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bhlhe41通过激活ERK/cyclinD1信号通路促进U87和U251细胞的增殖

BHLHE41通过激活ERK/cyclinD1信号通路促进U87和U251细胞的增殖

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作者：王琛中国医科大学

学位级别：硕士

目的:bhlhe41(Basic–helix-loop-helix transcriptional factor E41),又称DEC2/SHARP1,是一种碱性-螺旋-环-螺旋型的转录因子,属于HEY亚家族成员。其在软骨形成、神经发生、免疫应答、分子钟的调控、细胞分化、缺氧应答,肿瘤的发生发... 详细信息

目的:bhlhe41(Basic–helix-loop-helix transcriptional factor E41),又称DEC2/SHARP1,是一种碱性-螺旋-环-螺旋型的转录因子,属于HEY亚家族成员。其在软骨形成、神经发生、免疫应答、分子钟的调控、细胞分化、缺氧应答,肿瘤的发生发展中起着重要的作用。虽然已有文献报道,bhlhe41在神经系统发生及分化中具有重要的调控作用,但在胶质瘤的发生与演进中起到何种作用,目前尚无相关报道。研究方法:首先我们应用瞬时基因转染和敲除技术改变bhlhe41的表达水平,通过CCK8实验,集落形成实验,流式细胞术来研究bhlhe41在U87和U251细胞中所起到的生物学功能。接下来我们用western blot分别检测了顺时转染和敲除bhlhe41之后周期相关蛋白(cyclins)以及信号通路相关蛋白(PI3K/AKT,NF-κB,MAPK/ERK)在胶质瘤细胞中的表达水平。在进一步研究具体机制的过程中,我们通过western blotting检测加入和不加入ERK信号通路抑制剂(SCH772984)后MAPK/ERK信号通路下游蛋白P-ERK和cyclinD1的表达水平。DMSO或顺铂处理细胞20h后通过V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡定量。然后通过TCGA数据库(http://cancergenome.***.gov)分析bhlhe41表达与胶质瘤患者临床病理因素和总生存率(OS)的关系。结果:通过研究发现,过表达bhlhe41促进了胶质瘤细胞的增殖,而敲除bhlhe41后抑制了U87和U251细胞的增殖。细胞周期相关实验表明,与G1期相比,bhlhe41促进胶质瘤细胞由G1向G2+S期的转变,并上调了细胞周期蛋白(cyclinD1、cyclinD3、cyclinE1)的表达。CCK8和集落形成实验表明,bhlhe41具有促进细胞增殖和菌落形成的能力。此外,bhlhe41促进了ERK的磷酸化,并上调了cyclinD1的表达。用特异性抑制剂(SCH772984)阻断ERK信号通路后,bhlhe41对cyclinD1的上调被逆转。结论:bhlhe41通过激活MAPK/ERK信号通路上调了cyclinD1的表达,促进细胞周期由G1期向G2+S期转变,推动细胞周期进程,并通过ERK/cyclinD1信号通路促进了U87和U251细胞的增殖,但是对U87和U251细胞的凋亡并没有影响。BHLH41与胶质瘤患者的不良预后相关。

关键词： bhlhe41 增殖细胞周期 cyclinD1 MAPK/ERK 信号通路胶质瘤

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bhlhe41 ameliorates the pathology of animal models of multiple sclerosis by promoting microglial phagocytosis

BHLHE41 ameliorates the pathology of animal models of multip...

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第十四届全国免疫学学术大会

作者： Hui Li Li Hong MeiZhen Xu RuiXue Bai YanBiao Shi SiJia Gao JinFeng Ren Cheng He KuiYang Zheng Hui Wang Xuzhou Medical University

Background:Microglia are specialized macrophages in central nervous system(CNS) that play crucial roles in CNS homeostasis and neuronal degenerative disorders e.***.multiple sclerosis(MS),which is characterized by demyelination in CNS.Phagocytosis of myelin debris by microglia promotes remyelination and MS recovery.However,the molecular mechanisms controlling the function of microglia in MS remain to be elucidated.Transcription factor bhlhe41 is preferentially expressed in microglia and alveolar macrophages among immune cells and contributes to the self-renewal of alveolar macrophages.In this study,we aimed to examine the function of bhlhe41 in regulating the biology of microglia and the pathogenesis of MS.Methods:bhlhe41 reporter and knockout mice bhlhe41 were generated by insertion of a tdTomato-2 A-Cre-poIyA cassette to the locus of bhlhe41 using CRISPR-Cas9 technology.bhlhe41 mice and bhlhe41 Rosa26mice were used to examine the expression of bhlhe41 in CNS by flow cytometric analysis and immunofluorescence.Microglial phagocytosis was assayed by in vivo and in vitro studies using pH rodo Green E.coli and Zymosan A,respectively.Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE) and cuprizone-induced MS models were performed to examine the role of bhlhe41 in the pathogenesis of MS.Results:bhlhe41 was preferentially and highly expressed in microglia but not CNS-associated macrophages,neurons,astrocytes and oligodendrocytes in CNS.Loss of bhlhe41 suppressed microglial phagocytosis,delayed the recovery of EAE mice at the recovery stage.Moreover,bhlhe41 deficiency led to reduced proliferation and activation of microglia and defected clearance of myelin debris in the area of demyelination in CPZ-induced MS model.Conclusions:Microglial-biased transcription factor bhlhe41 may ameliorate the pathology of MS via promoting microglial phagocytosis of myelin debris.

关键词： Microglia Multiple Sclerosis Phagocytosis bhlhe41

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