RKIP FOXM1 bcr-abl Progenitor cells Cell cycle

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bcr-abl融合抗原诱导特异性同源白血病融合细胞杀伤效应研究

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癌症 2001年第2期20卷 144-147页

作者：郑维扬刘晓力张明徽黄建生兰和魁尹芳任大明周淑芸第一军医大学南方医院血液科广东广州510515 第二军医大学免疫学教研室上海200433 复旦大学遗传学研究所遗传工程国家重点实验室上海200433

目的:观察多表位bcrabl融合抗原在体外激发的免疫反应对同源白血病融合细胞的杀伤效应,探索慢性髓性白血病chronicmyeloidleukemiaCML免疫治疗的新途径。方法:用人工合成含有不同HLAhumanleukcyteantigen限制性的bcrabl... 详细信息

目的:观察多表位bcrabl融合抗原在体外激发的免疫反应对同源白血病融合细胞的杀伤效应,探索慢性髓性白血病chronicmyeloidleukemiaCML免疫治疗的新途径。方法:用人工合成含有不同HLAhumanleukcyteantigen限制性的bcrabl多个表位的融合蛋白免疫C57BL/6小鼠,取小鼠脾细胞进行体外培养,以四唑盐MTT比色法测定鼠CTLscytotoxiclymphocytes介导的特异性杀伤效应。结果:融合抗原激发产生的鼠CTL能特异性杀伤靶细胞(P0.05。结论:设计的多表位bcrabl融合抗原能激发特异性免疫反应,并对同源白血病细胞产生特异性杀伤,为进一步实验奠定了关键基础。

关键词： bcr-abl 慢性髓细胞性白血病免疫治疗融合抗原

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