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Developing a Breast Cancer Resistance Protein Substrate Prediction System Using Deep Features and LDA

Computers, Materials & Continua 2023年第8期76卷 1643-1663页

作者： Mehdi Hassan Safdar Ali Jin Young Kim Muhammad Sanaullah Hani Alquhayz Khushbakht Safdar Department of Computer Science Air UniversitySector E-9PAF ComplexIslamabad44000Pakistan Department of ICT Convergence System Engineering Chonnam National UniversityGwangjuKorea Directorate of National Repository IslamabadPakistan Department of Computer Science Bahauddin Zakariya UniversityMultan60000Pakistan Department of Computer Science and Information College of Science in ZulfiMajmaah UniversityAl-Majmaah11952Saudi Arabia Pakistan Atomic Energy Commission General HospitalIslamabadPakistan

Breast cancer resistance protein(BCRP)is an important resistance protein that significantly impacts anticancer drug discovery,treatment,and rehabilitation.Early identification of BCRP substrates is quite a challenging task.This study aims to predict early substrate structure,which can help to optimize anticancer drug development and clinical diagnosis.For this study,a novel intelligent approach-based methodology is developed by modifying the ResNet101 model using transfer learning(TL)for automatic deep feature(DF)extraction followed by classification with linear discriminant analysis algorithm(TLRNDF-LDA).This study utilized structural fingerprints,which are exploited by DF contrary to conventional molecular descriptors.The proposed in silico model achieved an outstanding accuracy performance of 98.56%on test data compared to other state-of-the-art approaches using standard quality measures.Furthermore,the model’s efficacy is validated via a statistical analysisANOVAtest.It is demonstrated that the developedmodel can be used effectively for early prediction of the substrate structure.The pipeline of this study is flexible and can be extended for in vitro assessment efficacy of anticancer drug response,identification of BCRP functions in transport experiments,and prediction of prostate or lung cancer cell lines.

关键词： BCRP drug response deep learning transfer learning LDA In silico

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Development of precision medicine approaches based on inter-individual variability of BCRP/ABCG2

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2019年第4期9卷 659-674页

作者： Liming Chen Jose E.Manautou Theodore P.Rasmussen Xiao-bo Zhong Department of Pharmaceutical Sciences School of Pharmacy University of Connecticut

Precision medicine is a rapidly-developing modality of medicine in human healthcare.Based on each patient’s unique characteristics, more accurate dosages and drug selection can be made to achieve better therapeutic efficacy and less adverse reactions in precision medicine. A patient’s individual parameters that affect drug transporter action can be used to develop a precision medicine guidance, due to the fact that therapeutic efficacy and adverse reactions of drugs can both be affected by expression and function of drug transporters on the cell membrane surface. The purpose of this review is to summarize unique characteristics of human breast cancer resistant protein(BCRP) and the genetic variability in the BCRP encoded gene ABCG2 in the development of precision medicine. Inter-individual variability of BCRP/ABCG2 can impact choices and outcomes of drug treatment for several diseases, including cancer chemotherapy. Several factors have been implicated in expression and function of BCRP, including genetic, epigenetic, physiologic,pathologic, and environmental factors. Understanding the roles of these factors in controlling expression and function of BCRP is critical for the development of precision medicine based on BCRP-mediated drug transport.

关键词： BCRP Epigenetics Gene polymorphisms Physiologic factors Precision medicine

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五脏温阳化瘀方对血管性痴呆大鼠FLVCR1及BCRP表达的影响

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时珍国医国药 2024年第3期35卷 559-562页

作者：姜明贺朱欢欢张鼎李方存宋晨曦陈炜胡跃强广西中医药大学广西南宁530001 广西中医药大学附属瑞康医院广西南宁530011 广西中医药大学第一附属医院广西南宁530023

目的探讨五脏温阳化瘀方对血管性痴呆大鼠猫白血病病毒C亚类受体1(feline leukemia virus subgroup C receptor,FLVCR1)及胸腺癌抵抗蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)表达的影响。方法通过双侧颈总动脉永久性结扎法建立血... 详细信息

目的探讨五脏温阳化瘀方对血管性痴呆大鼠猫白血病病毒C亚类受体1(feline leukemia virus subgroup C receptor,FLVCR1)及胸腺癌抵抗蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)表达的影响。方法通过双侧颈总动脉永久性结扎法建立血管性痴呆大鼠模型,然后将实验动物分为模型组、西药组(尼莫地平片20mg·kg^(-1)·d^(-1))及五脏温阳化瘀方低(1.25 g·kg^(-1)·d^(-1))、中(2.5 g·kg^(-1)·d^(-1))、高(5 g·kg^(-1)·d^(-1))剂量组,另取6只大鼠设为假手术组。各组大鼠给予相应药物干预28 d后,采用Morris水迷宫实验评价各组大鼠学习记忆能力;HE及Nissl染色法进行组织病理学检测;Perls’铁染色检测各组大鼠海马CA1区铁沉积情况;采用qRT-PCR和Western blotting检测各组大鼠海马组织中FLVCR1和BCRP mRNA和蛋白表达水平。结果与假手术组比较,模型组大鼠逃避潜伏期显著性延长(PBCRP mRNA和蛋白表达水平显著性降低(PBCRP mRNA和蛋白表达水平显著性升高,且高剂量组及西药组升高效果最显著(P0.05)。结论五脏温阳化瘀方可以通过上调FLVCR1和BCRP的表达,减少细胞内铁过载,调节铁代谢,抑制铁死亡,从而发挥改善血管性痴呆大鼠认知能力的作用。

关键词：五脏温阳化瘀方血管性痴呆铁死亡 FLVCR1 BCRP

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ABC efflux transporters at blood-central nervous system barriers and their implications for treating spinal cord disorders

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Neural Regeneration Research 2020年第7期15卷 1235-1242页

作者： Liam M. Koehn Department of Pharmacology and Therapeutics the University of Melbourne

The barriers present in the interfaces between the blood and the central nervous system form a major hurdle for the pharmacological treatment of central nervous system injuries and diseases.The family of ATP-binding cassette(ABC)transporters has been widely studied regarding efflux of medications at blood-central nervous system barriers.These efflux transporters include P-glycoprotein(abcb1),‘breast cancer resistance protein'(abcg2)and the various‘multidrug resistance-associated proteins'(abccs).Understanding which efflux transporters are present at the blood-spinal cord,blood-cerebrospinal fluid and cerebrospinal fluid-spinal cord barriers is necessary to determine their involvement in limiting drug transfer from blood to the spinal cord tissue.Recent developments in the blood-brain barrier field have shown that barrier systems are dynamic and the profile of barrier defenses can alter due to conditions such as age,disease and environmental challenge.This means that a true understanding of ABC efflux transporter expression and localization should not be one static value but instead a range that represents the complex patient subpopulations that exist.In the present review,the blood-central nervous system barrier literature is discussed with a focus on the impact of ABC efflux transporters on:(i)protecting the spinal cord from adverse effects of systemically directed drugs,and(ii)limiting centrally directed drugs from accessing their active sites within the spinal cord.

关键词： ABC transporters ATP-binding cassette BCRP blood-brain barrier blood-spinal cord barrier efflux MRP P-glycoprotein PGP spinal cord injury

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骨康胶囊对大鼠肝脏药物转运体蛋白表达的影响

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中成药 2021年第11期43卷 3140-3143页

作者：李靖贺亚都王爱民李勇军郑林刘亭贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室/省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院贵州贵阳550025 贵州医科大学民族药与中药开发应用教育部工程研究中心贵州贵阳550004 铜仁市万山区人民医院贵州铜仁554200 贵州维康子帆药业股份有限公司贵州修文550200

目的研究骨康胶囊对大鼠肝脏药物转运体蛋白表达的影响。方法24只雄性大鼠随机分为空白组及骨康胶囊低、中、高剂量组[0.43、0.86、1.72 g/(kg·d^(-1))],每组6只,给予相应的药物7 d后,采用Western blot法检测OCT1、OATP1B1、MRP1、MRP2... 详细信息

目的研究骨康胶囊对大鼠肝脏药物转运体蛋白表达的影响。方法24只雄性大鼠随机分为空白组及骨康胶囊低、中、高剂量组[0.43、0.86、1.72 g/(kg·d^(-1))],每组6只,给予相应的药物7 d后,采用Western blot法检测OCT1、OATP1B1、MRP1、MRP2、BCRP、P-gp蛋白表达变化。结果与空白组比较,骨康胶囊低、中剂量组均能上调大鼠的OCT1蛋白表达(P0.05),各剂量组大鼠OATP1B1蛋白表达均降低(P0.05),中剂量组升高(PBCRP、P-gp蛋白表达均降低(PBCRP、P-gp蛋白表达。

关键词：骨康胶囊肝脏 OCT1 OATP1B1 MRP1 MRP2 BCRP P-gp

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基于Caco-2细胞的大黄-甘草药对活性成分在线筛选及其肠吸收过程研究

基于Caco-2细胞的大黄-甘草药对活性成分在线筛选及其肠吸收过程...

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作者：李秀江苏大学

学位级别：硕士

目的:大黄为临床常用药材,药理作用广泛,其中蒽醌类是其主要的有效成分。但同时研究发现这类成分对机体有毒性作用,特别是肝肾毒性。所以临床上大黄一般都经过炮制或者配伍后使用。大黄-甘草为临床常用配伍形式,是经典的泻下药对,配伍... 详细信息

目的:大黄为临床常用药材,药理作用广泛,其中蒽醌类是其主要的有效成分。但同时研究发现这类成分对机体有毒性作用,特别是肝肾毒性。所以临床上大黄一般都经过炮制或者配伍后使用。大黄-甘草为临床常用配伍形式,是经典的泻下药对,配伍甘草能够缓和大黄的烈性,降低大黄的毒性。本课题通过Caco-2脂筏色谱对大黄-甘草主要有效成分进行在线筛选,应用分子对接技术验证筛选出的有效成分与外排转运体之间的相互作用关系,考察甘草中主要活性成分对P-糖蛋白功能及BCRP、MRP2外排蛋白表达的影响,最后建立Caco-2细胞吸收转运模型,研究甘草主要有效成分对大黄酸、大黄素吸收转运的影响,以期从药物吸收转运的角度为甘草解毒提供新的依据。方法:首先构建Caco-2细胞脂筏亲和色谱,并对其专属性进行考察,将成功构建的脂筏色谱应用于甘草及大黄主要有效成分的在线筛选。结合筛选结果及文献报道,以甘草主要有效成分甘草酸、甘草次酸、甘草苷及异甘草苷作为小分子配体,以P-糖蛋白、BCRP、MRP2等外排蛋白作为大分子受体,应用分子对接进一步探讨和验证其相互作用关系。MTT实验考察大黄-甘草主要有效成分对Caco-2细胞的毒性,通过大黄-甘草成分联合给药的方式考察甘草有效成分对大黄酸、大黄素的解毒作用,罗丹明-123蓄积实验考察甘草主要有效成分对P-糖蛋白功能的影响。同时,利用Western Blot和RT-PCR实验考察甘草酸、甘草次酸、甘草苷等甘草主要有效成分对P-糖蛋白、BCRP、MRP2外排转运蛋白等表达的影响。在此基础上建立Caco-2细胞单层模型,研究甘草主要有效成分对大黄酸、大黄素吸收转运的影响。结果:课题成功构建了基于Caco-2细胞的脂筏亲和色谱识别模型,并对大黄及甘草的主要有效成分进行了在线识别。结果表明,该模型能特异性识别甘草中的甘草酸、甘草次酸、甘草苷、异甘草苷、异甘草素及光甘草定等成分,以及大黄中的大黄酸和大黄素。分子对接实验证明,甘草中的甘草酸、甘草次酸、甘草苷和异甘草苷均能与P-糖蛋白、BCRP及MRP2的多个活性氨基酸位点产生氢键作用力。细胞毒性实验表明,甘草酸(10μg/m L)、甘草次酸(5μg/m L)均能够降低大黄酸、大黄素对Caco-2细胞的生长抑制作用。在罗丹明蓄积实验中,显示甘草酸、甘草次酸、甘草苷三种成分都能促进P-糖蛋白对罗丹明-123的外排作用。同时,Western Blot和RT-PCR实验研究显示,甘草酸、甘草次酸、甘草苷均可在一定程度上诱导P-糖蛋白、BCRP、MRP2蛋白的表达,其中甘草次酸能够降低紧密连接Claudin-1蛋白的表达。大黄酸和大黄素的双向转运实验中,成功构建了Caco-2细胞单层模型,并证实甘草酸、甘草次酸及甘草苷具有促进大黄酸、大黄素外排的作用。结论:本课题分别从脂筏色谱亲和识别、分子对接、蛋白表达和细胞单层模型等多方面进行研究,证实甘草主要有效成分甘草酸和甘草次酸能不同程度降低大黄酸、大黄素对Caco-2细胞的毒性。其中,甘草酸、甘草次酸和甘草苷对P-糖蛋白、BCRP的表达具有显著诱导作用,甘草酸的诱导作用最强。此外,甘草酸、甘草次酸及甘草苷能够增强P-糖蛋白的外排功能,促进大黄酸、大黄素的外排。推测甘草可通过促进大黄的外排而发挥减毒效果,本课题的研究结果能够从药物吸收转运的角度为甘草的解毒效应提供新的依据。

关键词：大黄-甘草药对解毒作用 Caco-2细胞脂筏色谱分子对接 P-糖蛋白 BCRP MRP2 吸收转运

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靶向乳腺癌耐药蛋白逆转肿瘤耐药：研究进展与药物开发

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中国药理学通报 2014年第5期30卷 615-618页

作者：于存治戚新明任进中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室、药物安全评价研究中心上海201203

乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是一种重要的ABC转运体,在肿瘤多药耐药产生中发挥重要作用,靶向BCRP逆转肿瘤耐药进行药物开发是近期的研究热点。该文对BCRP表达调控、亚细胞定位、能量依赖、转运活性抑制以及临床用药策略等方面的研究进展进行综... 详细信息

乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是一种重要的ABC转运体,在肿瘤多药耐药产生中发挥重要作用,靶向BCRP逆转肿瘤耐药进行药物开发是近期的研究热点。该文对BCRP表达调控、亚细胞定位、能量依赖、转运活性抑制以及临床用药策略等方面的研究进展进行综述,为针对BCRP进行药物开发提供理论支持和新研究思路。

关键词： BCRP 肿瘤耐药表达调控亚细胞定位能量依赖转运活性抑制临床用药策略药物开发

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乳腺癌耐药蛋白BCRP在肿瘤化疗耐药中的研究进展乳腺癌耐药蛋白BCRP在肿瘤化疗耐药中的研究进展

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海峡药学 2023年第7期35卷 1-4页

作者：彭艳周碧兰糜亚男长沙卫生职业学院药学院湖南长沙410604 湖南省中医药研究院附属医院湖南长沙410006

ABCG2(三磷酸腺苷(ATP)结合转运蛋白G超家族成员2)是ABC转运体(三磷酸腺苷结合盒转运体)超家族中的一员,因其介导肿瘤药物的化疗耐药中而为人们所熟知。自1998年克隆出ABC转运体家族的多药耐药蛋白(ABCG2/BCRP)后,有关于BCRP的研究论文... 详细信息

ABCG2(三磷酸腺苷(ATP)结合转运蛋白G超家族成员2)是ABC转运体(三磷酸腺苷结合盒转运体)超家族中的一员,因其介导肿瘤药物的化疗耐药中而为人们所熟知。自1998年克隆出ABC转运体家族的多药耐药蛋白(ABCG2/BCRP)后,有关于BCRP的研究论文已超过五千多篇。ABC转运体超家族成员均能引起药物耐药。本文主要对ABCG2的结构、功能、与其有关的底物药、抑制剂以及其对肿瘤药物耐药作用进行综述。

关键词： ABCG2 BCRP 底物药抑制剂多药耐药肿瘤

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基于BCRP探究隐丹参酮对ERα+乳腺癌细胞增殖抑制作用的分子机制

基于BCRP探究隐丹参酮对ERα+乳腺癌细胞增殖抑制作用的分子机制

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作者：倪雯婷南京中医药大学

学位级别：硕士

[研究背景与目的]乳腺癌是一种在女性中高发、高致死率的恶性肿瘤,内分泌疗法后期出现的多药耐药现象是其死亡率高的重要原因。中医认为乳腺癌的病因在于正气不足、肝气郁结,癌变过程中表现出的核心变化是气滞血瘀、毒邪停留。针对乳腺... 详细信息

[研究背景与目的]乳腺癌是一种在女性中高发、高致死率的恶性肿瘤,内分泌疗法后期出现的多药耐药现象是其死亡率高的重要原因。中医认为乳腺癌的病因在于正气不足、肝气郁结,癌变过程中表现出的核心变化是气滞血瘀、毒邪停留。针对乳腺癌这样的病因病机,我们认为丹参作为经典的活血化瘀中药,其主治机理是化瘀散结、理气止痛,病因病机相互契合,可以从根源上扼杀肿瘤生长。隐丹参酮(Cryptotanshinone,CPT)作为中药丹参中活性较强的成分之一,已被证明具有多方面的抗乳腺癌作用。在前期研究中,我们发现CPT可作用于雌激素受体α(ERα),并且对MCF-7(ERα+)细胞的增殖抑制作用明显,而对MDA-MB-23 1(ERα-)细胞无显著影响。同时,我们发现与乳腺癌多药耐药发生密切相关的乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)在MCF-7细胞中存在高表达的现象,并且该蛋白被报道与ERα之间也存在相互作用关系。所以本研究基于以上的实验结果与发现,基于BCRP蛋白探讨CPT对ERα+乳腺癌细胞增殖抑制作用的具体分子机制。[研究内容与结果]本实验首先是通过HPLC发现在CPT敏感株MCF-7细胞、CPT不敏感株MDA-MB-231细胞中,CPT的胞内外浓度存在显著差异,该实验结果使我们关注到药物外排蛋白。通过文献调研以及数据库分析,我们将在MCF-7细胞中高表达的BCRP作为本研究的关键蛋白,并且通过分子对接技术确证CPT能被BCRP识别结合并外泵。我们进一步通过Westernblot、Real-time PCR、免疫荧光、流式外排等一系列实验发现CPT对MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞的BCRP总蛋白、ABCG2 mRNA表达均无显著影响,但CPT能显著地抑制MCF-7细胞中BCRP的外排功能,同时CPT还能抑制MCF-7细胞膜上BCRP的表达,并且减少BCRP在细胞膜上的功能性富集,而以上实验现象均未在MDA-MB-231细胞中检测到。在确认CPT对MCF-7细胞中BCRP具有特异性抑制作用后,我们继续通过Westernblot、细胞活力检测等实验发现在MCF-7细胞中,CPT能通过调控MAPKs信号通路抑制MCF-7细胞的增殖,主要表现为对p38、ERK1/2磷酸化的抑制作用,而在MDA-MB-231细胞中并未检测到相关蛋白的显著变化。通过构建shRNA敲低MCF-7细胞中ERα的表达,应用Westernblot、流式等实验再次确证ERα在CPT对MAPKs与BCRP调节过程中的重要介导作用。基于以上实验结果,我们进一步通过给予p38、ERK1/2抑制剂、激动剂正反向验证发现在MCF-7细胞中,p38的磷酸化水平在CPT对BCRP的调控过程中起到关键作用。另外,我们还通过非还原凝胶电泳实验、荧光共振能量转移技术(FRET)发现在MCF-7细胞中,CPT能特异性地通过抑制p38活性进而减少BCRP寡聚体的形成。最后,我们利用高表达BCRP的乳腺癌多药耐药株MCF-7/ADR进行研究发现,CPT同样能显著抑制耐药株细胞膜上BCRP的表达、寡聚体形成与外排功能,并且CPT与BCRP外排药物联用之后,能显著增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并逆转耐药。[结论与意义]基于以上结果,我们发现CPT对ERα+乳腺癌细胞的增殖抑制作用与BCRP的表达功能密切相关。CPT通过ERα的介导,抑制下游p38的磷酸化,减少BCRP寡聚体形成,降低其在细胞膜表面的富集,进而外排功能受到抑制并促使CPT在肿瘤细胞内蓄积增加,最后多途径、多靶点地抑制肿瘤生长。该课题阐明了CPT通过调节BCRP蛋白功能活性进而发挥对ERα+乳腺癌细胞增殖抑制作用的分子机制,并为CPT可能作为BCRP天然抑制剂并逆转乳腺癌多药耐药的应用前景提供前期研究基础。

关键词：隐丹参酮乳腺癌 BCRP ERα p38 增殖

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大蒜辣素对肉鸡P-gp和BCRP mRNA表达及其底物药物的体内药动学过程的影响

大蒜辣素对肉鸡P-gp和BCRP mRNA表达及其底物药物的体内药动学过...

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作者：王玥南京农业大学

学位级别：硕士

P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）是ABC转运蛋白超家族的主要成员。研究显示机体组织中广泛表达的P-gp和BCRP会对临床使用药物的体内过程产生影响,是介导临床发生药物间相互作用的主要因素之一。已证实许多抗生素药物都是P-gp... 详细信息

P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）是ABC转运蛋白超家族的主要成员。研究显示机体组织中广泛表达的P-gp和BCRP会对临床使用药物的体内过程产生影响,是介导临床发生药物间相互作用的主要因素之一。已证实许多抗生素药物都是P-gp和BCRP的底物。由于减抗限抗政策的推进,寻找有效的抗生素替代品十分必要。大蒜辣素（Allicin）是大蒜的主要有效成分,前期研究显示大蒜辣素具有较好的抗菌活性,作为抗生素替代品具有较好的前景,但是在饲料中长期添加是否会对肉鸡组织中P-gp和BCRP的表达及其底物药物小肠渗透性产生影响,从而介导药物-药物间或药物-饲料成分间相互作用发生,尚不清楚。本论文以此为切入点,研究大蒜辣素对肉鸡小肠的Abcb1（P-gp的编码基因）和Abcg2（BCRP的编码基因）mRNA的表达、底物药物的小肠渗透性以及肉鸡口服氟苯尼考和磺胺嘧啶药动学的影响。研究结果可为临床合理用药提供参考,也可为开发大蒜辣素产品提供基础数据,故具有重要的理论和实践意义。具体研究内容如下:1.大蒜辣素对肉鸡空肠组织Abcb1和Abcg2 mRNA表达的影响本实验通过实时荧光定量PCR研究不同剂量大蒜辣素（按潜在大蒜辣素含量计,32 mg/kg和100 mg/kg饲料）对不同日龄健康肉鸡空肠组织P-gp和BCRP mRNA表达的影响。选取90只1日龄肉鸡,分为不添加大蒜辣素空白组、大蒜辣素不同剂量（32 mg/kg和100 mg/kg饲料）处理组。各组鸡饲喂至不同周龄（2、4及6周龄）时每组分别取10只鸡,测定空肠组织中Abcb1和Abcg2 mRNA的表达水平。Abcb1的研究结果显示:与对照组相比,低剂量（32mg/kg）大蒜辣素饲喂至2周龄的健康肉鸡空肠组织中的Abcb1基因表达量显著降低（P＜0.05）,而高剂量组基因表达量无明显变化（P＞0.05）;在4周龄时,高、低剂量大蒜辣素处理后的健康肉鸡空肠组织中的Abcb1基因表达量都显著降低（P＜0.05）;6周龄时,低剂量组Abcb1基因表达量显著降低（P＜0.05）,高剂量组Abcb1基因表达量极显著降低（P＜0.01）。Abcg2研究结果显示:与对照组相比,低剂量大蒜辣素饲喂至2周龄时健康肉鸡空肠组织中的Abcg2表达量无明显变化（P＞0.05）,高剂量组的Abcg2表达量显著降低（P＜0.05）;在4、6周龄时,32 mg/kg和100 mg/kg的大蒜辣素均可极显著（P＜0.01）抑制空肠组织中Abcg2的mRNA表达。结果提示大蒜辣素可抑制小肠组织中Abcb1和Abcg2mRNA的表达量。2.大蒜辣素对磺胺嘧啶和氟苯尼考在肉鸡空肠渗透性的影响本实验进一步通过测定磺胺嘧啶（P-gp底物）和氟苯尼考（BCRP底物）在肉鸡空肠的渗透性系数,探讨大蒜辣素对肉鸡小肠P-gp和BCRP外排功能的影响。实验选取60只1日龄肉鸡,分为空白对照组和大蒜辣素（32 mg/kg和100 mg/kg饲料）处理组。肉鸡长至4周龄时,采用空肠在体原位灌流方法,分别测定磺胺嘧啶（n=30）和氟苯尼考（n=30）在肉鸡小肠的渗透性。结果显示:32 mg/kg和100 mg/kg大蒜辣素均对P-gp的底物磺胺嘧啶在AA肉鸡空肠的有效渗透系数有显著影响,空白对照组的有效渗透系数为0.51±0.03（×10-4cm/s）,32 mg/kg大蒜辣素组的有效渗透系数为0.66±0.07（×10-4cm/s,P＜0.05）,100 mg/kg大蒜辣素组的有效渗透系数为0.90±0.12（×10-4cm/s,P＜0.01）。以BCRP的底物氟苯尼考作为研究药物时,空白对照组的有效渗透系数为0.26±0.01（×10-4cm/s）,32 mg/kg和100 mg/kg大蒜辣素组的有效渗透系数分别为0.57±0.04和0.91±0.08（×10-4cm/s）,均极显著高于空白对照组（P＜0.01）。提示大蒜辣素通过抑制P-gp和BCRP的外排作用进而增加磺胺嘧啶和氟苯尼考的小肠渗透性。3.大蒜辣素对肉鸡口服磺胺嘧啶和氟苯尼考药代动力学的影响基于上述结果,本论文进一步讨论了大蒜辣素对健康肉鸡口服磺胺嘧啶和氟苯尼考药动学的影响。以大蒜辣素（32 mg/kg）拌料饲喂AA肉鸡至4周龄后分别进行磺胺嘧啶（n=10）和氟苯尼考（n=10）的体内药动学测定,血浆中磺胺嘧啶和氟苯尼考浓度采用HPLC检测。磺胺嘧啶的药动学结果显示:与空白组比较,磺胺嘧啶在实验组肉鸡的药时曲线下面积AUC极显著增加（31.24±4.70 μg·h/mL vs 41.85±4.79 μg·h/mL,P＜0.01）,体清除率 CL 极显著降低（0.62±0.13 mL/h/kg vs 0.45±0.06 mL/h/kg,P＜0.01）,Cmax 显著增加（8.40±1.35μg/mL vs 9.82±0.44 μg/mL,P＜0.05）,其它药动

关键词：大蒜辣素 P-gp BCRP 氟苯尼考磺胺嘧啶高效液相色谱

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