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抑制bcl-2蛋白的硫代噻唑烷酮类化合物的设计合成与活性研究

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抑制Bcl-2蛋白的硫代噻唑烷酮类化合物的设计合成与活性研究

作者：王蕾苏州大学

学位级别：硕士

体内细胞凋亡机制的紊乱将会导致多种疾病的产生。研究表明,bcl-2蛋白家族在调节细胞凋亡中发挥重要作用,bcl-2抗凋亡蛋白在许多肿瘤细胞中过度表达,包括最常见的前列腺癌、胰腺癌、肝癌和肺癌等。以抗细胞凋亡bcl-2蛋白为靶点的小分子... 详细信息

体内细胞凋亡机制的紊乱将会导致多种疾病的产生。研究表明,bcl-2蛋白家族在调节细胞凋亡中发挥重要作用,bcl-2抗凋亡蛋白在许多肿瘤细胞中过度表达,包括最常见的前列腺癌、胰腺癌、肝癌和肺癌等。以抗细胞凋亡bcl-2蛋白为靶点的小分子抑制剂已成为很有潜力的可用于肿瘤治疗的药物。本文以L-缬氨酸,L-亮氨酸为原料,以WL-276为先导化合物合成了39种全新的bcl-2抑制剂BHI-1的衍生物。所合成化合物的结构分别采用IR、1H NMR、13C NMR、MS测试技术加以证实。并采用MTT法,评价了26个化合物对白血病HL-60细胞的抑制活性,筛选出其中的10个化合物对HL-60细胞的抑制作用在微摩尔数量级。

关键词：细胞凋亡 bcl-2蛋白抑制剂合成抗肿瘤

香菇多糖对Lewis肺癌小鼠P53、bcl-2蛋白表达及细胞凋亡的影响

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香菇多糖对Lewis肺癌小鼠P53、Bcl-2蛋白表达及细胞凋亡的影响

作者：苗玉荣辽宁中医药大学

学位级别：硕士

目的：通过建立Lewis肺癌小鼠肿瘤模型，研究中药单体香菇多糖(LNT)对Lewis肺癌小鼠P53、bcl-2蛋白表达及细胞凋亡的影响，探讨香菇多糖抗肿瘤作用机制。方法：将40只BaLb／C小鼠随机分成4组，皮下接种Lewis肺癌细胞，48h后，分别灌胃... 详细信息

目的：通过建立Lewis肺癌小鼠肿瘤模型，研究中药单体香菇多糖(LNT)对Lewis肺癌小鼠P53、bcl-2蛋白表达及细胞凋亡的影响，探讨香菇多糖抗肿瘤作用机制。方法：将40只BaLb／C小鼠随机分成4组，皮下接种Lewis肺癌细胞，48h后，分别灌胃给药0.9％Nacl(NS)0.2mL、LNT5mg／kg、顺铂(DDP)0.2mL(浓度为20mg／mL)和LNT+DDP(剂量同上)，每天一次。给药10天后断颈处死，剖取瘤体称重，计算抑瘤率，光、电镜下观察细胞凋亡情况，SABC免疫组化法观察肿瘤组织内P53、bcl-2蛋白表达。结果：1．各组小鼠一般状态：DDP组小鼠毛色晦暗，精神萎靡，运动迟缓，饮食量小;LNT组小鼠皮毛较光滑，精神状态一般，运动稍迟缓;LNT+DDP组皮毛光滑，精神状态良好，运动灵活，饮食量较DDP、LNT组大。2．各用药组对Lewis肺癌小鼠肿瘤均有不同程度的抑制作用：以LNT+DDP组抑瘤率最好，达46.2％，LNT组为35.6％，DDP组为39.7％。3．光镜见NS组瘤组织呈巢状排列，瘤细胞大小不一，核大、深染、核膜增厚、染色质粗糙，核分裂像增多，并可见病理性核分裂及瘤巨细胞。DDP组癌巢周围可见少量纤维组织增生、局灶性坏死，并可见炎细胞浸润;LNT组镜下见少量细胞凋亡，凋亡细胞变小，变圆，核固缩，胞浆浓缩，染色加深，凋亡细胞周围未见炎症反应;LNT+DDP组与LNT组镜下大体相同，但可见到较多量的凋亡细胞。电镜下可见NS组瘤细胞呈圆形或多角形，细胞表面有许多微绒毛，核呈不规则形，有切迹，核仁明显，有多个核仁，线粒体未见肿胀;LNT组可见瘤细胞体积变小，细胞肿胀、出现空泡现象，核轻度固缩，聚集在核膜下;DDP组可见肿瘤细胞核碎裂，呈坏死表现;LNT+DDP组肿瘤细胞核固缩，染色质凝聚，聚集在核膜下，胞质内可见较多的溶酶体，线粒体肿胀，变大变圆，嵴变短变少甚至消失，在极度肿胀时转化为空泡状结构，并可见凋亡特征性结构—凋亡小体。4．免疫组化显示，抑癌基因P53主要定位于细胞核，部分胞浆也有淡染;癌基因bcl-2定位于胞浆，用药后，LNT、DDP、LNT+DDP组P53、bcl-2表达均降低，以LNT+DDP组效果最好。结论：***具有提高Lewis肺癌小鼠生存质量的作用;***具有抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤生长的作用;***具有诱导Lewis肺癌小鼠肿瘤细胞凋亡的作用：***对凋亡相关基因P53和bcl-2的表达具有正向调节作用;***提高Lewis肺癌小鼠生存质量，抑制其肿瘤生长的作用是通过诱导细胞凋亡，正向调节P53、bcl-2表达的作用实现的;***与抗肿瘤药物DDP合用具有减毒增效的作用。

关键词：香菇多糖 Lewis肺癌顺铂 P53蛋白 bcl-2蛋白

bcl-2蛋白在人类胶质瘤中的表达水平与其分级的相关性研究

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现代肿瘤医学 2005年第6期13卷 743-745页

作者：陈伟王茂德刘守勋鲍刚王拓西安交通大学第一医院神经外科陕西西安710061

目的研究Bc l-2蛋白在人脑胶质瘤表达水平与组织学分级之间的相关性。方法收集不同病理级别人脑胶质细胞瘤标本47例,非肿瘤患者的正常脑组织10例。标本均行HE染色与SP免疫组织化学染色,分析Bc l-2蛋白表达程度与胶质细胞瘤恶性分级的关... 详细信息

目的研究Bc l-2蛋白在人脑胶质瘤表达水平与组织学分级之间的相关性。方法收集不同病理级别人脑胶质细胞瘤标本47例,非肿瘤患者的正常脑组织10例。标本均行HE染色与SP免疫组织化学染色,分析Bc l-2蛋白表达程度与胶质细胞瘤恶性分级的关系。结果正常脑组织未见Bc l-2蛋白表达,Bc l-2的表达水平与人脑胶质细胞瘤的恶性程度呈正相关,Bc l-2在复发性脑胶质细胞瘤中的表达水平(84.6%)显著高于初发性脑胶质细胞瘤组(23.5%)(P2在正常脑组织中不表达,Bc l-2的表达水平与人脑胶质细胞瘤的恶性程度呈正相关,可作为判断人脑胶质瘤恶性程度的一项辅助指标。

关键词：神经胶质瘤凋亡 bcl-2蛋白免疫组化

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bcl-2蛋白在宫颈癌中的表达

陕西肿瘤医学 1999年第1期7卷 25-27页

作者：王晓丽李明众王梅屈春萍王雯高彩霞西安医科大学第一临床医学院肿瘤科 710061 渭南市中心医院妇产科 714000

凋亡抑制基因bcl－2可以抑制细胞凋亡，其过度表达与肿瘤的发生有关。本研究采用免疫组织化学方法检测了57例宫颈癌中bcl－2蛋白的表达，并以11例正常宫颈组织作对照。结果：bcl－2蛋白在宫颈癌中的表达，不仅表达阳性率明显高于正常对... 详细信息

凋亡抑制基因bcl－2可以抑制细胞凋亡，其过度表达与肿瘤的发生有关。本研究采用免疫组织化学方法检测了57例宫颈癌中bcl－2蛋白的表达，并以11例正常宫颈组织作对照。结果：bcl－2蛋白在宫颈癌中的表达，不仅表达阳性率明显高于正常对照（Pbcl-2蛋白在宫颈癌临床Ⅱ期中的过表达（64.3％）明显高于临床Ⅱ期（22．2％）（P＜0．05）。提示bcl-2蛋白的过度表达不仅与宫颈癌的发生有关，而且与宫颈癌的临床进程有关。

关键词：宫颈癌 bcl-2蛋白免疫组织化学基因表达

p16INK4A和bcl-2蛋白在CIN和宫颈鳞癌中的表达

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肿瘤防治研究 2007年第4期34卷 287-289页

作者：石新兰黄利鸣黎家华三峡大学医学院病理教研室宜昌443002

目的探讨p16INK4A和bcl-2在宫颈上皮内瘤(CIN)和宫颈鳞癌的表达状态及其在病理诊断中的意义。方法采用免疫组化SP法对39例CIN、24例浸润性宫颈鳞癌和20例正常宫颈组织进行p16INK4A和bcl-2检测。结果正常宫颈组织不表达p16INK4A,CINⅠ阳... 详细信息

目的探讨p16INK4A和bcl-2在宫颈上皮内瘤(CIN)和宫颈鳞癌的表达状态及其在病理诊断中的意义。方法采用免疫组化SP法对39例CIN、24例浸润性宫颈鳞癌和20例正常宫颈组织进行p16INK4A和bcl-2检测。结果正常宫颈组织不表达p16INK4A,CINⅠ阳性表达率很低并为局灶表达,但几乎所有的CINⅡ/Ⅲ和浸润性宫颈鳞癌均弥漫大量表达p16INK4A。正常宫颈组织只有基底细胞层表达bcl-2蛋白,CINⅢ和Ⅰ～Ⅱ期浸润癌bcl-2阳性细胞弥漫分布,阳性表达率分别为53.8%和57.1%。Ⅲ～Ⅳ期浸润癌bcl-2阳性率下降,阳性细胞局限。结论p16INK4A过表达与宫颈鳞癌恶性特性密切相关,检测p16INK4A有助于及时发现高级别CIN和宫颈鳞癌。

关键词： p16INK4A蛋白 bcl-2蛋白宫颈鳞癌宫颈上皮内瘤

顺铂增加bcl-2蛋白高表达的鼻咽癌细胞凋亡

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2013年第6期27卷 316-318,324页

作者：林峰卢永田梁勇苗北平深圳市第二人民医院深圳大学附属第一医院耳鼻咽喉科深圳518035 南方医科大学南方医院耳鼻咽喉科

目的:通过对3种不同鼻咽癌细胞的bcl-2蛋白表达、细胞存活率和凋亡率的观察,探讨提高顺铂治疗鼻咽癌疗效的新方法。方法:采用Western blot技术检测3种不同鼻咽癌细胞CNE1、C666-1及SUNE1的bcl-2蛋白的表达情况;采用MTT法及流式细胞技术... 详细信息

目的:通过对3种不同鼻咽癌细胞的bcl-2蛋白表达、细胞存活率和凋亡率的观察,探讨提高顺铂治疗鼻咽癌疗效的新方法。方法:采用Western blot技术检测3种不同鼻咽癌细胞CNE1、C666-1及SUNE1的bcl-2蛋白的表达情况;采用MTT法及流式细胞技术,检测并比较顺铂对3种鼻咽癌细胞的细胞存活率和凋亡率的影响。结果:bcl-2蛋白在CNE1及C666-1细胞上高表达,在SUNE1上几乎无表达(Pbcl-2蛋白在不同类型的鼻咽癌细胞上表达量不同,提示顺铂对bcl-2蛋白高表达的鼻咽癌细胞的杀伤作用更强。

关键词：鼻咽肿瘤 bcl-2蛋白顺铂 CNE1 C666-1 SUNE1

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汗腺肿瘤P53及bcl-2蛋白的表达

中国皮肤性病学杂志 2000年第2期14卷 82-83页

作者：张士发路平梁再赋陈洪铎顾绍裘中国医科大学附一院皮肤科中国医科大学附一院肿瘤科

目的　探讨P5 3和bcl 2蛋白在汗腺肿瘤中的表达及其意义。方法　对 2 2例良性、恶性汗腺肿瘤P5 3及bcl 2蛋白的表达进行了免疫组化检测。结果　 10例恶性汗腺肿瘤均表达P5 3和bcl 2蛋白 ,12例良性汗腺肿瘤中 1例表达P5 3 ,5例表达bcl 2... 详细信息

目的　探讨P5 3和bcl 2蛋白在汗腺肿瘤中的表达及其意义。方法　对 2 2例良性、恶性汗腺肿瘤P5 3及bcl 2蛋白的表达进行了免疫组化检测。结果　 10例恶性汗腺肿瘤均表达P5 3和bcl 2蛋白 ,12例良性汗腺肿瘤中 1例表达P5 3 ,5例表达bcl 2蛋白。恶性汗腺肿瘤P5 3和bcl 2蛋白表达率显著高于良性肿瘤 ( χ2 值分别为 18.3 3和 8.5 6,P均 bcl 2蛋白表达强度呈显著正相关 (r’s =0 .612 ,P bcl 2蛋白表达在恶性汗腺肿瘤的发生和发展中起重要促进作用。

关键词：汗腺肿瘤 P53 bcl-2蛋白基因表达

Dkk-1及bcl-2蛋白在人鼻腔鼻窦鳞状细胞癌中的表达及意义

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重庆医学 2015年第12期44卷 1652-1654,1657页

作者：陆鸿略张淑君岳文慧康菲郝然承德医学院附属医院耳鼻咽喉科河北承德067000 承德医学院附属医院体检科河北承德067000

目的探讨Dickkopf-1(DKK-1)及B细胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/lewkmia-2,bcl-2)蛋白在人鼻腔、鼻窦鳞状细胞癌(SNSCC)中的表达及其临床意义。方法采用免疫组化SP法及Western blot技术分别检测30例SNSCC(SNSCC组),38例鼻腔、鼻窦内翻性乳头状瘤(SNIP组)以及20例中鼻甲黏膜组织(对照组)中DKK-1和bcl-2蛋白的表达情况。结果与SNIP组及对照组比较,DKK-1蛋白在SNSCC组中的表达明显下调,bcl-2蛋白在SNSCC组中的表达明显上调;在SNSCC组中,DKK-1及bcl-2蛋白在高、中分化与低分化组中的阳性表达率分别为100.00%、68.75%、33.33%及50.00%、62.50%、100.00%,均差异有统计学意义(P蛋白可能在SNSCC的发生和发展过程中起着重要的促进作用,且与bcl-2蛋白呈负相关,DKK-1蛋白可能成为SNSCC基因治疗的新靶点。

关键词：鼻腔肿瘤鼻窦肿瘤肿瘤鳞状细胞 DKK-1蛋白 bcl-2蛋白免疫组织化学

离体肾脏保存过程中bcl-2蛋白、bcl-2mRNA表达变化及FK506对其的影响

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山东医药 2006年第20期46卷 7-8页

作者：梁鲁南祝海洲赵伟肖林崔耕刚济宁医学院附属医院山东济宁272100 济宁医学院济宁市第一人民医院

目的探讨离体肾脏保存过程中bcl-2蛋白、bcl-2 mRNA表达及他可莫司(FK 506)对其的影响。方法将40只W istar雄性大鼠随机分为实验组和对照组各20只,建立离体肾脏模型。对照组将离体肾脏置于常规4℃UW保存液中;实验组在上液中加入FK 506,... 详细信息

目的探讨离体肾脏保存过程中bcl-2蛋白、bcl-2 mRNA表达及他可莫司(FK 506)对其的影响。方法将40只W istar雄性大鼠随机分为实验组和对照组各20只,建立离体肾脏模型。对照组将离体肾脏置于常规4℃UW保存液中;实验组在上液中加入FK 506,分别检测肾脏保存2、4、8、16 h后bcl-2蛋白、bcl-2 mRNA表达。结果实验组4、8、16 h后bcl-2蛋白、bcl-2 mRNA表达明显高于对照组(Pbcl-2蛋白、bcl-2 mRNA表达,减轻离体肾脏保存过程中的损伤。

关键词：他可莫司肾脏 bcl-2蛋白