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BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders

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National Science Review 2019年第1期6卷 87-100页

作者： Peiyuan Qiu Jian Jiang Zhen Liu Yijun Cai Tao Huang Yan Wang Qiming Liu Yanhong Nie Fang Liu Jiumu Cheng Qing Li Yun-Chi Tang Mu-ming Poo Qiang Sun Hung-Chun Chang Institute of Neuroscience State Key Laboratory of Neuroscience CAS Key Laboratory of Primate NeurobiologyCAS Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology Chinese Academy of Sciences Shanghai Research Center for Brain Science and Brain-inspired Technology Dynamic Brain Signal Analysis Facility Institute of NeuroscienceChinese Academy of Sciences CAS Key Laboratory of Tissue Microenvironment and Tumor Shanghai Institute of Nutrition and Health Shanghai Institutes for Biological SciencesUniversity of Chinese Academy of Sciences College of Life Sciences University of Chinese Academy of Sciences

Circadian disruption is a risk factor for metabolic, psychiatric and age-related disorders, and non-human primate models could help to develop therapeutic treatments. Here, we report the generation of BMAL1 knockout cynomolgus monkeys for circadian-related disorders by CRISPR/Cas9 editing of monkey embryos. These monkeys showed higher nocturnal locomotion and reduced sleep, which was further exacerbated by a constant light regimen. Physiological circadian disruption was reflected by the markedly dampened and arrhythmic blood hormonal levels. Furthermore, BMAL1-deficient monkeys exhibited anxiety and depression, consistent with their stably elevated blood cortisol, and defective sensory processing in auditory oddball tests found in schizophrenia patients. Ablation of BMAL1 up-regulated transcriptional programs toward inflammatory and stress responses, with transcription networks associated with human sleep deprivation, major depressive disorders, and aging. Thus, BMAL1 knockout monkeys are potentially useful for studying the physiological consequences of circadian disturbance, and for developing therapies for circadian and psychiatric disorders.

关键词： circadian rhythms BMAL1 macaque monkey sleep disruption psychosis aging

生物钟BMAL1基因与慢性代谢性疾病及其运动干预研究进展

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生物化学与生物物理进展 2022年第3期49卷 468-480页

作者：狄凌云田振军陕西师范大学体育学院暨运动生物学研究所运动与心血管健康研究室西安710119

脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1基因(brain and muscle arnt-like 1,BMAL1)是生物钟的核心基因,在机体生命活动中发挥重要调控作用。生物钟的紊乱通常伴随BMAL1的异常表达,进而诱发一系列慢性代谢性疾病。运动可上调BMAL1表达,减缓慢... 详细信息

脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1基因(brain and muscle arnt-like 1,BMAL1)是生物钟的核心基因,在机体生命活动中发挥重要调控作用。生物钟的紊乱通常伴随BMAL1的异常表达,进而诱发一系列慢性代谢性疾病。运动可上调BMAL1表达,减缓慢性代谢性疾病的发病进程。本文主要对生物钟BMAL1在慢性代谢性疾病中的作用及其运动干预研究进展进行综述,提出BMAL1在运动改善慢性代谢性疾病中的可能作用机制,以期为运动通过生物钟基因防治慢性代谢性疾病提供新视角。

关键词：昼夜节律 BMAL1 代谢性疾病运动干预

奶牛生物钟基因BMAL1真核表达载体的构建及生物信息学分析

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中国畜牧杂志 2023年第4期59卷 161-167页

作者：徐皓东王逸群刘祖培李丹张海森李雅婷江海圳靳亚平陈华涛西北农林科技大学动物医学院陕西杨凌712100 西北农林科技大学农业农村部动物生物技术重点实验室陕西杨凌712100

本研究旨在克隆奶牛脑肌类芳香烃受体核转位蛋白1基因(Brain and Muscle Arnt-Like Protein 1,BMAL1)的蛋白编码序列(Coding Sequence,CDS)并构建其真核表达载体,运用生物信息学方法解析其CDS序列和编码蛋白特性。以牛肝脏组织为材料,利... 详细信息

本研究旨在克隆奶牛脑肌类芳香烃受体核转位蛋白1基因(Brain and Muscle Arnt-Like Protein 1,BMAL1)的蛋白编码序列(Coding Sequence,CDS)并构建其真核表达载体,运用生物信息学方法解析其CDS序列和编码蛋白特性。以牛肝脏组织为材料,利用PCR技术扩增奶牛BMAL1基因中带有同源臂的CDS片段。采用同源重组法,将目的片段连接至酶切线性化的pc DNA3.1-Puro-N-3HA真核表达载体上,酶切及测序结果均符合预期的质粒命名为pc DNA3.1-3HA-c BMAL1。将空载与重组质粒分别转染至HEK293T细胞,通过实时荧光定量PCR技术(q PCR)和Western Blotting技术检验奶牛BMAL1基因的过表达效果,并利用生物信息学软件分析BMAL1基因CDS区及其编码蛋白的特性和功能。结果显示,pc DNA3.1-3HA-c BMAL1真核表达载体构建成功,将该质粒转染至HEK293T细胞后,成功实现了BMAL1在m RNA和蛋白水平的过表达;牛BAML1基因与绵羊、山羊同源性最高,BMAL1蛋白为不稳定蛋白,其上不存在信号肽以及跨膜结构,共包含72个磷酸化位点,其二级结构以无规则卷曲和α-螺旋为主,参与生物钟基因节律性表达调控等过程。本研究构建了奶牛BMAL1基因的真核表达载体,在HEK293T细胞中成功过表达,并进行了系统的生物信息学分析,为进一步探究奶牛BMAL1基因的功能和奶牛生物钟系统的分子调控机制奠定基础。

关键词：奶牛 BMAL1 生物钟载体构建生物信息学

电针预处理对促排卵大鼠子宫组织核心时钟基因BMAL1表达节律的影响

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针刺研究 2024年

作者：朱钱刘静玉郝赛楠王照弦夏良君沈洁程洁李茜夏有兵南京中医药大学针药结合教育部重点实验室南京中医药大学针灸推拿学院.养生康复学院徐州医科大学

目的：观察电针预处理对促排卵大鼠子宫组织中时钟基因BMAL1表达节律的影响，探讨电针预处理提高促排卵大鼠植入期子宫内膜容受性的作用机制。方法：将72只雌性SD大鼠按随机数字表法分为3组：正常组、模型组和预电针组，每组24只。除正... 详细信息

目的：观察电针预处理对促排卵大鼠子宫组织中时钟基因BMAL1表达节律的影响，探讨电针预处理提高促排卵大鼠植入期子宫内膜容受性的作用机制。方法：将72只雌性SD大鼠按随机数字表法分为3组：正常组、模型组和预电针组，每组24只。除正常组外，其余2组大鼠腹腔注射孕马血清促性腺激素48 h后腹腔注射人绒毛促性腺激素制备促排卵模型。预电针组选取“关元”“三阴交”，于造模前两个动情周期每日21:00电针干预，每次15 min，直至造模结束；正常组与模型组予以相同麻醉固定。正常组大鼠动情期与输精管结扎雄鼠合笼，其余两组造模结束当日合笼。3组大鼠于合笼成功后第5天04:00起每隔4 h每批每组4只进行取材，共分6批。HE染色观察子宫内膜厚度、腺体、血管数目及组织形态变化；ELISA检测血清雌二醇(E2)与孕酮(Pg)含量；实时荧光定量PCR检测子宫核心时钟基因BMAL1和子宫内膜容受性因子同源框基因(HoxA10)、白血病抑制因子(LIF)的mRNA表达；Western blot法检测子宫HoxA10、LIF蛋白表达。结果：与正常组相比，模型组子宫内膜厚度变薄(P＜0.01)，腺体和血管的数量显著减少(P＜0.01，P＜0.05)；子宫BMAL1节律表达峰值和谷值的表达时点与正常组相反；血清E2、Pg含量显著提高(P＜0.01，P＜0.05)；内膜容受性因子HoxA10和LIF的mRNA和蛋白表达水平显著降低(P＜0.01，P＜0.05)。与模型组相比，预电针组子宫内膜厚度、腺体和血管的数量均显著增加(P＜0.05)；子宫BMAL1节律表达的峰谷值回调到与正常组接近，其表达水平也有所增加，其中ZT12时点三组的表达差异最为显著；血清Pg含量显著降低(P＜0.05)；容受性因子HoxA10和LIF的mRNA和蛋白水平升高(P＜0.01，P＜0.05)。结论：电针预处理能够改善种植窗口期子宫内膜容受性，其机制可能是调节子宫组织时钟基因BMAL1的节律表达，纠正促排导致的时钟基因节律紊乱。

关键词：电针预处理激素促排昼夜节律时钟基因 BMAL1

BMAL1在经典Wnt通路调控间充质干细胞衰老中的作用

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上海口腔医学 2020年第6期29卷 601-605页

作者：叶翠吴海苗上海市口腔病防治院口腔正畸科上海200031

目的:探讨BMAL1与Wnt经典信号通路对间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)的衰老是否具有协同或拮抗作用。方法:分为转染组和空白对照组,转染组用BMAL1的慢病毒转染NIH-3T3细胞表达增强后,通过实时荧光定量PCR和Western免疫印迹... 详细信息

目的:探讨BMAL1与Wnt经典信号通路对间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)的衰老是否具有协同或拮抗作用。方法:分为转染组和空白对照组,转染组用BMAL1的慢病毒转染NIH-3T3细胞表达增强后,通过实时荧光定量PCR和Western免疫印迹等方法检测转染组和空白组β-catenin、TCF1表达量。采用SPSS 19.0软件包对数据进行统计学分析。结果:经PCR鉴定,BMAL1基因重组慢病毒载体构建成功,转染BMAL1表达增强后,β-catenin表达也显著增强(P1增强比例不同;而TCF1的变化无统计学意义。结论:BMAL1对Wnt经典信号通路直接或间接调控小鼠BMSCs的增龄性改变具有协同作用。

关键词：衰老骨髓间充质干细胞经典wnt信号通路 β-catenin BMAL1

时钟基因BMAL1通过核糖体新生影响心脏再生研究进展

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复旦学报（自然科学版） 2023年第2期62卷 208-216页

作者：焦丽娟丁凤枝吴诚洁陆琳张瑜李杨欣苏州大学医学院心血管病研究所江苏苏州215006 苏州大学附属第一医院心脏大血管外科江苏苏州215006

BMAL1是时钟环路中的重要转录因子,在维持心脏正常生理活动中扮演着重要角色。核糖体作为细胞中蛋白质合成的分子机器,参与维持细胞内蛋白质稳态。研究表明核糖体功能紊乱会影响蛋白质合成速率、心肌细胞增殖及心脏修复再生。因此,本文... 详细信息

BMAL1是时钟环路中的重要转录因子,在维持心脏正常生理活动中扮演着重要角色。核糖体作为细胞中蛋白质合成的分子机器,参与维持细胞内蛋白质稳态。研究表明核糖体功能紊乱会影响蛋白质合成速率、心肌细胞增殖及心脏修复再生。因此,本文就时钟基因BMAL1与核糖体新生、心脏再生关系的研究进展作一综述。

关键词： BMAL1 核糖体心脏再生

BMAL1调控STX17诱导海马神经细胞自噬体与溶酶体融合在Aβ异常沉积中的机制研究

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BMAL1调控STX17诱导海马神经细胞自噬体与溶酶体融合在Aβ异常沉...

作者：周秀雅山西医科大学

学位级别：硕士

随着人口老龄化进程的加速,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的患病率逐年升高。截至2021年底,我国每100名老年人中便有3.75人患有阿尔茨海默病。并且该病的致死率也在不断攀升,位列2019年中国主要疾病死因排行榜第5位。然而目前... 详细信息

随着人口老龄化进程的加速,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的患病率逐年升高。截至2021年底,我国每100名老年人中便有3.75人患有阿尔茨海默病。并且该病的致死率也在不断攀升,位列2019年中国主要疾病死因排行榜第5位。然而目前尚无有效的治疗方法,因此对其发病机制的深入研究显得尤为重要。AD的主要病理改变是大脑皮质和海马内出现了β淀粉样蛋白(Amyloidβpeptide,Aβ)和Tau变性蛋白聚集体。目前认为Aβ聚集在AD疾病进程中发挥着关键作用,Aβ可以诱导神经元发生进行性不可逆性损伤,从而导致认知功能障碍和记忆力减退。其中,Aβ的产生和清除失衡是导致Aβ异常累积的重要原因。研究表明,细胞外Aβ的聚集与细胞内Aβ的异常沉积密切相关,且细胞内Aβ毒性作用的出现甚至早于细胞外Aβ。细胞内Aβ是由其前体蛋白APP(Amyloid precursor protein)在细胞器膜上经过β-分泌酶和γ-分泌酶剪切或内吞细胞外Aβ形成;主要通过细胞自噬、内体/溶酶体降解和泛素-蛋白酶体系统(UPS)清除。然而在AD患者脑中,Aβ的清除速率明显降低,因此如何提高Aβ的清除速率成为拟解决的关键问题。自噬作为Aβ清除的重要途径,具有重要的神经保护功能,自噬体形成后,通过与溶酶体融合清除胞内受损和有毒性作用的蛋白质,阻止神经元丢失延缓AD的发病进程。研究发现AD患者轴突末端存在大量异常累积的自噬体,提示AD进程中自噬流受阻。本研究第一部分通过检测APP/PS1双转基因小鼠海马组织以及APP过表达的小鼠海马神经细胞HT22等AD模型自噬指标和Aβ发现,AD模型中存在Aβ异常沉积和自噬阻滞现象,且电镜观察APP/PS1双转基因小鼠海马组织发现神经元内存在大量自噬小体和少量自噬溶酶体,提示自噬阻滞可能与自噬体和溶酶体融合障碍相关,但具体机制不清。因此,本研究第二部分通过生物信息学分析,发现AD患者脑中与自噬体和溶酶体融合的显著差异因子突触融合蛋白17(Syntaxin17,STX17)。STX17每个结构域均含有甘氨酸拉链状结构,两个跨膜结构域共同形成独特的发夹结构,可实现对自噬体的定位。STX17通过与可溶性NSF粘附蛋白29(Soluble NSF attachment protein 29,SNAP29)和囊泡相关膜蛋白8(Vesicle-associated membrane protein 8,VAMP8)结合形成SNARE复合体,在细胞自噬体和溶酶体的融合过程中发挥着重要作用,其中STX17是SNARE复合体形成的始动因素和关键因子。本研究第二部分通过检测STX17发现,STX17在AD模型中表达量降低。进一步敲低STX17后自噬流阻滞,Aβ异常沉积增多;而过表达STX17后,发现SNARE复合体形成增多促进自噬流恢复使Aβ异常沉积减少,推测AD模型中神经细胞STX17的转录抑制是引起自噬体与溶酶体融合障碍的重要因素。但是,目前AD进程中导致STX17转录下调的机制目前尚不清楚。研究发现,AD患者早期即可出现睡眠-觉醒周期破坏等昼夜节律紊乱症状。昼夜节律以24小时为周期,其产生和维持由生物钟相关基因调控,即正调控元件(BMAL1、CLOCK)和负调控元件(PER、CRY)组成转录翻译水平的负反馈调节通路(Transcriptional-Translational Feedback Loop,TTFL)。其中,自噬节律受生物钟昼夜节律调控,而STX17属于钟控基因(Clock-controlled genes,CCGs),在生物钟基因下游受昼夜节律输出信号的调控。进一步在调控基因组研究中发现,STX17不受CLOCK的调控,而受BMAL1调控。BMAL1蛋白作为正调节因子,可以进入细胞核调控下游因子的转录,提示BMAL1蛋白对STX17转录调控的可能性。本研究第三部分通过Motif预测BMAL1与STX17的结合位点,通过双荧光素酶报告技术观察BMAL1与STX17的结合情况,发现BMAL1可以结合在STX17启动子上,调控STX17的转录。综上所述,本研究提出STX17是调控自噬体与溶酶体融合的关键因子,BMAL1蛋白可以促进STX17转录诱导STX17-SNAP29-VAMP8复合体形成,从而通过自噬清除Aβ,延缓AD发病进程。本研究拟从自噬和生物节律的角度对阿尔茨海默病的机制进行分析,旨在为开发AD治疗药物提供新策略。第一部分AD过程中海马神经细胞可出现自噬体和溶酶体融合障碍及Aβ异常沉积研究目的:探究AD过程中海马神经细胞自噬体与溶酶体融合障碍及细胞内Aβ累积情况。研究方法:(1)实验动物分组和收集海马组织:选取同月龄(4月龄,8月龄)的雄性WT小鼠和APP/PS1双转基因小鼠取海马组织。(2)AD细胞模型的构建:采用慢病毒感染小鼠海马神经细胞HT22使细胞内APP过表达。(3)通过Western

关键词：阿尔茨海默病海马自噬体溶酶体融合 Aβ STX17 SNAP29 昼夜节律 BMAL1

节律因子BMAL1通过SHH信号转导通路影响胃癌MGC-803细胞的增殖

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中国癌症杂志 2020年第9期30卷 661-666页

作者：程玉郝美玲薛晶齐洁敏承德医学院病理学教研室河北承德067000 承德医学院附属医院病理科河北承德067000 承德医学院形态学实验中心河北承德067000

背景与目的:节律因子BMAL1除了在维持正常生物节律中发挥核心作用外,也参与多种肿瘤的演进过程,但其具体作用机制还未完全阐明。探讨节律因子BMAL1对胃癌细胞增殖的影响及下游信号转导通路。方法:应用靶向BMAL1的小干扰RNA(small interf... 详细信息

背景与目的:节律因子BMAL1除了在维持正常生物节律中发挥核心作用外,也参与多种肿瘤的演进过程,但其具体作用机制还未完全阐明。探讨节律因子BMAL1对胃癌细胞增殖的影响及下游信号转导通路。方法:应用靶向BMAL1的小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)进行细胞转染(si-BMAL1组),并设置乱序阴性对照(negative control,NC)组,通过蛋白质印迹法(Western blot)验证细胞转染效率。分别采用MTT法和平板集落形成实验检测细胞的活力和增殖情况,采用Western blot测定细胞中增殖相关功能蛋白cyclin D1的表达水平以及SHH信号转导通路蛋白SHH、SMO、GLI1的表达变化。采用SHH信号通路抑制剂环巴胺处理BMAL1下调后的MGC-803细胞,采用Western blot检测SHH、SMO、GLI1及cyclin D1的蛋白水平,采用平板集落形成实验检测细胞增殖能力的变化。结果:与NC组相比,si-BMAL1组细胞活力增强,细胞中cyclin D1的表达上调,SHH、SMO、GLI1的表达明显上调(PBMAL1的MGC-803细胞后,与si-BMAL1组相比,si-BMAL1+环巴胺组SHH、SMO、GLI1的蛋白水平下调,cyclin D1并未发生明显变化,si-BMAL1促进胃癌细胞增殖的作用可被环巴胺所逆转。结论:BMAL1可能通过SHH信号转导通路抑制胃癌MGC-803细胞的增殖。

关键词：胃癌节律因子 BMAL1 细胞增殖 SHH信号通路

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BMAL1与心血管疾病关系的研究进展

中国老年学杂志 2022年第3期42卷 732-734页

作者：朱胜奎丁家望汪心安王瑶三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院心内科湖北宜昌443003 三峡大学附属宜昌市第二人民医院

昼夜节律是最常见的一种生物节律,在哺乳动物中,许多行为和生理过程都表现出近似24 h为周期的昼夜节律变化,昼夜节律发生的物质基础是分子计时器,即生物钟^(〔1〕)。昼夜节律生物钟属于生物体内时间调控系统,是机体为了更好适应生存环境... 详细信息

昼夜节律是最常见的一种生物节律,在哺乳动物中,许多行为和生理过程都表现出近似24 h为周期的昼夜节律变化,昼夜节律发生的物质基础是分子计时器,即生物钟^(〔1〕)。昼夜节律生物钟属于生物体内时间调控系统,是机体为了更好适应生存环境,在进化过程中自然条件下产生的^(〔2〕)。昼夜节律分子反馈环路的核心部分是Clock/BMAL1组成的异二聚体,BMAL1是维持生物钟节律性振荡的关键基因,对维持24 h节律完整性是必不可少的^(〔3〕)。生物钟基因BMAL1与心律失常、高血压、动脉粥样硬化的发生、发展的病理过程相关。结合近些年来对生物钟BMAL1基因的研究进展,本文对昼夜节律BMAL1基因与上述几种心血管疾病的相关性进行综述。

关键词：昼夜节律 BMAL1 心血管疾病