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Compound C620-0696,a new potent inhibitor targeting bptf,the chromatin-remodeling factor in non-small-cell lung cancer

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Frontiers of Medicine 2020年第1期14卷 60-67,F0004页

作者： Jiahui Xu Qianqian Wang Elaine Lai Han Leung Ying Li Xingxing Fan Qibiao Wu Xiaojun Yao Liang Liu State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Macao Institute for Applied Research in Medicine and HealthMacao University of Science and TechnologyMacao(SAR)519020China Respiratory Medicine Department Taihe HospitalHubei University of MedicineShiyan 236600China Department of Thoracic Surgery Guangzhou Institute of Respiratory Health and State Key Laboratory of Respiratory DiseaseThe First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical UniversityGuangzhou 510182China

Bromodomain PHD-finger transcription factor(bptf)is the largest subunit of the nucleosome remodeling factor and plays an important role in chromatin remodeling for gene activation through its association with histone acetylation or methylation.bptf is also involved in oncogene transcription in diverse progressions of cancers.Despite clinical trials for inhibitors of bromodomain and extra-terminal family proteins in human cancers,no potent and selective inhibitor targeting the bptf bromodomain has been discovered.In this study,we identified a potential inhibitor,namely,C620-0696,by computational docking modeling to target bromodomain.Results of biolayer interferometry revealed that compound C620-0696 exhibited high binding affinity to the bptf bromodomain.Moreover,C620-0696 was cytotoxic in bptf with a high expression of non-small-cell lung cancer(NSCLC)cells.It suppressed the expression of the bptf target gene c-MYC,which is known as an oncogenic transcriptional regulator in various cancers.C620-0696 also partially inhibited the migration and colony formation of NSCLC cells owing to apoptosis induction and cell cycle blockage.Thus,our study presents an effective strategy to target a bromodomain factor-mediated tumorigenesis in cancers with small molecules,supporting further exploration of the use of these inhibitors in oncology.

关键词： bptf small molecule epigenetics non-small-cell lung cancer

靶向组蛋白乙酰化识别因子bptf溴结构域的抑制剂发现研究

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靶向组蛋白乙酰化识别因子BPTF溴结构域的抑制剂发现研究

作者：段喆南昌大学

学位级别：硕士

溴结构域(Bromodomain,BRD)家族蛋白是组蛋白赖氨酸乙酰化的识别因子,并且可以与其特异性结合。bptf(Bromodomain PHD finger transcription factor)是BRD家族成员之一,可以识别乙酰化修饰的组蛋白赖氨酸位点,并且在染色质重塑、调节转... 详细信息

溴结构域(Bromodomain,BRD)家族蛋白是组蛋白赖氨酸乙酰化的识别因子,并且可以与其特异性结合。bptf(Bromodomain PHD finger transcription factor)是BRD家族成员之一,可以识别乙酰化修饰的组蛋白赖氨酸位点,并且在染色质重塑、调节转录和胚胎发育等方面有着重要作用。bptf基因上突变与错位以及表达上的失调对其功能的发挥有重要的影响,尤其在许多癌症的发生和发展起到了关键性的作用。在本文的第一部分工作中,我们首先对现有的bptf-BRD抑制剂进行了分析调研,从中选择了活性较高的小分子抑制剂TP-238对其进行片段化处理,获得其潜在活性基团片段。进而,通过化学合成的方法对其进行结构改造,得到苗头化合物DC-BPi-03,其活性IC值为698.3±21.0 n M。然后,通过苗头化合物与bptf-BRD复合晶体结构的解析,进一步明确其结合模式并且提供了具体药物化学优化改造方向,从而得到了一种具有更高亲和力和选择性的bptf-BRD抑制剂DC-BPi-07(IC=16.0±5.0 n M)。随后,通过解析bptf-BRD与DC-BPi-07复合物的共晶结构,验证了活性和选择性提高的原因,为后续在细胞水平探究其作用模式提供了化学探针。进一步的细胞水平研究表明,DC-BPi-07能够浓度依赖地抑制人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11的增殖,其抑制活性为5.2μM。最后,我们通过RT-q PCR实验,证明了DC-BPi-07对bptf下游靶基因c-MYC、BCL2和CDK6表达的调控。为了发现全新骨架的bptf-BRD抑制剂,在本文的第二部分工作中,我们针对实验室自建化合物库进行了抑制剂筛选,得到小分子抑制剂氯化血根碱。其分子水平抑制活性IC值为344.2±21.5 n M。进一步,我们通过表面等离子共振实验确证了化合物和bptf-BRD直接结合,其亲和力K为287.3 n M。我们通过分子对接实验模拟氯化血根碱与bptf-BRD的结合模式并对其分析。随后,我们测定了氯化血根碱对MV-4-11的增殖抑制作用,其活性为0.7μM,表明氯化血根碱具有一定的抗肿瘤作用。最后,我们通过蛋白质免疫印迹法初步验证了氯化血根碱通过对下游癌症基因c-MYC的表达调控实现对白血病细胞的增殖抑制作用。综上所述,基于我们的研究,DC-BPi-07具有作为化学探针研究bptf如何参与c-MYC转录相关的癌症的潜力,也可作为开发临床候选药物的起点。而氯化血根碱能为溴结构域家族抑制剂的研究提供新的化学骨架。

关键词：组蛋白乙酰化修饰 bptf 溴结构域抑制剂发现

miR-876-5p靶向结合bptf抑制胶质瘤血管生成拟态的形成

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解剖科学进展 2023年

作者：于思飞阮雪蕾刘啸白郑健薛一雪中国医科大学附属盛京医院神经外科中国医科大学生命科学学院神经生物学教研室

目的研究miR-876-5p和bptf调控胶质瘤血管生成拟态形成(VM)的作用和机制。方法实时定量PCR(RT-PCR)检测miR-876-5p在U87细胞中的表达；Westernblot检测bptf和VM形成相关蛋白MMP2、MMP9、VE-cadherin的表达；双荧光素酶报告基因分析系... 详细信息

目的研究miR-876-5p和bptf调控胶质瘤血管生成拟态形成(VM)的作用和机制。方法实时定量PCR(RT-PCR)检测miR-876-5p在U87细胞中的表达；Westernblot检测bptf和VM形成相关蛋白MMP2、MMP9、VE-cadherin的表达；双荧光素酶报告基因分析系统验证miR-876-5p和bptf的靶向结合作用和结合位点；CCK-8、transwell和体外三维管形成实验检测miR-876-5p和bptf表达变化对U87细胞增殖、迁移、侵袭及VM形成能力的影响。结果 miR-876-5p在U87细胞中显著低表达，bptf高表达；miR-876-5p过表达和bptf表达沉默分别显著抑制U87细胞的增殖、迁移、侵袭和VM形成能力，降低VM形成相关蛋白MMP2、MMP9和VE-cadherin的表达。miR-876-5p与bptf的3′UTR存在靶向结合作用和结合位点，过表达miR-876-5p显著降低bptf的表达，抑制胶质瘤细胞VM形成。结论 miR-876-5p通过靶向结合bptf抑制胶质瘤血管生成拟态的形成。

关键词： miR-876-5p bptf 胶质瘤血管生成拟态

bptf在肿瘤发生发展中的功能及相关分子机制研究

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中国科学：生命科学 2021年第12期51卷 1681-1691页

作者：郭萍余文丹韩世龙鲁晓娜华春雨薛国庆万昕瑜郭微大连医科大学肿瘤干细胞研究院大连116044

染色质重塑过程通过影响染色质开放状态参与基因的转录调控.作为染色质重塑复合物最大的亚基,含溴域和锌指结构的蛋白bptf可通过多种途径调控基因表达,如参与染色质重塑过程,影响DNA可及性;作为独立的转录因子发挥作用;与其他转录因子... 详细信息

染色质重塑过程通过影响染色质开放状态参与基因的转录调控.作为染色质重塑复合物最大的亚基,含溴域和锌指结构的蛋白bptf可通过多种途径调控基因表达,如参与染色质重塑过程,影响DNA可及性;作为独立的转录因子发挥作用;与其他转录因子、组蛋白或长链非编码RNA等协同发挥作用,并通过影响细胞增殖、迁移侵袭、干性维持、免疫应答等生物学过程参与肿瘤的发生发展,发挥重要的促癌作用.本文从bptf的结构出发,针对bptf在肿瘤发生发展中的功能及相关分子机制、其自身的表达调控机制以及基于其结构与功能的小分子抑制剂的开发和应用现状等进行综述.

关键词： bptf 肿瘤转录调控

基于不同张量算法的交通拥堵识别效果对比分析

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黑龙江交通科技 2023年第5期46卷 157-160页

作者：徐磊上海同谐工程咨询有限公司上海200433

基于表征多维动态交通数据的张量数学模型,利用行程时间交通数据,对张量算法中交通拥堵识别效果较好的基于鲁棒主成分分析的张量恢复算法(RSTD)和基于贝叶斯定理的张量恢复算法(bptf)进行分析,对比两种算法对交通拥堵的识别效果。结果表... 详细信息

基于表征多维动态交通数据的张量数学模型,利用行程时间交通数据,对张量算法中交通拥堵识别效果较好的基于鲁棒主成分分析的张量恢复算法(RSTD)和基于贝叶斯定理的张量恢复算法(bptf)进行分析,对比两种算法对交通拥堵的识别效果。结果表明,两者在常发性拥堵(早晚高峰)识别上的差距并不大,RSTD算法的偶发性拥堵(意外延误)识别能力强于bptf算法,且RSTD算法具有更高的识别精度。整体来说RSTD算法的交通拥堵识别效果优于bptf算法。

关键词：张量算法 RSTD 偶发性交通拥堵 bptf 拥堵识别

染色质重塑因子bptf、BRG1在不同毛色绵羊皮肤的表达与定位

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畜牧兽医学报 2017年第3期48卷 446-453页

作者：孙笑尉张雪莲李振庞全海山西农业大学动物科技学院太谷030801 蚌埠市和平乳业有限公司蚌埠233090

旨在研究染色质重塑因子bptf、BRG1在不同毛色绵羊皮肤的表达与定位。采集黑色和白色各3只绵羊的背部皮肤组织,用qRT-PCR检测不同毛色皮肤中bptf和BRG1mRNA相对表达量,免疫组化技术定位分析,Western blotting半定量研究bptf和BRG1蛋白... 详细信息

旨在研究染色质重塑因子bptf、BRG1在不同毛色绵羊皮肤的表达与定位。采集黑色和白色各3只绵羊的背部皮肤组织,用qRT-PCR检测不同毛色皮肤中bptf和BRG1mRNA相对表达量,免疫组化技术定位分析,Western blotting半定量研究bptf和BRG1蛋白相对表达量。qRT-PCR结果表明,bptf基因在黑色绵羊皮肤中的mRNA相对表达量显著高于白色绵羊(Pbptf蛋白表达量显著高于白色绵羊(Pbptf蛋白和BRG1蛋白在绵羊皮肤中毛囊的毛根鞘及毛球部均有表达。综上表明,bptf和BRG1基因可能参与绵羊毛色形成过程。

关键词： bptf BRG1 绵羊毛色

bptf-BRD和KLHL12抑制剂的发现及生物活性研究

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BPTF-BRD和KLHL12抑制剂的发现及生物活性研究

作者：熊亮四川大学

学位级别：硕士

本人在攻读硕士学位期间,主要针对bptf溴域蛋白(bptf-BRD)和E3连接酶KLHL12,开展小分子抑制剂的发现、复合物晶体结构解析及生物活性研究。分别简述如下:第一部分bptf-BRD抑制剂的发现、复合物共晶结构及生物活性研究bptf是核小体重塑因... 详细信息

本人在攻读硕士学位期间,主要针对bptf溴域蛋白(bptf-BRD)和E3连接酶KLHL12,开展小分子抑制剂的发现、复合物晶体结构解析及生物活性研究。分别简述如下:第一部分bptf-BRD抑制剂的发现、复合物共晶结构及生物活性研究bptf是核小体重塑因子(Nucleosome remodeling factor,NURF)中最大的亚基,负责将NURF复合物中的其他亚基募集到基因启动子或增强子区域,并通过调节核小体滑动来促进基因转录。bptf的失调与黑色素瘤、肺癌、结直肠癌和白血病等多种肿瘤的发生发展密切相关。最新研究发现bptf是c-MYC执行其生物学功能所必需的辅助因子,并揭示bptf-c-MYC轴是潜在的癌症治疗靶标。bptf是一种多结构域蛋白,其中溴结构域(Bromodomain,BRD)对于染色质结合至关重要。高活性和选择性的bptf-BRD抑制剂不仅可作为潜在的肿瘤治疗药物,也可以作为工具分子用于探索bptf-BRD的生物学功能及其分子机制。目前仅有少数几种bptf-BRD抑制剂报道,其选择性都较差且没有细胞内活性。本研究中,我们利用已报道的bptf-BRD的晶体结构(PDB ID:3UV2),通过分子对接,从课题组自有化合物库中进行虚拟筛选,挑选了排名靠前的1000个化合物。我们利用原核系统表达纯化了人源bptf-BRD蛋白,利用差示扫描荧光法(DSF)对这1000个化合物进行活性测试,并选择热位移(ΔTm)>1℃的化合物进行浓度梯度的DSF测试和等温滴定量热法(ITC)测试,验证其活性。最后,我们获得了一个苗头化合物,即4-氟-5-甲氧基-N-((3R,5R)-1-甲基-5-苯基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(Cpd1),该化合物的ΔTm值为2.6℃,对bptf-BRD的结合解离常数(K)为2.17μM。我们接下来开展了Cpd1的结构优化设计,并新合成了22个化合物,其中13个化合物显示了明显提升的活性,其中7个化合物(Cpd8、Cpd10、Cpd11、Cpd14、Cpd15、Cpd16、Cpd18)的K值小于1μM。我们解析了其中一个代表性化合物Cpd16与bptf-BRD的复合物晶体结构,该化合物的K值为741 n M。基于该晶体结构,我们又设计并合成了3个化合物,其中Cpd26的活性最高,其K值为428 n M。我们又解析了Cpd26与bptf-BRD的复合物晶体结构,并分析了其相互作用模式。为测试Cpd26的选择性,我们表达纯化了其它28种BRD蛋白,活性测试表明,Cpd26对大多数BRD没有活性,但仍对BRPF3、BRD1、TRIM28等5个蛋白有较弱活性。为了进一步提高选择性,我们基于复合物晶体结构继续合成新的化合物,其中化合物Cpd27的K值为655 n M。Cpd27选择性显著提升,仅对BRD1略有活性,对其余27种BRD蛋白几乎没有活性。在细胞内热转移测试(CETSA)中,Cpd27可以稳定细胞内的bptf-BRD蛋白。进一步的RT-q PCR检测发现,Cpd27可诱导MYC的m RNA水平降低。综上所述,Cpd27是一个高选择性、有细胞活性的bptf-BRD抑制剂,可作为工具化合物用于研究bptf-BRD的生物功能及相关疾病治疗。第二部分KLHL12抑制剂的发现及复合物共晶结构研究靶向蛋白降解嵌合体(Proteolysis-targeting chimeras,PROTAC)是利用生物体自身的泛素-蛋白酶体系统降解特定蛋白的一种新技术。PROTAC技术将小分子设计成为一种新型结构,即通过一个合适的linker连接两部分,其中一部分靶向目标蛋白并与之结合,另一部分则是作为配体负责招募E3连接酶。PROTAC分子使靶蛋白与E3连接酶紧密地联系在一起,通过泛素化过程使靶蛋白被标记上泛素标签,经泛素化的靶蛋白可以被识别并运送到蛋白酶体内,在多种酶的作用下降解为寡肽,从而达到降解靶蛋白的目的。据估计,到2021年底至少有15款PROTAC药物将进入临床试验阶段。然而,目前绝大多数的PROTAC使用的仅为两种E3连接酶即VHL、CRBN的配体,而已知的E3连接酶有600多种,这些E3连接酶中,绝大多数都没有小分子配体报道。因此,研发新的E3连接酶的配体,将会大大推动PROTAC技术在创新药物研发中的应用。KLHL12是一种E3连接酶,目前尚无抑制剂报道。作为BCR(BTB-CUL3-RBX1)复合物的一部分,KLHL12可以介导蛋白质的多聚泛素化与降解。在本研究中,我们首先利用原核系统表达并纯化了人源KLHL12蛋白,然后利用DSF对课题组自有化合物库及商业化合物库进行筛选,并用ITC进行验证,获得了一个苗头化合物Hit01,即5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺。该化合物的ΔTm值为1.93℃,其K值为6.45μM。进一步,经

关键词： bptf 溴结构域抑制剂 KLHL12 PROTAC 晶体结构

bptf靶向调控hTERT促进肝癌的发生发展

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BPTF靶向调控hTERT促进肝癌的发生发展

作者：赵昕睿大连医科大学

学位级别：硕士

目的:作为核小体重塑因子(NURF)复合物的核心亚基,bptf在染色质重塑中起重要作用。近年来,其在肿瘤发展中的作用日益受到重视。然而,其在肝癌发展中的精确功能和分子机制尚不清楚。我们展示了bptf在肝癌进展中的促肿瘤作用,发现相比于... 详细信息

目的:作为核小体重塑因子(NURF)复合物的核心亚基,bptf在染色质重塑中起重要作用。近年来,其在肿瘤发展中的作用日益受到重视。然而,其在肝癌发展中的精确功能和分子机制尚不清楚。我们展示了bptf在肝癌进展中的促肿瘤作用,发现相比于正常肝细胞和组织,bptf在肝癌细胞和组织中高度表达。其沉默导致肝癌细胞的增殖能力,克隆形成能力和干细胞特性的抑制。此外,bptf敲低有效地增敏了化疗药物的抗肿瘤作用,并导致在肝癌细胞中诱导了更多的凋亡。一致的是,在异种移植的人类肝癌细胞中沉默bptf降低了肿瘤增殖和转移并且伴随着癌症干细胞(CSC)相关蛋白marker的下调。值得注意的是,我们的研究通过转录调控hTERT表达提供了对bptf在肝癌中肿瘤促进作用机理的认识,从而提高了hTERT介导的肝癌细胞的存活和干细胞维持。高表达bptf的肝癌患者也显示出高的hTERT表达水平,高表达的bptf或hTERT表达水平与肝癌患者晚期恶性程度和低生存率呈正相关。总之,我们的研究结果表明了bptf在肝癌进展中的肿瘤发生功能,并且也提示了新型bptf-hTERT轴在肝癌中具有潜在的治疗和预后的显著性。方法:1.使用蛋白质印迹分析,我们研究了bptf在肝癌细胞和肝癌患者组织中的表达情况;利用公共数据库Oncomine,我们研究了bptf在肝组织和肝癌组织中mRNA水平的表达;通过TCGA数据库,研究了bptf在肝组织和肝癌组织中DNA拷贝数的变化。2.bptf敲低后,通过MTT,克隆形成实验检测bptf对细胞增殖能力的影响;通过划痕实验,Transwell实验检测bptf对细胞迁移侵袭能力的影响。3.沉默bptf,通过肿瘤球形成实验,流式检测干性marker CD24、CD44以及Western blot实验检测bptf对肝癌细胞干性的影响。4.敲低bptf,检测抗肿瘤药物DDP和5-Fu的IC50值,通过AOEB实验,流式细胞术,Western blot实验检测bptf敲低后增加了肝癌细胞对化疗药物的敏感性。5.通过敲低bptf,检测bptf对hTERT启动子荧光素酶报告基因活性的影响;通过染色质免疫共沉淀实验,检测bptf与hTERT的相互作用;通过敲低bptf,过表达hTERT,进行克隆形成实验,肿瘤形成实验,Western blot实验检测bptf是否能够通过介导hTERT来影响肝癌的增殖以及干性特征。6.动物实验,通过构建稳转细胞系,将稳转细胞进行皮下注射,观察小鼠皮下移植瘤形成情况;将稳转细胞系通过裸鼠尾静脉注射,观察肝癌细胞的肺转移能力。7.通过肝癌组织芯片对81肝癌例患者的组织进行分析,研究bptf的表达TNM分期的关系;bptf、hTERT的表达对肝癌病人生存率的影响。结果:1.相比于肝组织,bptf在肝癌组织中蛋白表达水平高;通过数据库的研究发现,bptf在肝癌组织中的mRNA的表达水平和DNA拷贝数要高于肝组织。2.研究发现,bptf的敲低减弱了肝癌细胞的增殖能力,迁移侵袭能力,干性特征以及增加了对化疗药物的敏感性。3.bptf与hTERT特定启动子区域结合并与hTERT相互作用,通过调控癌症干细胞(CSC)相关蛋白表达来促进肝癌细胞的增殖能力和维持干性特征。4.bptf的沉默降低了异种移植瘤的生长和肺转移的能力,并伴随着癌症干细胞(CSC)相关蛋白marker在异种移植瘤和肺转移灶表达水平的下降。5.组织芯片分析结果显示,bptf的表达与TNM分期相关;Kaplan-Meier生存曲线显示,bptf和hTERT的高表达水平预示着肝癌患者的不良预后。6.通过对临床样本的分析,bptf与hTERT在蛋白表达水平上有极大地相关性。结论:我们的数据为bptf通过转录激活hTERT表达驱动肝癌的进展提供了功能性和机制方面的证据,包括促进肿瘤细胞增殖,维持干细胞特性,增加肿瘤转移,。我们的数据还证明了bptf在调节肝癌细胞对化疗药物的敏感性中的贡献,如敲低bptf增加了肝癌细胞对DDP和5-FU的敏感性以及细胞的凋亡。所有结果表明,bptf的激活可能作为一个生物标志物来推动肿瘤进展,预测不良预后,并作为肝癌患者的有希望的治疗靶标。

关键词： bptf hTERT 肝癌肿瘤干细胞干性特征

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溴区结构域转录因子与肿瘤研究进展

生命的化学 2019年第4期39卷 708-713页

作者：刘斌莫中成谢远杰刘龙飞南华大学附属南华医院肝胆外科衡阳421002 南华大学应用解剖与生殖医学研究所衡阳421001

溴区结构域转录因子(bromodomain PHD-finger transcription factor, bptf)是染色体重塑因子(nucleosome remodeling factor, NURF)上最大的亚基,参与染色质重塑,在机体组织中广泛表达,具有调控基因表达、影响细胞生长、增殖、分化、凋... 详细信息

溴区结构域转录因子(bromodomain PHD-finger transcription factor, bptf)是染色体重塑因子(nucleosome remodeling factor, NURF)上最大的亚基,参与染色质重塑,在机体组织中广泛表达,具有调控基因表达、影响细胞生长、增殖、分化、凋亡等作用。近年来研究发现bptf与癌症发生发展密切相关。临床研究发现,bptf可预测肺癌、肝癌、黑色素瘤、结直肠癌等癌症临床预后,bptf表达越高相关癌症预后越差,大量的实验也证明了bptf在多种癌症的发生发展中起到促进作用。本文就bptf的结构、功能,与癌症相关的研究进展进行综述,以揭示相关肿瘤的发生机制,为我们提供新的癌症防治思路。

关键词： bptf 肿瘤分子机制