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基于HRMS/MSn数据集挖掘技术的斑马鱼体内ADME分析策略的建立

基于HRMS/MSn数据集挖掘技术的斑马鱼体内ADME分析策略的建立

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作者：朱春艳厦门大学

学位级别：硕士

中药(Traditional Chinese medicine,TCM)是中华民族的文化瑰宝。由于中药成分复杂,其原型成分可能受环境或制剂因素影响而发生改变,且入体后经过复杂的生物转化后会产生更多代谢物,加上生物基质的复杂性,目前已开发的药物体内吸收、分... 详细信息

中药(Traditional Chinese medicine,TCM)是中华民族的文化瑰宝。由于中药成分复杂,其原型成分可能受环境或制剂因素影响而发生改变,且入体后经过复杂的生物转化后会产生更多代谢物,加上生物基质的复杂性,目前已开发的药物体内吸收、分布、代谢、排泄(Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,ADME)研究策略局限性大,分析效率低。因此,中药药效物质基础研究一直是中药现代化研究中的热点和难点问题。本论文中,我们整合高分辨智能数据采集(HRMS/MS)、数据挖掘、网络药理学和计算机辅助找靶等技术,建立了一套新型的非靶向中药体内药效成分筛选体系,并成功运用于快速筛选消渴丸体内药效物质基础的研究。首先,我们运用新型BE-dda数据采集技术和非靶向patbs数据挖掘技术建立快速识别和鉴定复杂生物基质中未知中药组分的分析流程。成功从斑马鱼体内快速筛选到53个(斑马鱼体内34个,饲养液中19个)消渴丸相关物质。通过质谱成像技术研究体内分布情况,我们发现消渴丸代谢物芒柄花黄素葡萄糖醛酸结合物主要分布于斑马鱼的胃肠道和头部。接着采用计算机辅助搜索作用靶点,计算机模拟蛋白-分子反向对接等技术对体内暴露量较大的5个成分(葛根素,大豆苷元,芒柄花黄素,五味子甲素和格列本脲)快速进行活性预测。发现这5个化合物能够靶向与糖尿病综合征相关的PI3K-Akt信号通路,Ⅱ型糖尿病,TNF信号通路,胰岛素抵抗等信号通路,改善糖尿病症状。最后用转基因斑马鱼建立糖尿病模型,再次验证预测结果,发现这5个化合物确实有降糖活性。同时,还用新建的ADME分析策略对消渴丸大鼠体内的代谢物进行了全面分析,共检测到192个(仅存在血浆中的化合物84个,尿液中77个)化合物。对比发现两种动物模型体内消渴丸主要暴露成分十分相似。本论文首次利用BE-dda和patbs化合物识别技术和网络药理学活性筛选技术进行体内消渴丸功效成分的快速筛选研究,为快速开展中药体内ADME研究提供了新的视角,为揭示中药体内复杂代谢机制提供了参考模板。

关键词： UPLC/MS/MS ADME 消渴丸 be-dda/patbs 代谢物斑马鱼

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